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Synthese und komplexierende Eigenschaften symmetrischer NN В╨Ж-Tetra-8-hydroxychinolyl-5-methyl-╨Ю┬▒╨Я ░-diaminoalkane.

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315182
N,N'- Tetra-(8-hydroxychinolyl-5-methyl)-a,
w-diaminoalkane
131
Literatnr
1 H. Mohrle und M. Busch, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 524 (1981).
2 Dissertation M . Busch, Diisseldorf 1979.
3 H. Mohrle und J. Gerloff, Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 672 (1978).
4 H. Rupe, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 30, 1099 (1897).
5 R.I.W.Le Fevre und E.E. Turner, J. Chem. SOC.1927, 1117.
6 0. Meth-Cohn, H. Suschitzky und M.E. Sutton, J. Chem. SOC.C 1968, 1722.
7 V. N. Lissitsyn und T. I. Smirnova, J. Gen. Chem. USSR 33, 2249 (1963); C. A. 59, 13949 c
(1963).
8 W.D. Weringa und M.J. Janssen, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 87, 1372 (1968).
9 M.S. Raasch, US-Pat. 2, G 12/500 (1952); C.A. 47,3736c (1953).
10 M.S. Manhas und St.J. Jeng, J. Org. Chem. 32, 1246 (1967).
11 J. von Braun, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 37, 3212 (1904).
12 E.Lellmann und W. Geller, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 21, 2281 (1888).
13 F. Arndt und B. Eistert, Chem. Ber. 84, 165 (1951).
14 H.-W. Wanzlick und W. Lochel, Chem. Ber. 86, 1463 (1953).
[Ph 4021
Arch. Pharm. (Weinheim) 315,131-135 (1982)
Synthese und komplexierende Eigenschaften
symmetrischer
N,N'-Tetra-(8-hydroxychinolyl-5-methyl)-a,o-diaminoalkane
Hermann J. Roth* und Jurgen Hofkens**)
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, An der Immenburg 4,D-5300 Bonn-Endenich
Eingegangen am 6. Marz 1981
Es wird uber eine einfache, vom 5-Chlormethyl-8-hydroxychinolinausgehende Synthese von
N,N'-Tetra-(8-hydroxychinolylmethyl)-a,w-diaminoalkanen
und deren komplexierende Eigenschaften berichtet.
Synthesis and Compiexing Properties of N,N,N',N'-Tetrakis-(8-hydroxy-5-quinolylmethyl)-a,~diaminoalkanes
A simple synthesis of N, N, N', N'-tetrakis-(8-hydroxy-5-quinolylmethyl)-a,~-diaminoalkanes, starting from 5-chloromethyl-8-hydroxyquinoline
(basic material), and the complexing properties of
these compounds are described.
**)
Aus der Diss. J. Hofiens, Bonn 1979.
132
Arch. Pharm.
Roth und Hofkens
Halogenierte 8-Hydroxychinoline wie Broxychinolin, Chlorchinaldol, Clioquinol, Diodoquin,
Haloquinol oder Broxaldin finden als amobizide Wirkstoffe therapeutische Verwendung.
An der ZweckmaBigkeit einer langeren Therapie mit solchen Wirkstoffen sind nach Untersuchungen in Japan',',') Zweifel aufgetreten, da sie zu Erkrankungen fuhren konnen, die unter der
Bezeichnung SMON in die Literatur eingegangen sind. Voraussetzung fur die storenden Nebenwirkungen, die man bisher nur bei Japanern mit Sicherheit nachweisen konnte, ist die Resorption der
8-Hydroxychinolin-Derivate.
Im Rahmen einer Arbeit iiber chemotherapeutisch gleichwertige, jedoch resorptionsgehinderte 8-Hydroxychinoline versuchen wir, venvandte Wirkstoffe herzustellen, die
Verbd.
Nr .
Schmp.O
Ausbeute
in %
108-112
195-198
169-175
148-153
91- 93
95- 98
165-169
68
72
75
63
79
85
78
n=
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
5
6
7
Tab. 1: Darstellung und Konstanten von 1bis 7
Formel- Rkt.No.
zeit h
Ausb.
