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Reaktionen am +Z-36-Bisaminooxymethyl-piperazin-25-dion 1. Mitt

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958
Onaania
Arch. Pharm.
8 Legalon@,Hersteller: Dr. Madaus u. Co., Koln.
9 A. Pelter und R. Hansel, Tetrahedron Lett. 1968, 2911.
10 Herrn Dr. K. Gorler in Firma Dr. Madaus u. Co., Koln, danken wir fur die freundliche
Oberlassung der Testsubstanzen.
11 Obersichten bei W. Scholtan, Antibiot. Chemother. 12, 103 (1964); J. Krieglstein. Klin.
Wochenschr. 47, I125 (1969); Arzneirn. Forsch. 23. 1527 (1973); I. v. Schwarzenfeld, Pharmazie 29, 497 (1974); J. J. Vallner. J . Pharm. Sci. 66,447 (1977).
12 H. Kurz, H. Trunk und B. Weitz, Arzneim. Forsch. 27,1373 (1977).
13 A. Greimel und H. Koch, Experientia 33, 1417 (1977); Planta Med. 32, 331 (1977); Biochem.
Physiol. Pflanz. 173, 91 (1978); F. Fiebrich und H. Koch, Experientia, im Druck.
14 Vgl. z. B. W. A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1973.
15 W. D. Loomis und J. Battaile, Phytochemistry 5, 423 (1966); R. A. Andersen und J. A. Sowers,
Phytochemistry 7, 293 (1968); J. C. Gray, Phytochemistry 17, 495 (1978).
16 W. D. Loomis in: S. P. Colowick und N. 0.Kaplan (eds.), Methodsin Enzymology, Bd. 31,Teil A,
S. 528, Academic Press, London-New York 1974.
[Ph 82)
Arch. Pharm. (Weinheim) 3 / 2 , 958-962 (1979)
Reaktionen am (+)2-3,6-Bis(aminooxymethyl)-piperazin-2,5-dion,
1. Mitt.
Karl-Hans Ongania
Institut fur Organische und Pharmazeutische Chemie der Universitat Innsbruck, A-6020 Innsbruck,
bterreich.
Eingegangen am 15. Februar 1979
( +)Z-3,6-Bis(aminooxymethyl)-piperazin-2,5-dion(3) reagiert mit S-Alkylisothioharnstoff . HCI
zu den 3-Alkylthiomethyl-6-methylen-piperazin-2,5-dionen
7a, 7b, welche auch aus 3,6-Dimethylen-piperazin-2.5-dion (5)erhalten werden. Die Verbindungen 6a, 6b und 6c sind durch Substitution
von 3 zuganglich.
Reactions with ( +)Z3,6-Bis(sminooxymethyl)piperazine-2,5-dione, I
The reaction of (+)2-3.6-Bis(aminooxyrnethyl)-piperazin-2.5-dion
(3)with S-alkylthiourea HCI yields
3-alkylthiomethyl-6-methylenepiperazine-2.5-diones7a, 7b, which may also be obtained from
3,6-dimethylene-piperazine-2,5-dione(5). Compounds 6a, 6b und 6 c are obtained from 3 by
substitution.
03654233/79/1 I I 1 4 9 5 8 f 02.50/0
8 Verlag Chemie. GmbH. Weinhcim 197’4
312/79
(+)2-3,6-Bis(aminooxymethy/)-piperazin-2,5-dion
959
Die Z-3,6-bissubstituierten 2,s-Piperazin-dione la'), lb') und lc3)sind antibiotisch und
karzinostatisch aktiv. l a und lb fungieren wahrscheinlich als Transportformen fur
N-Hydroxyharnstoff und Diazoessigsaure, welche in vivo freigesetzt werden.
