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Michael-Additionen mit Acylaminosureestern 2. Mitt. Darstellung von 3-Aryl-24-bisthoxycarbonyl-2-methyl-pyrrolidonen-5

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334
Pachaly und Westfeld
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 334-337 (1977)
Peter Pachaly und Hans P. Westfeld
Michael-Additionen mit Acylaminoshreestem,2. Mitt.
Darstellung von 3-Aryl-2,4-bis(athoxycarbonyl)-2-n~ethyl-pyrrolidonen(5)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 31. Mai 1976)
Durch Michael-Addition von DL-N-Acetylalaninester mit Arylidenmalonestern lassen sich
3-Aryl-2,Cbisathoxy-carbonyl-2-methylpyrrolidone-(5)
als trennbare DiastereomereRgernische
3 und 4 erhalten. Im Gegensatz zu analogen Umsetzungen verlauft die Reaktion nicht melu
stereoselekt iv.
Michael Addition with Acylamino Acid Esters 11.
nyl)-2-methyl-5-pyrrolidones
- Preparation
of 3-Aryl-2,4-bis(ethoxycarho-
Michael addition of DL-acetylalanineethyl ester with diethyl arylidenamslonate yields a mixture of the 3-aryl-2,4-bis(ethoxycarbonyl)-2-methyl-5-pyrrolidones
3 and 4.I n contrast to
analogous reactions this synthesis is not stereoselective.
Im Hinblick auf die Darstellung von 3-Aryl-2-methyl-glutaminsauren wurden analog
der kiirzlich beschriebenen Synthese von 2-cis-Alkyl-2-trans-athoxycarbonyl-3pyridyl-(3)-(r)-pyrrolidonen-(5)')
Arylidenmalonester la-e rnit N-Acetyl-DL-alaninathylester 2 umgesetzt. Bemerkenswerterweise verlauft hierbei die Michael-Addition
nicht mehr stereoselektiv, sondern liefert in nur sehr mafiigen Ausbeuten und wechselndem Verhaltnis Diastereomerengemische 3 und 4, die sich sc uber Sephadex LH
20 auftrennen lassen.
H
la-e
3a-e: - R = H
Sa,b: - R = OH
1 P. Pachaly, Arch. Pharm (Weinheim) 309, 98 (1976).
Overlag Chemie, GmbH, Weinhcim 1977
4a-e:
-R - IT
6 a : - R = 011
310177
Michael-Additionen
V e rki ndung
335
Ar
a
b
C
d
e
'
Durch H-NMR-Spektren wurden 3 und 4 eindeutig zugeordnet, sie gruppieren sich
mit allen Eigenschaften zwanglos in die Reihe derartiger P y r r ~ l i d o n e ' ) ~ ) ~
N-Acetyl).
pyrrolidon-Derivate, die bei der analogen Umsetzung mit Acetaminomdonester anfielen'), wurden nicht isoliert.
Fur die in nur geringer Menge auftretenden Nebenprodukte Sa, b postulieren wir aufgrund
von Analysen und Spektren die angegebenen Strukturen. Fur die zusatzliche OH-Gruppe am
C-4 im Molekul sprechen u. a. dieOH-Valenzschwingung im IR bei 3300 cm-', das MS mit
Peaks u. a. beim/e 365 (M+) und m/e 347 (Mt-HzO) fur 5a und b und im NMR die je einem Proton entsprechenden Singuletts fur Ha bei 4,25 (mit DzO austauschbar) und 3,95 ppm fur das
Proton ~ b .
Wir danken Herrn Dr. G. Ecckhardt, Organisch-Chemisches Institut der Universitat Bonn, fur die
Aufnahme der Massenspektren und dem Fonds der Chemischen Industrie fur Sachbeihilfen.
ExperimentellerTed
Analysen: Dr. F. und E. Pas-her, Bonn. Schmp. (unkorr.): Schmelzpunktmikroskop nach OpferSchaum NMR: Varian A 6' A. IR: Beckman IR 5a. MS: AEI MS 9.
Allgemeine Arbeitsvorschrift
7,95 g (50 mmol) 2 werden in 50 ml Benzol rnit 50 mmol NaH in das Natriumsalz iiberfuhrt.
Nach Beendigung der Gasentwicklung wird der Suspension eine Losung von 25 mmol 1 in 100
ml Benzol und 0,15ml Xthanol unter Ruckflub-Erhitzen innerhalb 2 h zugetropft und weitere
10 h erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird rnit 100 ml Eiswasser versetzt, rnit 2N H z S 0 4 neutralisiert, die
Benzolphase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die vereinten wabrigen Phasen werden mit
CHC13 extrahiert. Aus den Benzol/CHCl3-Phasen erhalt man das olige Reaktionsprodukt, aus
dem Reste von 1 durch Digerieren mit Petrolather entfernt werden. Der Ruckstand wird sc uber
Alz03 (neutral) (2 x 20 cm, CHC13) vorgereinigt und anschliebend uber Sephadex LH 20
(2,s x 90 cm, CHC13 + 1 % EtOH) aufgetrennt. In der Reihenfolge der Elution erhalt man bei
Ve 250-300 ml Reste von 1, bei Ve 300-320 m13, bei Ve 330-380 ml4, bei Ve 390-440 ml
5a bzw. 5b und bei Ve 440-500 ml6a. (LKB Uvicord I 254 nm).
2 P. Pachaly und H. P. Westfeld, Arch. Pharm ( Weinheim) 309, 385 (1976).
3 P. Pachaly, Chem. Ber. 104, 412,421 und 429 (1971).
336
Pachaly und Westfeld
Arch. Pharm.