%
Schmp.'
(umkrist.
aus)
Summenformel
(M. G.)
Ber.:
Gef.:
C
H
N
3
6
75
169-174
(DMSO)
C 4 7 H ~ N 6 0 4 74,O
(758,9)
73,9
6,11
6,14
11,1
10,9
4
3
63
148-153
(ChloroformCycbhexan)
CeH48N604
(772,9)
74,6
74,4
6,25
6,14
10,8
10,7
5
8
79
92-93
(DMSO)
C ~ H s N 6 0 4 74,8
75,O
(7863)
6,41
6,02
10,7
10,s
6
2,s
85
95-98
(DMSO)
C&sN604
(801,O)
75,O
74,9
6,54
6,42
10,s
10,O
7
3
78
165-169
(DMSO)
Cs2Hd604
(829,O)
75,3
75,3
6,81
6,89
10,1
10,O
315182
N, N - Tetra-(8-hydroxychinolyl-5-methyl)-a,o-diaminoalkane
133
einerseits aufgrund ihrer Molekulgrolje eine geringere Resorptionsrate aufweisen,
andererseits aber moglichst ihre volle chemotherapeutische Wirksamkeit behalten sollen.
In Frage kommen mehrwertige 8-Hydroxychinoline rnit einer Molekulmasse von etwa
800.
Eine Moglichkeit zur MolekulvergroDerung besteht in der Einfuhrung von Seitenketten
durch direkte Substitution, die auf der Reaktivitat des 8-Hydroxychinolins als Phenol
beruht. Dieser direkte Weg lie13 sich allerdings nur in Position 7 durch Mannich-Kondensation realisieren. Weitere Versuche der direkten Verknupfung mit groBeren Substituenten scheiterten.
Erst auf Umwegen wie Halogenierung und anschliel3enden Halogenaustausch gegen
Aminogruppen gelingt die Darstellung hohermolekularer Chinolin-Derivate. Die Ausbeuten dieser Verfahren sind aber so gering, daB wir nach weiteren Wegen suchen
muBten.
Die bisher beste Moglichkeit besteht in der Synthese der Titelverbindungen, die durch
Kondensation von 5-Chlormethyl-8-hydroxychinolinmit a, w-Diaminoalkanen. 5-Chlormethyl-8-hydroxychinolin la13t sich nach Fernando et al.4) aus 8-Hydroxychinolin,
Formaldehyd und HC1-Gas bequem herstellen. Die Kondensation rnit den Diaminen
gelingt in Gegenwart von Triethylamin und Benzol oder Toluol als Losungsmittel.
4
@
\
+
- 4 HCI
HzN-(CHz),-NH,
(Triethylamin)
CHzC1
OH
OH
OH
OH
Um die komplexierenden Eigenschaften zu ermitteln werden Eisen(I1)-, Eisen(II1)und Kupfer(I1)-salze rnit 2 umgesetzt. Die Menge der komplexierten Metallionen wird
nach Art einer Titration mit Metallsalzlosungen erfaBt. Die Endpunktsbestimmung
erfolgt dabei durch Tupfeln der Reaktionsmischung mit einem geeigneten Indikator.
Die Tab. 2 bis 4 geben die Mengen der durch 2 komplexgebundenen Metallionen in
Abhangigkeit vom pH-Wert der Reaktionslosung sowie die verwendeten Indikatoren
an.
Aufgrund der angegebenen Daten ist eine hohe Stabilitat der gebildeten Komplexe im
sauren und alkalischen Bereich festzustellen.
134
Roth und Hofkens
Arch. Pharm.
Tab. 2 Metallion: Fe2+,Indikator: Thioglykolsaure
2
PH
g
1,02
3
6
8
0,2
092
0,2
02
mmol
mg
Fez'
mmol
Verhaltnis
Fez' : 2
0,268
0,268
0,268
0,268
28,20
29,34
30,53
31,88
0,505
0,525
0,546
0,571
1,8811
1,9611
2,0411
2,1311
0,268
0,268
0,268
0,268
32,28
32,93
33,68
33,68
0,578
0,59
0,603
0,603
2,1511
292 I1
2,2511
2,2511
Tab. 3: Metallion: Fe3+,Indikator: NH,SCN
2
PH
g
mmol
Fe3'
mg
mmol
Verhaltnis
Fe3' : 2
0,74
3
8,13
0,2
0,2
0,2
0,2
0,268
0,268
0,268
0,268
28,28
36,9
40,04
45,18
0,506
0,661
0,717
0,809
1,8911
2,4711
2,6711
3,0211
0,65
3
6
8
0,2
092
0,2
0,2
0,268
0,268
0,268
0,268
30,6
39,92
40,575
42,64
0,548
0,5895
0,7265
0,7635
2,0511
2,211
2,7111
2,8511
5
Tab. 4: Metallion: Cu2+,Indikator: Diphenylcarbazon
cuz+
2
Verhaltnis
PH
g
mmol
mg
mmol
cuz+ : 2
1,39
3,09
6,09
871
0,2
0,2
0,2
0,2
0,270
0,270
0,270
0,270
50,65
50,65
50,65
50,65
0,797
0,797
0,797
0,797
2,9511
2,9511
2,9511
2,9511
1,02
2,94
6,1
8,Ol
0,202
0,202
0,202
0,202
0,271
0,271
0,271
0,271
51,055
51,055
51,055
51,055
0,8035
0,8035
0,8035
0,8035
2,91/1
2,96/1
2,96/1
2,9611
315182
N, N'- Tetra-(B-hydroxychinolyl-5-methyl)-a,w-diaminoalkane
135
Experimenteller Teil
Darstellung des N, N'-Tetra-(8-hydroxy-5-methyl)-l,5-diarninopentans
(1) als Beispiel fur die Synthese
von 1 bis I.
13,8 g (0,06 mol) 5-Chlormethyl-8-hydroxychinolin~HCI,
26,6 g (0,24 mol) Triethylamin und 1,7 g
(0,016mol) 1,5-Diaminopentan werden in 40ml Toluol 8 h unter RuckfluB erhitzt. Nach dem
Erkalten werden die gebildeten Kristalle scharf abgesaugt und 6 ma1 mit je 20 ml Wasser sowie 2mal
mit wenig Aceton gewaschen. AnschlieBend wird i.Vak. getrocknet. Ausb. 7,45 g (68 a).Schmp.:
108-112" (DMSO). Schwach gelbliche Kristalle, sehr schwer loslich in Wasser und in den ublichen
organ. Losungsm., loslich in verd. Sauren und Laugen.
IR-Spektroskopie
Die IR-Spektren von 1 bis 7 zeigen folgende Schliisselbanden: 3400 verbreitertes Signal der
OH-Gruppe (Chelatisierung), 2920 Valenzschwingungen CH2-Gruppe, 1460 Deformationsschwingungen CH2-Gruppe, 710 CHz-Rocking-Schwingungen, 1590cm-' und 1510
aromatisches
Ringsystem.
-'
NMR-Spektroskopie
Die Spektren von 2 und 4 (als Beispiele) zeigen folgende Schlusselbanden:
Spektrum von 2: bei 6 (ppm) = 8,8 und 7,O aromat. H und im Bereich von 3,9 bis 0,9 aliphat. H.
Spektrpm von 4: bei 6 (ppm) = 8,6 d 4 Aromat.H, bei 8,3 m 5 Aromat. H, bei 7,3 m 11 Ar0mat.H.
Aliphat. H bei 3,s 8 H, bei 2,4 5 H, bei 1,4 5 H und beiQ,9 7 H.
Literatur
1
2
3
4
A. Ohnishi, Igaku No Ayumi 77, 274 (1971).
Y. Takahashi, 13 Ref., Shinkei Kenkyu No Shimpo 16, 884 (1972).
A . Ohnishi, Shinkei Kenkyu No Shimpo 16, 1095 (1972).
Q. Fernando et al., Anal. Chim. Acta. 14,297 (1955).
[Ph 4031
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