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Notiz Uber die Darstellung des 25-Dimethyl-4-phenyl-╨Ю Э3-pyrrolins.

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30sf 72
Darstellung eines Pyrrolins
85
J. Reisch
Notiz uber die Darstellung des 2,5-Dimethy14phenyl-A3-pyrrolins*)
**)
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Miinster
(Eingegangen am 15. Februar 1971)
Es wird die Synthese des 2,5-Dimethyl4-phenyl-A3-pyrrolin
durch Reduktion des 3-Phenylhexin-(5)-on-(2)-oxims mit Zink in Essigaure beschrieben.
Synthesis of 2,5-Dimethyl4-phenyI-A3-pynoline
The synthesis of 2,5dimethyl-4-phenyl-A3-pyrroline
by reduction of 3-phenyl-hexine(S)-one-(2)-oxirne with zinc in acetic acid medium is presented.
Substanzen, die sich vom Phenylisopropylamin ableiten, zeichnen sich haufig durch
zentralerregende Eigenschaften aus. Heterocyclische Ringsysteme, die das Phenylisopropylamin als Teilstruktur enthalten, konnen ahnlich wirken. Als typisches Beispiel sei hier nur auf das 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro(1,4)-oxazin (Preludin@,
Phenmetrazin) hingewiesen, welches als Appetitziigler in die Therapie Eingang gefunden hat. Pyrroline mit dieser Partialstruktur miifiten durch partielle Hydrierung
des 2,5-Dimethyl-4-phenyl-pyrrol
1 oder durch RingschluB des (bisher unbekannten)
2-Amin0-3-phenyl-hexin-(S)
3 darstellbar sein.
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t
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I
OH
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*
3
7. Mitt.: Zur Synthese und Wirkung potentieller Arzneistoffe; 6. Mitt.: J . Reisch, Arzneimittel-Forsch. 18, 1485 (1968).
** Die Untersuchungen wurden im wesentlichen bereits 1962 durchgefuhrt; Habilitationsschrift
J. Reisch, Miinster 1963.
1 J. Reisch, Arch. Pharmaz. 298, 591 (1965).
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Reisch
Arch. Pharmaz.
Aussichtsreich zur Synthese von 3 war der Weg uber das Oxim 2, welches in guten
Ausbeuten zuganglich ist, wenn die von Wegmann und Dahm beschriebenen Bedingungen gewahlt werden?). Die Reduktion von 2 verursachte jedoch einige Schwierigkeiten; so bleibt es mit Natrium in ~ l k o h o l bzw.
~ ) Natri~rnamalgam~)
unangegriffen.
Erst mit Zinkstaub in Eisessig') lieD sich in 20 - 25proz. Ausbeute eine basisch reagierende Substanz erhalten, die als Hydrochlorid isoliert werden konnte. Obwohl die
aus der Elementaranalyse gewonnene Summenformel auf die erwartete Verbindung
zutraf, konnte diese kein Acetylen-amin sein, da die fur diese Verbindung charakteristische Infrarot-Bande fehlte. Es war daher anzunehmen, daD das intermediar gebildete 3 sofort unter Cyclisierung in das gewiinschte Pyrrolin-Derivat ubergegangen
war*). Ungeklart war die Stellung der Doppelbindung im Pyrrolin-Ring. Die A' -Struktur war auszuschlieflen, da im IR-Spektrum des Reduktionsproduktes die fur A'-Pyrroline typische starke C=N-Bande bei 1650 cm-' fehlt (vg1.6))**).
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Ein weiterer Hinweis zur Struktur schien sich aus den Befunden von Sonn') zu ergeben, der nachweisen konnte, daD aus dem Methyl#-phenyl-7-nitro-n-propyl-keton5
und dem 2-Methyl-4-phenyl-pyrrol6identische A'-Pyrroline 7 entstehen. Dieses Ergebnis war insofern uberraschend, als r-Nitropropylketone bei der Reduktion A'Pyrroline ergeben, Pyrrole dagegen partiell zu A3-Pyrrolinen hydriert werden. Die unerwartete Bildung von 7 aus 6 ist nach Sonn auf den EinfluD des Benzol-Kerns in
4-Stellung zuruckzufuhren'). Ahnliche Verhaltnisse waren auch bei dem Reduktionsprodukt des 3-Phenyl-hexin-(5)-on-(2)-oximzu erwarten gewesen. Da jedoch im NMRJ. Wegmann u. H. Dahm, Helv. chim. Acta 29, 101 (1946).
Analog F. G . Mann u. J . W. G. Porter, J. chem. SOC.(London) 1944,456.
Analog F. A. Hochstein u. G. F. Wright, J. Amer. chem. SOC.71, 2257 (1949).