(+ )Z-3,6-Bis(aminooxymethyl)-piperazin-2,5-dion(3)zeigt analoge biologische Aktivitaten4-') wie das naturliche Antibiotikum D-Cycloserin (2), ist jedoch im Gegensatz zu 2
a d e r s t basenlabila). Durch Variationen an 3 sollte daher nicht nur dessen Wirkungsspektrum verandert werden, sondern es sollten iiber 3 auch neue Transportformen fur an sich
bereits biologisch aktive Gruppierungen gefunden werden.
a: R' = H , R 2 = - 0 S H C O X H 2
b: K' = H , R2 = - 0 O C C t i S 2
1
&+yH
0'
- AcOH/EtOH
+
2
3
Die Cyclodimerisierung von optisch reinem 2 nach Miller et aL8) fiihrte nicht wie
beschrieben zu reinem (+)Z-Bis(aminooxymethyI)-piperazin-2,5-dion(3), sondern zu
einern Diastereomerengemisch, bestehend aus a.90 % 3 und 10 % E-Isomer 4.3 wurde
durch Mehrfachkristallisation aus verd. Ethanol isoliert.
Acetylierung (346a), Tosylierung (3-+6b), sowie der Umsatz mit 2-Chlorethylisocyanat (346c) ergaben unter Erhalt der optischen Aktivitat 6a, 6 b und 6c, mogliche
Transportformen fur Acetyl- und Tosylhydroxamsaure sowie N'-2-Chlorethyl-N2-hydroxyharnstoff. 6a, 6 b und 6c sind alkalilabil und gehen bei der Einwirkung von 2
N-NaOH unter Spa1tung der Kohlenstoff-Sauerstoffbindungder 3,6-Heteromethylseitenkette in 5 iiber.
Der Umsatz von 3 mit S-Methyl bzw. S-Benzylisothioharnstoff . HCI fuhrt nicht zum
envarteten 3,6-Bisguanidinoderivat 6d, sondern zu 7s bzw. 7 b und 5. 7a und 7 b stellen
bisher nicht beschriebene gemischte Diketopiperazine aus Dehydroalanin und S-Methyl
bzw. S-Benzylcystein dar. Sie sind auch direkt aus 5') und den entsprechenden
Mercaptanen zuganglich.
960
Ongania
Arch. Pharm.
U
la: It = -CH3
7b: R = -CHzC,Hs
Die Reaktion von 3 mit S-Alkylisothioharnstoff . HCI zu 7 kann als Monoaddition von
Mercaptan an intermediar gebildetes 5 aufgefaBt werden und diirfte nach folgendem
Reaktionsweg ablaufen:
3
6d
5
H~K-C-RH~
RSH
- 1
IIOiXH2*HC1
Fur die intermediare Bildung von 5 aus 3 iiber 6d spricht die Tatsache, daB die Reaktion
nur beim Einsatz von mindestens 2 mol S-Alkylisothioharnstoff . HCI eindeutig reproduzierbar ist. Wird das dabei freigesetzte Mercaptan kontinuierlich aus dem Reaktionsmedium entfernt, so sinkt die Ausbeute an 7 unter 10 %, wahrend gleichzeitig 5 inuber 80 %
Ausbeute isoliert werden kann. 6d ist nicht faBbar, da es in wassriger Losung instabil ist und
unter Elimination von zwei mol N-Hydroxyguanidin . HC1, dessen Abbauprodukte,
Harnstoff und Hydroxylamin HCI nachgewiesen werden konnten, in 5 ubergeht. Der
Schritt 5 nach 7 ist durch Zweitsynthese von 7b aus 5 belegt.
312/79
(+)Z-3,6-Bis(aminooxymethy/)-piperazin-2,5-dion
96 1
Herrn Prof. H. Bretschneider danke ich fur die Anregung zu dieser Arbeit. Der Firma F.
Hoffmann-La Roche AG, Basel, wird fur die Unterstiitzung dieser Arbeit gedankt.
Expenmenteller Teil
IR: Hilger und Watts ,,Infrascan H 900". 'H-NMR: JEOL-JNM-PMX-60, inn. Stand. TMS.
Polarimeter: Perkin Elmer 141. Schmp.: Heizbank und Heizmikroskop nach Kofler (Reichart)
unkorr.
(+)Z-3,6-Bis(aminooxymethyI)-piperazin-2.5n (3)
Eine geriihrte Suspension von 5,41 g (53 mmdl) 2 in 250mI Ethanol und 10,3 ml Eisessigwird 45 min
unter Riickflull erhitzt. Der Niederschlag wird 3 ma1 mit je 40 ml heillem Ethanol gewaschen und aus
Wasser/Ethanol umgefallt. 3,8 g E/Z-Gemisch [aIDZ365" (c= 1.0, HzO). DasE/Z-Gemisch wird in
10ml heillem Wasser gelost, bei 50" filtriert und heilles Ethanol bis zur Triibung der b s u n g
zugegeben. 3 wird abfiltriert und aus 6Oproz. Ethanol umkristallisiert. Ausb. 3 g (55.4 %), [ u ] ~ +
~'
70" (c=l,O; H,O). Zen-P. 180" (Heizbank). IR, NMR und der Drehwert stimmen rnit der Lit."
iiberein.
+
(+)Z-3,6-Bis(N-acetylamin~xymethyl)-piper~in-2,5-dion
(6a)
1 g (4,9 mmol) 3 werden in einer Mischung aus 15 ml Eisessig und 2 ml Acetanhydrid bei 20" gelost
und 18 h bei Raurntemp. belassen. Nach Eindampfen i. Vak. wird 6a durch Anreiben rnit Acetonitril
zur Kristallisation gebracht und aus Acetonitril/Ethanol (6:4) umkristallisiert. Ausb. 1,2 g (84 %),
Schmp. 168-170°, [aIDz9 31" (c= 0,4; DMF). C1,Hl6O6(288.26) Ber. C41,7 H 5,59N 19,4Gef. C
41.7 H 5,70 N 19.4.
IR (KBr): 3200 (NH), 1650,1675 (C=O) cm-'. NMR (DMSO 4) 6 (ppm) = 1,8 (s, 6H, CH,),
3 , 7 4 3 (m, 6H, CH-CH,), 8,2 (s, 2H, NH), 11,l (s, 2H, NH).
+
( + )Z-3,6-Bis(N- tosylaminooxymethyl)-piperazin-2,5-dion
(6b)
0,5 g (2,45 mmol) 3, geltist in 5 ml Pyridin, werden bei 0" rnit 0,94 g(4,9 mmol) Tosylchlorid versetzt.
Nach 60 min wird auf Eis gegossen, 6b mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausb. 1,l g (91,5 %),
Schmp. 218" (60 proz. Methanol),
29" (c=0,57; DMF). CzJ12,N,08Sz (512,55) Ber. C46,9
H 4,72 N 10,9 S 12.5 Gef. C 46.7 H 4,82 N 10.9 S 12.5.
IR (KBr): 3220 (NH), 1680 (C=O), 1165 (S0,N) cm-'. NMR (DMSO d6): 6 (ppm) = 2.4 (s, 6H,
CH,), 3.6-4.1 (m, 6H, CHCH,), 7,3-7,8 (m, 8H, C6H4),7,95 (s, 2H, NH), 11,6 (s, 2H, NH).
+
(+)2-3,6-Bis(N'-2-chlorethylureid~xymethyl)-p~perazin-2,5-dion
(6c)
Eine Suspension von 1 g (4,9 mmol) 3 in 20ml absol. DMF wird bei 20" rnit 1,3 g (12 mmol)
2-Chlorethylisocyanat versetzt und 1 h geriihrt. Nach Abdampfen des Liisungsmittelsi. Vak. wird der
Ruckstand rnit 2-Propanol angerieben und 6c zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Ausb. 1.6 g
(80 %), Schmp. 179-181", [a]D2'
64" (C' 1,o; DMF). C12H&I~N606 (415,24) Ber. c 34.7 H 48.5
CI 17,l N 20,2 Gef. C 34,7 H 4,92 CI 16.9 N 20,2.
IR (KBr): 3250, 3200 (NH), 1690, 1670 (C=O) an-'. NMR ( D 2 0 CF,COOH) d (ppm) =
3,3-3,85 (rn, 8H,NCH2CHzCI),4 , 0 4 7 5 (m. 6H, CHCHzO).
+
+
962
Ongania
Arch. Pharm.
3-Methylen-6-methylthiomethyl-piperazin-2,5-dion
(74
Methode a)
2 g (9,8 mmol) 3 in 30 ml Wasser werden mit 2,52 g (20 mmol) S-Methylisothioharnstoff . HCI (in
30ml Wasser) vermischt und in einem Autoklaven 60h bei 25" belassen. 7s wird aus Wasser
umkristallisiert. Ausb. 1,l g (60 %), Zers.-P. 240" (Heizbank). C7HI,,NzOzS(186,22) Ber. C45,2 H
5,41 N 15,O S 17,2 Gef. C 45.0 H 5,48 N 15,O S 17,5.
MS (70eV):m/e (rel. Int.) = 186 (25 %, M'), 138 (9 %, M+-CH,SH), 61 (100 %, CH2=$-CH3),
47 (17 %, CH,S+). IR (KBr): 3200 (NH), 1680 (C=O), 1640 (C=C), 900 (C=CHz) cm-'. NMR
(DMSOd,): 6 (ppm) = 2,05 (s, 3H, CH3), 2,96 (Signalmitte, AB-Teil eines ABX-Systems, 2H,
CH,-S, J' 12Hz. J24Hz, J3 3,5Hz), 4,4 (d+d, X-Teil des ABX Systems, 1H,m-CH2S),4,75 (s, lH,
exo CH,), 5.15 (s, lH, exo CHz), 8,25 (s, lH, N-lH), 10,55 (s, lH, N-4H).
Methode b)
Eine Mischung aus 0,l g (0,7 mmol) 5*) und 2 ml Methylmercaptan in 5 ml DMF werden 100 h im
Autoklaven bei 30" geriihrt. Nach Abdest. des iiberschiissigen Mercaptans wird nicht umgesetztes 5
abfiltriert und das Lijsungsmittel bei 0.5 bar und 20" eingedampft. 7a wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausb. 50 mg (38 %).
3-Benzylthiomethyl-6-methylen-piperazin-2,5-dion
(7b)
Methode a)
2 g (9,8 mmol) 3 , 4 g (20 mmol) S-Benzylisothioharnstoff . HCI, 60 ml Wasser. Nach Durchfiihrung
wie bei 7s: 1,72 g (76 %) 7b, Schmp. 160-162" (60proz. Ethanol). Cl3HI4N2OZS
(262,32) Ber. C59,5
H 5,38 N 10.7. Gef. C 59.4 H 5,31 N 10.3.
IR (KBr): 3200 (NH), 3095 (=CHz), 1670 (C=O), 1630 (C=C), 1450,1435 (-CH,S-CH,C,H,)
cm-'.
Methode b)
0,l g (0,7 mmol) 5,3 ml Benzylmercaptan, 5 ml DMF. Nach Durchfiihrung wie bei 7a: 90 mg (49 %)
7b.
Literntur
C. H. Stammer und D. Weaver, J. Med. Chem. 17, 1033 (1974).
V. R. Koppaka und B. Ravindranat, J. Heterocycl. Chem. 12, 147 (1975).
T.-Y. Shen, N. P. Jensen und A. F. Wagner, C. A. 79,42551s (1973).
J. Michalsky, J. Opichal und J. Cturtnik, Monatsh. Chem. 93, 618 (1962).
5 R. M. Khomutov, M. Ya. Karpeskii und E. S. Serverin, "Chemical and Biological Aspects of
Pyridoxal Catalysis", 1. U. B. Symposium Series, Pergamon Press, N. Y.30,323 ( 1 963).
6 F. C. Neuhaus und J. L. Lynch, Biochemistry 3,471 (1964).
7 F. C. Neuhaus, "Mechanism of Action and Biosynthesis of Antibiotics" Vol. I, S. 40, Springer
Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1964.
8 J. L. Miller, F. C. Neuhaus, F. 0. Lassen und C. H. Stammer, J. Org. Chem. 33,3908 (1968).
[Ph 83)
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