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Synthese und Umsetzungen von 36- 56- und 35-Diaminosalicylsureestern.

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462
Bohme und Nehne
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 373, 462-465 (1980)
Synthese und Umsetzungen von 3,6-, 5,6- und 3,5Diaminosalicylsaureesternl )
Horst Bohme‘ und Jorg Nehne
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Philipps-Universitat, Marbacher Weg 6 , D 3550 Marburgi
Lahn
Eingegangen am 16. August 1979
3-Amino- und S-Amino-4-methyl-6-morpholino-salicylsauremethylester
(lc, l e ) lassen sich durch
katalytische Hydrierung mit Platin(1V)-oxid aus den entsprechenden 3- bzw. 5-Nitroso- oder
Nitroestern la, lb, Id gewinnen. Durch Reduktion von 4-Methyl-6-morpholino-3,S-dinitrosalicylsiiuremethylester (If) entsteht mit Platin(1V)-oxid 3-Amino-4-methyl-6-morpholino-5-nitro-salicylsauremethylester (lg) und mit Palladium-Aktivkohle unter reduktiver Ahspaltung des Morpholin(2). - 3- und S-Amino-4-methyl-6substituenten 3,5-Diamino-4-methyl-salicylsauremethylester
morpholino-salicylsauremethylester (lc, l e ) reagieren mit Acetessigsauremethylester (4) unter Bildung der Enamine 3 bzw. 5.
Synthesis and Reactions of 3,6-, 5,6- and 3,5-Diaminosalicylates1’
Methyl esters of 3-amino- and S-amino-4-methyl-6-morpholino
salicylic acids (lc, l e ) are accessible
from the esters of the 3- and 5-nitroso- or -nitro acids l a , l b , Id by means of catalytic hydrogenation
with Pt(1V) oxide. The reduction of the methyl ester of 4-methyl-6-morpholino-3,5-dinitrosalicylic
acid (If) with Pt(IV) oxide as a catalyst affords the methyl 3-amino-4-methyl-6-morpholino-5-nitrosalicylate (lg). With Pd on active charcoal as the catalyst reductive elimination of the morpholino
substituent takes place and methyl 3,S-diamino-4-methylsalicylate ( 2 ) is formed. -The methyl esters
of 3- and S-amino-4-methyl-6-morpholinosalicylic
acids (lc, le) react with methyl acetoacetate (4)
to yield the enamines 3 and 5 .
Die i n d e r 1. Mitt.’) beschriebenen Nitroco- und Nitroderivate von 6-Amino-4-methylralicylsiiureestern sollten durch Hydrierung bisher nicht bekannte Abkommlinge von
Diaminosalicylsauren liefern, die wegen ihrer Beziehung zu p- und o-Phenylendiaminen
sowie zum 0- und p-Aminophenol von pharmazeutischem Interesse sind.
Aus 4-Methyl-6-morpholino-3-nitroso- und -3-nitro-salicylsauremethylester ( l a bzw.
l b ) erhielten wir durch katalytische Hydrierung mit Platin(1V)-oxid in Ethylacetat
3-Amino-4-methyl-6-morpholino-salicylsauremethylester
(lc), aus dem 5-Nitro-Isomer
Id analog den 5-Amino-4-methyl-6-morpholino-salicylsauremethylester
(le). Von den
beiden Nitrogruppen des 4-Methyl-6-morpholino-3,5-dinitro-salicylsauremethylesters
(If) lie8 sich hingegen unter d e n gleichen Bedingungen nur eine reduzieren, und zwar wie
0 3 6 5 4 , 2 3 3 / 8 0 / 0 5 0 5 ~ 6 2$ 0 2 50/0
0 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1980
3 13/80
463
3,6-, 5,6- und 3,5-Diaminosalicylsaureester
die Analyse des 13C-NMR-Spektrums lehrte, die in 3-Stellung. Als Signal von C-2
erscheint namlich durch Kopplung mit den beiden Aminprotonen ein T r i ~ l e t t ( ~=J ~ ~ ~ ~ ,
5.0 Hz), aus dem nach Deuteriumaustausch ein Singulett wird. Analog geht das durch
Kopplung rnit den Protonen der Methyl- und Aminogruppe ( 2 J ~ ~ H=3 3 J , - , - ~=
~ , 4.5 Hz)
entstehende Sextettsignal von C-4 nach Deuterierung in ein Quartett iiber. SchlieBlich
koppelt C-3 rnit dem phenolischen Proton zum Dublett (3JccoH= 10.0Hz), von dem jede
Linie durch Kopplung mit den Protonen der Methylgruppe am C-4 zum Quartett wird
(3J~c=
~ ~5.0
3 Hz); durch ifberlappung resultiert ein Pseudosextett, das durch
Deuterierung zum Quartett reduziert wird.
Die Hydrierung beider Nitrogruppen von If gelang mit Palladium-Aktivkohle als
Katalysator und Essigsaure als Losungsmittel bei 50". Dabei wurde allerdings der
Morpholinsubstituent reduktiv abgespalten, auch war die Ausbeute an 3,5-Diamino-4methyl-salicylsauremethylester (2) nur bescheiden.
a
R
b
c
NO NO2 NH2
H
H
R' H
d
H
NO2
e
f
g
H
NO2 NH2
NH2 NO2 NO2
Versuche, die benachbarte Hydroxyl- und Aminogruppe von l c durch Umsetzung mit
Ameisensaure als Oxazolinring an den Aromaten zu kondensieren, schlugen fehl. Auch
eine Verknupfung der beiden Gruppen uber die Ketofunktion des Acetessigesters zu
einem Benzoxazolidin-derivat gelang nicht. Das primar anzunehmende Additionsprodukt
des Amins l c an der Carbonylgruppe von 4 wurde vielmehr zum Enamin 3 dehydratisiert.
Aus dem 5-Aminoderivat l e entstand analog das Enamin 5.
CH3
5
3
3-Amino-4-methyl-6-morpholino-salicylsauremethylester(lc) zeigte bei der pharmakologischen
Priifung keine analgetischen oder antiphlogistischen Wirkungen.
Der Hoechst AG danken wir fur die Forderung unserer Arbeiten und die Durchfuhrung
pharmakologischerPriifungen.
464
Biihme und Nehne
Arch. Pharm.
ExperimentellerTeil
Allg. Angaben vgl. 1. Mitt.
3-Amino-4-methyl-6-morpholino-salicylsauremethylester
(lc)
2.80 g (10mmol) 4-Methyl-6-morpholino-3-nitroso-salicylsauremethylester(la)') in 50 ml absol.
Ethylacetat wurden nach Zugabe von 0.10 g Platin(1V)-oxid 2-3 h bei Raumtemp. rnit Waserstoff
unter 2 at Druck geschuttelt. Nach Abtrennen des Katalysators wurde eingeengt und der Ruckstand
aus n-Hexan umkristallisiert. Feine, farblose Nadeln mit riitlichem Schimmer'), Schmp. 103-104",
Ausb.: 2.26 g (85 7%). - IR (KBr): 3465,3370 (NH,), 1675 (C=O), 1630 cm-' (NH,). - 'H-NMR
(CDCI,): h (ppm) = 2.17 (s; CH,), 2.92 [m; N(CH,),], 3.7 (bs; NH,), 3.83 [m; O(CH,),], 3.94 (s;
OCH,), 6.32 (m; 1 aromat. H), 11.5 (bs; OH). - 13C-NMR (CDCI,): h (ppm) = 17.99 (CH,), 52.25
(OCH,), 54.26 [N(CH,),], 67.41 [(OCHJZJ, 104.88 (C-l), 111.82 (C-5), 128.27 (C-4), 129.59 (C-3),
145.00 (C-6), 150.75 (C-2), 172.03 (C=O). C,3H,8N204(266.3) Ber. C 58.6 H6.81 N 10.5; Gef. C
58.7 H 6.89 N 10.6.
(1b) lieferte in
Die analoge Hydrierung von 4-Methyl-6-morpholino-3-nitro-salicyls~uremethylester
fast gleicher Ausbeute ebenfalls l c .
5-Amino-4-me
thyl-6-morpholino-salicylsauremethylester( l e )
Analog l c ausgehend von 4-Methyl-6-morpholino-5-nitro-salicyls~uremethylester
(lc). Farblose
Nadeln rnit riitlichem Schimmer'), Schmp. 184-186" (Ethanol), Ausb.: 81 %. IR (KBr): 3440,3345
(NH,), 1719 (C=O), 1570 cm-' (NH,). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.19 (s; CH,), 3.05 [m;
N(CH,),], 3.82 (m; O(CH,),], 4.02 (s; OCH,), 4.3 (bs; NH,), 6.66 (m; 1 aromat. H), 9.2 (bs; OH).
Cl,H18N204(266.3) Ber. C 58.6 H 6.81 N 10.5; Gef. C 58.5 H 6.84 N 10.7.
3-Amino-4-methyl-6-morpholino-S-nitro-salicylsaureme
thylester (lg)
Analog l c ausgehend von 4-Methyl-6-morpholino-3,S-dinitro-salicylsauremethylester
(If).Rotlichbraune Kristalle, Schmp. 157" (Ethanol), Ausb.: 76 %. - IR (KBr): 3470,3345 (NH,), 1668 (C=O),
1633 (NH,), 1520, 1310 cm-' (C-NO,). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.05 (s; CH,), 2.97 [m;
V(CH,),], 3.64 [m; O(CH,),], 4.06 (s; OCH,), 4.3 (bs; NH,), 10.9 (s; OH). - l3C-NMR (CDCI,): b
(ppm) = 12.85 (CH,), 50.86 "(CH,),], 53.29 (OCH,), 67.95 [O(CH,),], 109.22 (C-l), 117.53
(C-3), 132.38 (C-6), 133.57 (C-5), 148.06 (C-4), 149.94 (C-2), 170.78 (C=O).C,,H1,N,O,(311.3)
Bcr. C 50.2 H 5.50 N 13.5; Gef. C 50.1 H 5.42 N 13.4.
3,S-Diamino-4-methyl-salicylsauremethylester
(2)
3.41 g (10 mmol) If in 50mlEssigsaure wurden nachZugabevon0.30gPalladium-Aktivkohle(lO%
Pd) 7 h bei 50" mit Wasserstoff unter 1.5 at Druck geschiittelt. Nach Abtrennen des Katalysators
wurde cingeengt, der feste Ruckstand zuniichst i. Vak. sublimiert und dann aus Ethanol
umkristallisiert. Hellgelbe Kristalle, Schmp. 123", Ausb.: 0.41 g (12 %). - IR (KBr): 3390, 3343
(NH,),1675(C=0),1590cm-'(NH,).-'H-NMR(CDCI3):~(ppm) = 2.03(s;CH3),3.50(bs;NH,),
3.88 (s; OCH,), 6.60 (s; 1 aromat. H), 10.3 (bs; OH). C,H,,N,O, (196.2) Ber. C 55.1 H6.16N 14.3;
Gef. (7 54.9 H 6.10 N 14.3.
3-(2'-Hydroxy-3 '-methoxycarbonyl-6 '-methyl-4'-morpholino)anilino-2-butensauremethylester (3)
1.33 g (5 mmol) l c wurden mit 0.58 g (5 mmol) Acetessigsauremethylester (4) 30 min zum Sieden
Condensed 1.2.4-Triazines
313430
465
erhitzt. Das Gemisch erstarrte nach dem Erkalten. Farblose, rotlichviolett schimmernde") Kristalle,
Schmp. 149" (Ethanol), Ausb.: 1.39g (76%). - IR (KBr): 3430 (NH), 1655 cm-' (C=O).-'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 1.70 (s; Alkyl-CH,), 2.23 (s; Ary-CH,), 3.00 [m; N(CH,),], 3.65 (s;
Alkylester-CH,), 3.80 [m; O(CH,),], 3.96 (s; Arylester-CH,), 4.72(s; =CH), 6.36 (m; 1aromat. H),
9.5(bs;NH), 11.3 (~;OH).C~~H~~N~0~(364.4)Ber.C59.3H6.63N7.7;Gef.C59.4H6.60N7.7
3-(4 '-Hydroxy-3'-methoxycarbonyl-6'-methyl-2'-morpholino)anilino-2-butensauremethylester
(5)
Analog 3 ausgehend von le. Hellrotlich schimmernde')Kristalle, Schmp. 189-19lo(Ethanol), Ausb.:
80 %. - IR (KBr): 3288 (NH),1730,1650cm-' (C=O). - 'H-NMR (CDCI,): 6(ppm) = 1.59(s;
Alkyl-CH,), 2.20 (s; Aryl-CH,), 3.09 [m; N(CH2),], 3.67 [m; O(CH,),], 3.72 (s; Alkylester-CH,),
4.00 (s; Arylester-CH,), 4.72 (s; =CH), 6.65 (m; 1 aromat. H), 9.6 (bs; NH), 9.7 (s; OH).
C,,H,,N206 (364.4)Ber. C 59.3 H 6.63 N 7.7;Gef. C 59.1 H 6.73 N 7.6.
* Vermutlich auf geringfiigige Oberflachenoxidation zuruckzufiihren.
Literatur
1 2. Mitt. iiber Substitutionsreaktionen an 6-Amino-4-methyl-salicylsaureestem. 1. Mitt.: H.
Bohme und J. Nehne, Arch. Pharm. (Weinheim), 313,454 (1980).
[Ph 1581
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,465-471 (1980)
Condensed 1,2,4-Triazines, III**
Vishnu Ji R a m * a n d Hrishi Kesh Pandey
Department of Chemistry, S. C. College, Ballia (U. P.) India
Eingegangen am 16.August 1979
Alkylation of 3-mercaptophenanthreno[9,1O-e]-1,2,4-triazine(Ih) yielded the S-alkyl derivatives 2
a-d. Amination of l a afforded the 3-amino derivatives 3a-h. Reaction of l a with hydrazine hydrate
(4) which underwent cyclisation with nitrous,
gave 3-hydrazinophenanthreno[9,10-e]-1,2,4-triazine
( 5 ) and
formic or acetic acids giving the phenanthreno[9,l0-e]-1,2,4-triazino[2,3-d]-1,2,3,4-tetrazole
the phenanthreno[9,10-e]-1,2,4-triazino[2,3-d]-3H-methyl-1,2,4-triazoles
6, 7. Compound 4 also
reacted with methyl [bis(dimethylmercapto)methylene]cyanoacetate, ethyl acetoacetate, ethoxymethylenemalononitrile, ethyl ethoxymethylencyanoacetate or acetyl acetone to yield the 3-(pyrazol1 -yl)-phenanthreno[9,10-e]-I ,2,4-triazines 8-12.
03654233/80/0505-0465 $02.50/0
0 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1980
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