close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei Histaminanaloga 19. Mitt. 2-Substituierte Histamine mit selektiv H1-agonistischer Aktivitt

код для вставкиСкачать
312/79
637
Struktur- Wirkungsbeziehungen bei Histarninanaloga
Struktur-Wirkungs-Beziehungenbei Histaminanaloga, 19. M i t t . I )
2-Substituierte Histamine mit selektiv HI-agonistischerAktivitat
Margrit Hepp**, Peter Dziuron und Walter Schunack*
Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, SaarstraSe 21, 6500 Mainz 1.
Eingegangen am 22. Marz 1979
Methylierung des Histarnins an C-2 bzw. C-5 des Irnidazolrings fiihrt zu spezifisch
wirksarnen Agonisten. Wahrend 2-Methylhistarnin bevorzugt HI-Rezeptoren stimuliert,
ist 5-Methylhistarnin ein selektiver Agonist an H 2 - R e ~ e p t o r e n ~ * ~ ) .
Wie wir vor einiger Z i t zeigen konnten, besitzen auch C-2 aliphatisch, arornatisch und
heterocyclisch substituierte Histamine H1-agonistische Aktivitat4).D a auBer 2-(2-Arninoethyl)-thiazo15) Agonisten rnit hoher HI-Selektivitat nicht bekannt sind, haben wir das
Wirkverhaltnis HI :H2 der wirksamsten 2-substituierten Histamine bestirnrnt.
Die Histarninderivate wurden aus den entsprechenden 4-Hydroxyrnethyl-imidazodurch Reaktion rnit Thionylchlorid, Nitrilsynthese und Hydrierung rnit Raney-Nikkel in fliissigern Arnmoniak nach*) dargestellt.
Tab. 1: Parameter der an H,- und H2-Rezeptoren untersuchten Histarninderivate.
Substanz
Meerschweinchen
Ileum ( H I )
j s C " 2 - C Hz-NHz
H
Nr.
R
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Meerschweinchen
Atrium (H2)
rel. Akt.
].a. pD2
1
1
1
0,8
0,9
1
1
1
1
1
0,6
0,4
0,5
(%)
6,8S 100
6,OO
14,l
6,9
5,69
0.3
4.28
0,6
4,60
6,13
19.1
0,8
4,76
0,9
4,82
S,89
11,O
9,l
5,81
0,7
4,68
1,s
5,03
1,2
4,94
rel. Akt
n
i.a. pD2
(%)
n
20
8
8
8
8
10
8
8
8
8
2
2
2
1 s,95
0,9 4 3 9
0,7 4,lO
0,3 0,6 0,4 - 0,25 0.33 0,3 0,2 0,2 0,2 -
100
4,4
1,4
-
20
8
8
4
6
--
-
-
7
6
4
8
6
4
2
4
i.a. = intrinsic activity; pD2 vgl. lo); rel. Akt. (%) = relative Aktivitat bezogen auf Histamin = 100;n
= Anzahl der Versuche.
03654233/7Y/0707-0637 f 02.50/(1
Q Verlag Chemie, GmbH. Weinheim 1979
638
Hepp, Dziuron und Schunack
Arch. Pharm.
Pharmakologie
Die Substanzen wurden am isolierten Meerschweinchenileum auf ihre H,-agonistische
Wirkung sowie am isolierten spontan schlagenden rechten Meerschweinchenvorhof auf
ihre H2-agonistische Wirkung nach der in 9, im Detail beschriebenen Methodik untersucht.
Als potente HI-Agonisten erwiesen sich insbesondere 2-Methylhistamin (2), 2-Phenylhistamin (6)und 2-(3-Pyridyl)-histamin (9). Fur 2 errechnet sich ein Wirkverhaltnis
HI :H2 = 3.2: 1, was mit den Ergebnissenvon Blacket al.')gut ubereinstimmt, fur3 betragt
das Aktivitatsverhaltnis H1:H2 = 4,9: 1, wobei jedoch zu beachten ist, dall 3 nur ca. 7 %
HI-Aktivitat besitzt.
Infolge der sehr geringen H1-Aktivitat ist fur die weiteren Substanzen eine exakte
Angabe des Aktivitatsverhaltnisses nicht moglich. Geht man davon aus, dall die
H2-Aktivitat in allen Fallen unter 1 % liegt - was bei der geringen La. als gesichert
anzunehmen ist -, dann ergeben sich fur 6 H1 :H2 = > 20: 1 und fur 9 HI :H2 = > 10: 1.
Damit besitzen 2-Phenylhistamin und 2-(3-Pyridyl)-histamin einen hoheren Grad an
HI-Selektivitat als 2-Methylhistamin.
Experimenteller Teil
Apparatives vgl.').