Analog C. Harries u. A. S. De Osa,Ber. dtsch. chem. Ges. 36, 2998 (1903).
* Die Cyclisierungstendenz von cu-Amino-hexin-(S)-carbonsauren 2.B. ist so gro0, da5 sie sich
durch alkalische oder saure Hydrolyse aus 5-Butinyl-hydantoinen nicht gewinnen lassen, sondern unter diesen Bedingungen sofort in die Pyrrotin-carbonsauren iibergehen6).
** Auch aus anderen Criinden diirfte die A'-Pyrrolin-Struktur der durch Reduktion aus dem
Oxim des 3-Phenylhexin-(S)a1(2) gewonnenen Base auszuschlieDen sein. A'-Pyrroline geben
nach C. Schopf [Liebig's Ann. Chem. 523, 1 (1936); 558, 124 (1947)) mit o-Amino-benzaldehyd eine fur sie charakteristische intensive Gelbfarbung. Diese Fiirbung bleibt jedoch bei
der erhaltenen Base aus.
6 K. E. Schulte, J. Reisch u. M. Plener, Arch. Pharmaz. 303, 435 (1970).
7 A. Sonn, Ber. dtsch. chem. Ges. 68, 148 (1935).
8 s. auch E. Zbiral, Mh. Chem. 94, 639 (1963).
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Darstellung eines Pyrrolins
Spektrum von 4 die Signale der beiden Methylgruppen als zwei Jhpletts mit geringer
chemischer Verschiebung auftreten (4-HC1, DCC13, 6 = 1,6 und 1,7 ppm), kommt
dem Reduktionsprodukt die Struktur eines A3-Pyrrolins zu.Eine gleichsinnige Verschiebung der Doppelbindung in Konjugation zum Benzol-Kern konnte schon friher
bei der Zinkcarbonat katalysierten Bildung a-,0- ungesattigter y-Lactone aus a-Phenyl-pentin-(4)-sauren nachgewiesen werden9).
Eeschreibung der Venuche
bie angegebenen Schmp. sind nicht korrigiert und auf dem Kofler-Heiztischmikroskop bestimmt.
S-Phenyl-hexin-(S/-on-(2)-oxim
(2)
2,l g (0,03 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 7 ml Wasser gelost, 10 ml 14proz. athanol.
Kaliumhydroxid-Losung zugegeben und von sich abscheidendem Kaliumchlorid abfiltriert. Das
Filtrat wird rnit einer Losung von 3.5 g (0,02 Mol) 3-Phenyl-hexin45)-on (2)') in 1 0 ml Athanol
vereinigt und das Cemisch 2 Min. zum Sieden erhitzt. Dann w i d rnit Wasser angespritzt und das
ausfallende Oxim aus wdrigem Athanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g (73 % d. Th.) 2; Schmp.
118 - 119" ( w d r . Athanol oder P A ) (Sdp. 70 - 90")
.
C12H13NO (187,2)
Ber.: C 76.97
Gef.: C 76.51
H 7,OO
H 6,71
N 7,48
N 7.64
Benzoyl-Derivat: Durch Urnsetzung von 2 mit Benzoylchlorid in Pyridin; Schmp. 75" ( w a r .
Methanol)
C19H17N02 (291,3)
Ber.: C 78.33
Gef.: C 77,86
11 5,88
1-1 5,61
N 4,81
N 4,39
2,5-Dimethyl-4-phenyl-A3-pyrrolin-hydiwchlorid4
9,4 g (0,05 Mol) 2,32,5 g (0,s g At.) Zinkstaub, 50 ml Xthanol und 100 ml Eisessig werden
24 Std. unter Riickflul) erhitzt. Die h e I e Losung wird abgesaugt, das Unlosliche rnit 100 ml
heiBem Athanol gewaschen, die Filtrate stark rnit Wasser verdiinnt, rnit Saizsaure angesauert und
durch Extraktion mit Ather vom unumgesetzten Oxim befreit. Die wdrige Losung wird nun
stark alkalisch gemacht, mit Ather extrahiert, der Ather getrocknet und das Reaktionsprodukt
mit llCl gefallt. Ausbeute: 2,s g (25 % d . Th.) 4-Hydrochlorid; Schmp. 198-200' (Chloroform/
Essigester)
C,pH 16NCI (209,7)
Ber.: C 68,78
Gef.: C 68,73
H 7,77
H 7,97
N 6,68
N 6.67
C1 16,88
CI 16,89
__-9 K . E. Schulte, I . Mleinek u. K. ti. Schar, Arch. Pharniaz. 291, 227 (1958).
Anschrift: Prof. Dr. J. Keisch, 44 Miinster/Westf., Hittorfstr. 58 - 62
(Ph 131
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