~
~~~~~~~
Tab. 1 : Konstanten der synthetisierten Verbindungen
Verbdg.
3a
4a
Ausb. Schmp.
% d. Umkrist.
Th. aus
8,4 114-115'
Ather/PeAe+)
18,O 139-141'
XtherlPeAe
Summenformel
(Mo1.-Gew.)
Ber.: C
Gef. :
H
N
61,88
62,53
6,64
6,60
4,Ol
4,08
61,88
61,74
6,64
6,48
4,Ol
4,06
5a
4,l
161-162'
CHC13/Ather
59,17
59,29
6,35
6,40
3,83
3,92
6a
3,4 138-141'
Aceton/PeAe
59,17
58,84
6,35
6,06
3,83
3,90
64,85
64,54
6,95
6,72
4,20
4,14
64,85
64,47
6,95
6,68
4,20
4,09
3b
28,2
128-129'
BenzolIPe Ae
4b
17,O 134-136'
Ather/ Pe Ae
5b
1,7 186'
Benzol/PeAe
61,88
61,58
6,64
6,62
4,Ol
4,03
3c
8,5 107-108"
kt her / Pe Ae
63,94
63,87
6,63
6,50
4,39
4,30
4c
14,6 157-159'
Ather/PeAe
63,94
64,17
6,63
6,53
4,39
4,23
3d
17,4 113-115'
CHC13/PeAe
57,71
58,13
5,70
5,57
3,96
4,04
15,5 162-164'
CHC13/PeAe
57,ll
57,34
5,70
5,45
3,96
3,93
4d
3e
3,s
168-170'
Aceton/PeAe
59,99
59,62
6,29
6,33
8,74
8,49
4e
2,O 155-158'
AcetonIPeAe
59,99
59,33
6,29
6,03
8,74
9,24
+) PeAe = Petrolather
40160
310177
337
Basisch su bst. Pyrimidine und Benzothienopyrimidine
Tab. 2: ‘H-NMR-Signallagen (6 (ppm); CDC13, TMS)
Verbdg.
Ha
Hb
HC
3a
3b
3c
3d
3e
4a
4b
4c
4d
4e
5a
5b
6a
d4.34J 8
d4.34 J 8
d4.37 J 8
d4.35 J 8
d4.40 J 8
d 4.03 J 11
d 3.99 J 11
d 4.08 J 11
d 4.00 J 11
d 4.02 J 11
s 4.25
s 4.22
s 3.85
d4.07 J 8
d 3.78 J 8
d 3.80 J 8
d 3.77 J 8
d 3.87 J 8
d 3.92 J 11
d 3.80 J 11
d 3.94 J 11
d3.88 J 11
d 3.83 J 11
s 3.95
s 3.92
s 3.55
s1.12
s1.12
s 1.12
s 1.13
s1.15
s1.68
s1.65
s 1.68
s1.65
s 1.68
s1.57
s 1.54
s 1.82
Hd (J 7)
q4.27
q4.27
q 4.28
q4.27
q4.28
dq 3.88
dq 3.84
dq 3.84
dq 3.87
dq 3.81
q 4.20
q4.17
q 3.85
He(J 7) Hf (J 7) Hg(J 7)
t 1.32
t 1.32
t 1.32
t 1.32
t 1.32
t 1.00
t 0.97
t 0.93
t0.98
t 0.95
t 1.24
t 1.23
t 0.95
q4.22
q4.17
q4.18
q4.18
q4.18
q4.21
q4.15
q4.18
q4.18
q4.18
q4.18
q4.13
q 3.80
t 1.23
t 1.22
t 1.22
t 1.23
t 1.23
t 1.25
t 1.22
t 1.23
t 1.23
t 1.23
t 1.19
t 1.17
t 0.87
Ar-OCH3 s 3.82
Ar-CH3 s 2.32
Ar-OCH3 s 3.85
AI-CH~s 2.30
Ar-OCH3 s 3.78
Ar-CH3 s 2.31
Ar-OCH3 s 3.75
Beim Ansatz l e wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml gekiihlter 2N HC1 versetzt, die Benzolphase abgetrennt und 2 x mit 2N HC1 ausgeschiittelt. Die vereinten wafirigen sauren Phasen
werden 5 x mit CHC13 ausgeschiittelt; dabei lost sich restliches 1 als Hydrochlorid in CHC13. Danach wird die wafirige Phase mit KzCO3-Losung auf pH 9 eingestellt und erneut mit CHC13 ausgeschuttelt. Aus dieser Chloroformphase fallt das Rohol 3e/4e an, das wie oben sc aufgetrennt
wird.
Anschrift: Prof, Dr. P. Pachaly, Kreuzbergweg 26, D-5300 Bonn 1
[Ph 7201
Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 337-343 (1977)
Fritz Sauter, Peter Stanetty und E k e Schrom
Neue basisch substituierte Pyrimidine und Benzothienopyrimidine
Institut fur Organische Chemie der Technischen Universitat Wien, Osterreich
(Eingegangen am 1. Juni 1976)
In Fortsetzung unserer friiheren Arbeiten iiber antitussive Benzothienopyrimidine (Typ 2) WUIden einige neue Strukturvariationen synthetisiert.
Unter Beniitzung der Verbindungen vom Typ 2 als Zwischenprodukte wurden einige neue
Pyrimidinone (Typ 6 ) durch reduktive Entschwefelung, sowie Derivate der neuen heterocyclischen Systeme I und I1 durch zusiitzliche Anellierung hergestellt.
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1977
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