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Synthese von 34-Dialkyl-2-phenylmorpholinen.

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3.4-Dialkyl-2-phenylmorpholine
41
Synthese von 3,4-Dialkyl-2-phenylmorpholinen
Kitka Yordanova, Damian Dantchev, Vassilii Shvedov und Timur Karanov
Institut fUr Pharmakologieund F'harmazie der Medizinischen Akademie, ul. Dunav 2,1000Sofia.Bulgarienund
Allunion Chemisch-PhannazeutischesForschungsinstitut.Subovskaja7. G-21 Moskau. UdSSR
Eingegangen am 6. Februar 1989
3,4-Dimethyl-2-phenylmrpholin (1)und sein 4-Ethylhomologes lb werden
aus 2a bzw. BUS 2b, 38. bzw. 3b und AmeisenSlLure in einstufiger Reaktion
als Stereoisomeren-Gemishe, in denen die trans-Isomere (31) Uberwiegen,
erhalten
Das von uns entwickelte Verfahren zur Darstellung von 2,4-disubstituierten Morpholinen aus a-Acetoxyacetophenon und sek. Ethanolaminen unter
den Bedingungen der Leuckurt-WalkachRealction wurde zur Synthese von
biologisch aktiven dreifachsubstituiertenMorpholinen herangcimgen. Diese
sind ah appetitziigelnde Mittel. 2.B. Phendimetrazin (trans-3,4-Dimethyl-2phenylmorpholinhydrochlorid. trans-1aHCI)bereits bekannt.
Als Ausgangsprodukte wurden a-Acetoxypropiophenon
(2a) oder a-Brompropiophenon (2b) verwendet. Diese Verbindungen reagieren bei 180'C mit einer doppelt molaren
Menge von sek. Ethanolaminen (3) und Ameisensaure
(Schema 1). Die intermediiiren Hydroxyaminoketone 4
konnten sowohl durch direkte Substitution aus 2b, als auch
aus 2a nach Desacetylierung und Tautomeren-Umwandlung
und in der ersten Stufe der Leukart-WallachReaktion erhalten werden, wobei anzunehmen ist, daB nur die tautomere
Form 1-Phenyl-1-hydmxypropan-2-on an der Reaktion teilnimmt:
2b
Synthesis of 3&DhIkyl-Zphehylmorpholines
Isomeric mixtures (cism-dns 1:3) of 3.4-dimethyl-2-phenylmorpholinela and
i u 4-ethyl homologue lb were obtained in an one-flask d o n I b m 2a and
2b with 3a, 3b,respectively, and f o d c acid.
Nach Umsetzung in das cyclische Halbacetal 5 folgen
leicht Eliminierung von Wasser und Reduktion (2. Stufe der
Leuckurr-WallachReaktion) zu den Endprodukten, den Ts
trahydro- 1,4-oxazinen 1.
Im Falle von 2a als Ausgangsprodukt verlauft die Reaktion langsam und ist noch 20 h noch nicht beendet. Erst
nach 50-stdg. Erhitzen erhlilt man die doppelte Ausbeute
(27 auf 64%). Zu besseren Resultaten gelangt man mit aBrompropiophenon 2b d s Ausgangsmaterial. Nach 20 h Erhitzen betriigt die Ausbeute 76-8096. Die letzte Stufe, die
die Stereochemie bestimmt, ist die Reduktion des 5,6-Dihydrooxazins 6. Bei der stereoselektiven Reduktion entsteht
ein Gemisch aus cis- und trans-Isomer 1:3, das mit Hilfe des
'H-NMR-Spektrums von l a bestimmt wurde. Es werden
Dubletts der Methin-Protonen H-2 ftir das cis- und transIsomere beobachtet: cis: 6 = 4.77 ppm, trans: 6 = 4.06 ppm,
identifiziert nach Lit?), Integalintensitiit dieser Signale 3: 1.