Die Substanzen 5 bis 13 wurden nach ') dargestellt. Als Ausgangsverbindung fur die Synthese von 2
diente 4-Hydroxymethyl-2-rnethyl-imidazol1'),
das uber 4-Chlormethyl-2-methyl-imidazol . HCI
(Schmp.: 145-148") und nachfolgende Nitril-Synthese ohne lsolierung des 4-Cyanomethyl-2methyl-imidazols analog in 2 uberfiihrt wurde.
2-Ethyl-4- hydroxymethyl-imidazol
0,2 mol Propioniminoethylester-hydrochlorid'*)und 0,2 mol Dihydroxyaceton wurden in 100 ml
flussigem Ammoniak bei 80" und 30 bar 10 h umgesetzt. Nach Verdampfen des Ammoniaks und
Aufnahme in Wasser kristallisierte der Imidazolalkohol bei der kontinuierlichen Extraktion mit Ether
(126.1)Ber.: C57.1 H
in der organischen Phase. Ausb.: 43 % d.Th.; Schmp.: 98"(Ether). C6HloNz0
7.99 N 22,2;Gef.: C 57,2H 7.76 N 22,3.
4-(2-Aminoethyl)-2-ethyl-imidazol(3)
0,05mol 2-Ethyl-4-hydroxymethyl-imidazol wurden analog
1 1 % d.Th.; Schmp. von 3.2 HCI: 209" (Lit.") 209").
umgesetzt und aufgearbeitet. Ausb.:
4-Hydroxymethyl-2-propyl-imidazol
Darstellung analog 2-Ethyl-4-hydroxymethyl-imidazolaus Butyriminoethylesterhydrochlorid12).
Nach Verdampfen des Ammoniaks Kristallisation aus Aceton/Ethylacetat. Ausb.: 40 % d.Th.;
Schmp.: 92" (Aceton); Schmp. des Pikrats: 103" (Wasser). C,Hl2N2O.
C6H3N307(369.3)Ber.: C
42,3 H 4,09N 19.0; Gef.: C 42.5 H 3.97 N 19.1.
3 12/79
Buchbesprechung
639
4-(2-Aminoefhyl)-2-propyl-imidazol(4)
Darstellung analog 3. Ausb.: 14 9'0 d.Th.; Schmp. von 4 . 2 HCI: 170' (EthanoVEther);
C8HI5N3.2 HCI (226.2) Ber.: C 42.5 H 7.58 N 18,6; Gef.: C 42.5 H 7.49 N 18.7.
Literah
** Zum Teil Ergebnisse der zukiinftigen Dissertation M.Hepp, Maim.
1 18. Mitt.: S. Schwarz und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) (Ph 79).
2 J.W. Black. W.A.M. Duncan, G.J. Durant, C.R. Ganellin und M.E. Parsons, Nature (London)
236,385 (1972).
3 G.J. Durant, J.C. Emmett, C.R. Ganellin, A.M. Roe und R.A. Stater, J. Med. Chem. 19, 923
(1976).
4 P. Dziuron und W. Schunack, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 10, 129 (1975).
5 G.J. Durant, C.R. Ganellin und M.E. Parsons, J. Med. Chem. 18,905 (1975).
6 P. Dziuron und W.Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 306,347 (1973).
7 P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharrn. (Weinheim) 307,470 (1974).
8 P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 89 (1974).
9 H.-G. Lennartz, M. Hepp und W. Schunack, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 13,229 (1978).
10 J.M.van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143.299 (1963).
1 1 W. Schunack, H. Engler und E.Fritschi, Arzneim. Forsch. 29,595 (1979).
12 A. Pinner, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 16, 1654 (1883).
13 P. v.d. Merve, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chern. 177,301 (1928).
[KPh 1561
Bericbhtigung:
In der Arbeit Ph 958 mu8 auf Seite 39 dieses Jahrganges die Autorenzeile lauten:
Alfred Kreutzberger*)+*)und Dagmar Wiedemann.
Buchbesprechung
EuropaisehesAnneiburh,Band 111 (Ph. Eur. 111)- Amtliche Ausgabe-XLV. 594 S.. Preis DM8h.-.
Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart 1978.
Mit dem Erscheinen der deutschen Fassung des Ill. Bandes der Ph. Eur. ist die I.Ausgabe des
Europaischen Arzneibuchesabgeschlossen. Der 111. Band, in den dasSupplementum1977eingearbeitet
ist, tritt am 1. Juli 1979 in Kraft.
In der ..Verordnung iiber das Arzneibuch" wird festgelegt. daBauch andere Analysenmethoden und
Geratealsdie imArzneibuch vorgeschriebenenbeniitzt werden konnen, wennsiezumgleichen Ergebnis
fuhren. Die ,,Allgemeinen Vorschriften" von Band Ill ersetzen die von Band 11.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
134 Кб
Теги
aktivitt, bei, selektive, substituierten, struktura, mitte, beziehungen, histamine, histaminanaloga, mit, wirkung, agonistische
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа