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Nitrosierungen an Hydrazinderivaten 7. Mitt. Reaktionen von Phenelzin Endralazin und Procarbazin unter nitrosierenden Bedingungen. Reactions of Phenelzin Endralazin and Procarbazin under Nitrosating Conditions

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Nitrosierung von Hydrazinderivaten
Nitrosierungen an Hydrazinderivaten, 7. Mitt.":
Reaktionen von Phenelzin, Endralazin und Procarbazin unter
nitrosierenden Bedingungen
Reactions of Phenelzin, Endralazin, and Procarbazin under Nitrosating Conditions
Wolfgang Hanefeld*und Ingrid H u n ~ ~ , ~ )
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universit Marburg, Marbacher Weg 6, W-3.550 Marburg
Eingegangen am 16. MSIrz 1992
Im Rahmen unserer Untersuchungen zur Nitrosierbarkeit
von hydrazinstrukturhaltigen Arzneistoffen wurden als Nmonosubstituierte Hydrazine des Antidepressivum Phenelzin+)(1)und das Antihypertonikum Endralazin*) (4) sowie
als NN-disubstituiertes Hydrazin des Zytostatikum Procarbazin-f (6) nitrosierenden Bedingungen unterworfen
(NaNOflssigsaure).
Im Fall des aralkylmonosubstituierten Phenelzins (1)
wurde erwartet, daB es analog dem von Curtius4)untersuchten Benzylhydrazin reagiert, welches sich zum l-Nitroso-1benzylhydrazin umsetzt. Wurde das Sulfat von 1 in
Essigsaure mit dem zweifach molaren ijberschuI3 NaNOz
versetzt, entstanden erwartungsgema 1-Nitroso-I-(Zphenylethy1)-hydrazin (2) und Phenylethanol(3).
Monosubstituierte Hydrazine wie Hydralazin und Dihydralazin, die in Nachbarstellung zum Hydrazinsubstituierten C-Atom ein N-Atom besitzen, reagieren unter nitrosierenden Bedingungen nicht zu Nitrosoverbindungen, son-
dern zu annelierten Tetrazolen
was im Experiment
nachvollzogen werden konnte. Endralazin (4), welches das
gleiche Strukturelement besitzt, reagierte zum Tetrazoloaza-cinnolinderivat5.
Unter Einwirkung von NaNOfissigsaure auf das Methylhydrazinderivat Procarbazin (6) entstanden 4-(N-Methyl-Nnitroso-hydrazonomethyl)-benzoesaureisopropylamid (9)
und 4-Formyl-benzoesaureisopropylamid(10). Die Entstehung der Produkte kann durch folgendes Reaktionsschema
erklart werden:
Es erfolgt ein elektrophiler Angriff des Nitrosylkations
am benzylsubstituierten N zu 7, HNO wird eliminiert zu 8,
dessen Nitrosierung am methylsubstituierten N zu 9 fuhrt.
Der Aldehyd 8 entsteht durch Hydrolyse von 10.
596),
Fur die Uberlassung der Arzneistoffe danken wir folgenden Firmen:
+) G6decke AG; ++) Sandoz A G +++) Hoffmann-La Roche.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wir f i r finanzielle
Unterstiitzung dieser Arbeit.
1
I-
1
I
Abb.: 1
Abb.: 2
Arch. P h r m . (Weinheim) 325.62d-622 (1992)
2
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622
Hanefeld und Hunz
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CHJ
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Experimentelier Teil
Benutzte Gerite:')
I-Nitroso-1-(2-phenylethyl)-hydrazin(2)
Zur Usung von 1.85 g (5 mmol) Phenelzinsulfat (1) in 30 ml Eisessig
werden langsam 0.69 g (10 mmol) NaN02 in 5 ml Wasser getropft. Nach
nveistdg. Riihren bei Raumtemp. wird der Ansatz i. Vak. eingeengt, mit
100 ml CH2C12 versetzt, rnit kalt gessttigter Na2C03-Usung neutralisiert
und rnit Wasser ausgeschiittelt. Die org. Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Riickstand wird sc gereinigt (Kieselgel 60, Merck)/Ethylacetat:Cyclohexan 1:l).
1. Fraktion: Phenylethanol(3), 2. Fraktion: 2
2: Aus EtOH farblose Kristalle, Schmp. 85 "C, Ausb. 3%.- C8HllN30
(165.2) Ber. C 58.1 H 6.60 N 25.4 Gef. C 57.7 H 6.55 N 25.0.- I3C-NMR
(CDCl,): 6 (pprn) = 140.0 (C-1'). 129.1, 128.8 (C-2', C-3', C-5' C-6').
127.2 (C-4'1, 55.0 (C-I), 34.1 (C-2).- MS (70 eV): m/z = 135 (63%, M+.
-30 (NO)), 91 (100).
6-Benzoyl-S,6,7,8-tetrahydro-tetrazolo[S,l
-b]-6-azacinnoiin(5)
Zur Usung von 1.3 g (5 mmol) Endraiazin (4) in 40 ml Eisessig werden
unter Eiskuhlung 1.04 g (15 mmol) NaNO2 in 10 ml Wasser getropft.
