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Neue Zentralanalgetika als Derivate der ╨Ю┬▒╨Ю┬▒-Diphenyl-╨Ю┬▒-oxy-essigsure.

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Bd. 28?./59
1954, Nr. 6
321
Neue Zentralanalgetika als Derivate
Sofort innerhalb der ersten 5 Minuten nach dem UbergieWen des Reaktionsproduktes traten bei allen Mitarbeitern Ubelkeit und heftige Kopfschmerzen mit
l'upillenerweiterung auf. Der Raum muBte verlassen und durchluftet werden.
4-Oxycumarin ist eine wichtige Ausgangssubstanz fur die Synthese von Antithrombose-Heilmitteln, sowie fur weitere wissenschaftliche Synthesen, so dai3 die
vorstehenden Beobachtungen bei der 1abormaRigen Darstellung des 4-Oxycumarins zwecks Vermeidung von Vergiftungen allgemeine Beachtung verdienen.
1318. Josef Klosa
Neue Zentralanalgetika als Derivate der a,a-Diphenyl-a-oxyessigsaure
(Eingegangen am 12. April 1954)
In fruheren Arbeitenl) haben wir gezeigt, daR eine Anzahl von Substanzen, die
eine typische spasmolytischeWirksamkeitentfalten, konstituionell kein quarternares
C-Atom besitzen, aber dennoch eine gewisse zentralanalgetische Wirksamkeit entfalten, die am ausgepragtesten bei dem a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure-(P-dimethylaminoathy1)-ester im Tierversuch in Erscheinung trat2). Dieser Ester war an sich
schon als Ausgangsprodukt zur Synthese weiterer pharmakologisch wirkender
Korper daher so interessant und einladend, weil geringfugige Strukturanderungen,
so, wenn an Stelle von /I-Dimethylaminoathanol, andere basische Alkohole, wie
z. B. /3-Diathylaminoathanol verwendet wurden3) trotz einer guten spasmolytischen
Wirkung so stark die Toxizitat gesteigert wurde, daB sie sich fur therapeutische
Zwecke nicht eigneten4). Selbst eine Veratherung der Hydroxylgruppe in der
a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure
vermochte nach den Untersuchungen von J . Biichi
und Mitarb.5) sowie weiterer F o r ~ c h e r ~ - die
~ ) therapeutische Brauchbarkeit
der Verbindungen nicht zu heben, vor allem ubertrafen jene Korper die gegenwartig
bekannten Therapeutika nicht. Um so erstaunlicher war daher, daB Diphemin
(= abgekurzter Name fur m,a-Diphenyl-a-oxy-essigsaure(P-dimethylaminoathyl)ester) sich nicht allein durch eine hohe spasmolytische Wirksamkeit und auDerordentlich geringe Toxizitat auszeichnete, sondern unerwartete therapeutische
Effekte bei Rhinitis ergabs), so daIJ das Praparat unter dem Namen DipheminAsaletten in die Therapie eingefuhrt wurde.
I m Verfolg der Studien iiber Zusammenhang zwischen chemischer Konstitution
und pharmakologischer Wirkung wurde in Diphemin die Hydroxylgruppe zunachst
J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 285, 332 und 401 (1952).
J . Klosa, ebenda 280, 218 (1953); Dtsch. med. Wschr. 75, 401 (1950).
3, K . Fromherz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 173, 112 (1933).
4, K. Fromhrz, Dtsch. med. Wschr. 75, 1377 (1950).
5 , K. Biichi, H . Lauener, R . Meyer und R . Lieberher, Helv. chim. Acta 34, 374 (1951).
6 , F. F. Blicke und Ch. E . Maxwell, J. Amer. chem. Soc. 64, 428 und 431 (1942).
7, A . H . Fordmoore und H . R. Ing, J . chem. SOC.(London) 1947, 55.