Nach einstdg. Rlhren wird rnit 100 ml Wqsser und 100 ml CH2CI2versetzt
und weitere 15 min geriihrt. Die org. Phase wird abgetrennt, rnit kalt gesattigter Na2C03-Usung neutralisiert, mit Wasser ausgeschiittelt, getrocknet
und eingeengt: Aus Aceton beiges Pulver, Schmp. 208 "C, Ausb. 62%.C14H12N60(280.3) Ber. C 60.0 H 4.32 N 30.0 Gef. C 59.9 H 4.24 N 29.8.IR (KBr): 1625 cm-'(C=O).- I3C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 169.7 (C=O),
154.0 (C-3), 150.5 (C-9), 138.8 (C-10). 135.3 (C-1'). 129.9 (C-4), 128.4
(C-3', C-5'). 127.1 (C-2', C-6'), 115.2 (C-4), 44.1 (C-5). 42.9 ((2-7). 28.8
(C-8).- MS (70 eV): m/z = 280 (12%. M+.), 105 (100).
4-(N-Methyl-N-nitroso-hydrazonomethyl)-benzoesaureisopropylamid
(9)
4-Formyl-benzoesaure-isopropylamid
(10)
Zur Msung von 2.6 g (0.01 mol) Procarbatin (6) in 30 ml Eisessig werden langsam 2.07 g (0.03 mol) NaN02 in 15 ml Wasser getropft. Nach
zwanzigstdg. Riihren versetzt man mit 50 ml EtOH und engt i. Vak. ein.
Der Riickstand wird in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, rnit kalt gesgttigter Na2C03-L(isungneutralisiert und rnit Wasser ausgeschuttelt. An der
Phasengrenze scheidet sich als gelber Feststoff 9 ab, der abgetrennt wird.
Die org. Phase des Filtrats wird getrocknet und eingeengt Der Rlckstand
wird am Chromatotron gereinigt (Schichtmaterial Kieselgel 60 PF 254,
gipshaIt2, MercWEthy1acetat:Cyclohexan 1:1).
1. Fraktion: 10: Aus EtOH weiEes Pulver, Schmp. 117.5 "C, Ausb.
12%.-CllHI3NO2(191.2) Ber. C 69.1 H 6.85 N 7.3 Gef. C 68.7 H 6.70 N
7.6.- IR (KBr): 1700 cm-' (CH=O), 1620 cm-I (NH-C=O.- 'H-NMR
(CDCI3): 6 (ppm) = 10.07 (s, IH, CH=O), 6.05 (s, IH, NH) 7.95-7.89 (m,
4H, arom), 4.32-4.24 (sept, lH, CH), 1.29 (d, 6H, 2CH3, J = 7 Hz).-13CNMR (CDCI,): 6 (ppm) = 191.6 (CH=O), 165.6 (NH-C=O), 140.2 (C-I),
138.1 (C-4). 136.1 (C-3, C-5), 127.7 (C-2, C-6), 42.2 CH(CH&), 22.8 (2
x CH,).- MS (70 eV): m/z = 191 (97%. M+.), 133 (100).
2. Fraktion: 9 Aus EtOH hellgelbe glhzende Kristalle, Schmp. 152 "C,
Ausb. 36%- CIzHl6N4OZ(248.3) Ber. C 58.0 H 6.50 N 22.6 Gef. C 58.0 H
6.48 N 22.5.- IR (KBr): 1620 cm" (NH-C=O).- 'H-NMR (DMSO-d6): 6
(ppm) = 8.59 (s, lH, CH=N), 8.35 (d, J= OHz, lH, NH) 7.98 (m, 4H,
arom), 4.16-4.10 (m, IH, CH), 3.52 (s, 3H, N-CH,), 1.19 (d, 6H, 2CH3).13NMR (DMSO-4): 6 (ppm) = 164.4 (C=O), 146.7 (CH=N), 136.7, 135.5
(C-1, C-4), 127.8, 127.7 ((2-2, C-3, C-5, C-6), 41.0 (CH(CH3). 28.0
(NCH,) 22.2 aH(CH3)2.- MS (70 eV): m/z = 218 (33%, M+. - 30 (NO)),
161 (100).
Literatur
1
2
3
4
5
6
7
6. Mitt: W. Hanefeld und M. Hartmann,Arch. Pharm. (Weinheim), im
Druck.
Bestandteil der Dissertation I. Hunz, Marburg 1992.
Postervortrag, gemeinsame Tagung der Dtsch. und Franz. Pharm.
Ges., StraEburg 1991: Kurzreferat Arch. Pharm. (Weinheim) 334,682
(1991).
Th. Curtius, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 33,2561 (1900).
G.A. Reynolds, J.A. VanAllan und J.F. Tinker, J. Org. Chem. 24 1205
(1959).
J. Druey und B.H. Ringier, Helv. Chim. Acta34, 195 (1951).
Untersuchungen an 1,3-Thiazinen, 42. Mitt.: W. Hanefeld und H.J. v.
Gosseln, Arch. Pharm. (Weinheim)324,917 (1991).
[KPh 5831
Arch. Pharm.(Weinheim)325,621-622 (1992)
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