Vgl. Hirt, Helv. chim. Acta 32, 87 (1949). Vgl. Truitt, Nark nnd Jeanea, J. Amer.
chem. SOC.70, 4214 (1948).
s, J . Klosa, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287, 96 (1954).
l)
2,
Archiv 257.159. Heft 8
24
Arcbiv der
Pharmazie
Klosa
322
mit) verschiedenen Alkoholen verathert,, so daO a, a-Diphenyl-a-alkoxy-essigsaure(P-dimethylaminoathy1)-ester erhalten wurdeng):
,CH,
'-\
COOCH, . CH, . N
\\-/\/
\CH
c
/ \/\O-R
\\=J
R
-CH, (I)
-CtH6(II)
= -C,H,
etc.
= -CH,-CH,-X<
=
=
/Ra
(R,
=
Alkyle) (IV)
'R,
Die Veratherung der Hydroxylgruppe zeigte einen ganz unerwarteten Effekt,
nimlich eine Verstarkung der analgetischen Wirkung, welche a m hochsten und
ausgepragtesten in dem Athoxyderivat (II),dem a,a-Diphenyl-a-athoxy-essigsaure(P-dimethylaminoathy1)-ester - (Hydrochlorid Smp. 170" C) - war. Die zentralanalgetische Wirkung von I1 iibertraf im Tierversuch sogar diejenige von Dolantin. Sie zeigte keine Atemhemmung, wie sie fur Morphin und ahnliche Zentralanalgetika typisch ist. Die Toxizitat war gering. LD,, betrug bei weiWen Mausen
22-24 mg/100 g Maus subcutan und 7&80 mg/100 g peroral.
Dariiber hinaus besitzt I1 eine schwache sedative Wirkung. I n dreimonatigen
Selbstversuchen bei einer taglichen nosis von 3 - 6 mg wurden keinerlei Anzeichen")
einer Sucht beobachtet. Wurde die gleiche Dosis a m Tage 3-5mal gegeben, so
wurde eine angenehme Ermiidung mit Sclilafbediirfnis festgestellt. Diese Beobachtungen sprechen dafiir, daIj I1 trotz der ausgezeichneten zentralanalgetischen
Wirkung weniger zur Sucht AnlaB geben wird, da bei hoherer Dosierung die sedative Wirkung zur Geltung kommt.
Die entsprechenden weiteren Alkylhomologen, wie die Methoxy-, Propoxy-,
Butoxy-Verbindungen sind zentralanalgetisch vie1 schwacher wirksam, aber alle
Verbindungen sind um ein Vielfaches geringer toxisch als jene, wenn an Stelle der
Dimethylaminoathyl- die Diathylaminoathylgruppe steht. Dagegen wurde nach
Veratherung mit P-Dialkylaminoathanolen, also Verbindungen des Typs I V noch
eine starke Antihistaminwirkung neben einer analgetischen und spasmolytischen
erzeugt .
Damit scheinen Verbindungen synthetisiert worden zu sein, welche dem Morphin
in der Wirkung nahekommen, welche aber kein quaternares C-Atom besitzen,
sondern sich durch Athergruppierungen auszeichnen. Fur die starke zentralanalgetische Wirkung ist hier die Athoxy- neben der P-Dimethylaminoathylgruppe
entscheidend. Durch eine deutliche sedative Wirkung der Verbindungen wird auch
einer euphorischen Suchtneigung vorgebeugt.
*) Das ist aber die Hochstdosis, cin schmerzstillcnder Effekt wurde schcn bci 0,3-0,6 mg
beobachtet. Das Praparat befindet sich unter den Namen A. B. A. (= Athoxybenzilsauredimethylaminoathylester) ,,Asal" seit lPngerem in klinischer Priifung.
9, Chemisch-experimentelle Arbeit hieriibcr sls 9. Mitteilung ,,Uber Synthesc spasmolgtischer Verbindungen" in Vorbereitung.
Ansclirift des T'erfassers: Dr. J. Klosa, Berlin SW 68, LindenstraBe 118.
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