Wie bekannt, verlaufi im protischen Medium, in dem die
Reaktion durchgef*
wird, eine thermodynamisch bedingte Inversion des Morpholinringes iiber ein intermediiir gebildetes Benzylcarbokation ab:
2a
/
A
RNH
OH
I
1. Stufe
phxN~oH
trans- 1
Me
I
R
5
R
R
4
R
6
ti
la, b
Arch. Phorm. (Weinheim)323,41-42
(1990)
I
I
R
Dwornik und Schilling2' behandelten reines cis-la mit
konz. H2S04 bei Raumtemp. und erreichten eine ca. 80
proz. Inversion in das trans-Isomer. Eine Vertinderung im
Verhdtnis der Isomeren im Gemisch gelang unter denselben Bedingungen nicht: dieselbe Inversionsrate wird erreicht, die beim Behandeln mit konz. H2S04 entsteht.
Bei der Untersuchung einiger Faktoren, die die Ausbeute an 3,4-Diakyl2-phenylmorpholinen 1 beeinflussen. wurde bemerkt, da6 sich die
QVCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1990
0365-6233/90/0101-0041$02.50/0
42
Yordanova and coworkers
Tab. 1: 4-Alkyl-3-methyl-2-phenylmorpholine
1
Ausgangspmdukte g(mo1)
Verb.
HCOzH
2a
2b
3a
6.40
(0.03)
7.51
(0.10)
4.5 1
(0.06)
8.91
(0.05)
99%
3b
85%
4.60
(0.10)
2.76
(0.06)
Reaktionsverlauf, h
Ausbeute')
20
2.62(27)
16
3.83(67)
20
20
4.38(76)
4.25(74)
50
10.85(64)
20
4.90(80)
laz)
3.25
&%)
(0.06)
15.75
(0.08)
1b3)
6.40
(0.03)
14.25
(0.16)
5.34
(0.06)
7.40
(0.16)
2.80
(0.06)
')Isomeren-Gemische
Sdp.2.5 83-93OC. - IR (Schicht): 758; 702 (monosubst. Benzolring), 1138; 1128 an-' (C-0-C). - 'H-NMR (cDCl3): 6 = 7.32 (s; 5H, mom., cis), 7.30
(s; 5H, mm., m s ) , 4.77 (d; lH, 0-CH, J2.3 = 2.7 Hg Cis), 4.06 (d; lH, 0-CH, J2.3 = 8.8 Hz, trans), 2.36 (s; 3H,N-CH3, cis), 2.30 (s; 3H,N-CH3,
trans), 0.82 (d; J = 6.1 Hz, 3H, CH-Cb, trans), 0.76 (dd; '1 = 6.6 Hz, 4J0 = 16.5 Hz, 3H, CH-CHH, Cis), 1.94-4.00 (m; 4H, O-CH2-CHz-N, cis und
)'
trans). Hydrochlorid Schmp. 198-207OC (Ethanol-Ether) (Lit: 191OC 4); 208OC n).
3, Sdp.2.5 98-105OC (Lit. Sdp4 132OC ')). - IR (Schicht): 755; 702 (monosubst. Bemlring); 1135 cm-' (C-H-C).
Ausbeuten bei Anwendung einer 85 proz. oder 99.7 proz. Ameisensaure
nicht wesentlich unterscheiden,obwohl letztere bei der reduktiven Alkylierung von hoheren Ketonen nach Leuckarr-Wulluch empfohlen wird.
Literatur
Experimenteller Teil
2
3
IR-Spekeen:UR-20 (Carl Zeiss - Jena). - 'H-NMR-Spektren: Tesla BS
487 C (80 MHz), TMS als innerer Standard.
1
4
5
4-Alkyl-3-meihyl-2-phenylmorpholine1
Zu einem 5quimolaren Gemisch aus sek. Ethanolamin 3 und HCOOH
(KUhlung) wird die halbmolare Menge des substituierten Propiophenons 2b
(oder 2a) (molares VerMtnis 2 2 1 ) gegeben, dann wird 20 h auf 180'C
(Salzbad) unter Ruckflu13 erhitzt (Tab. 1). Weiter wird nach Lit.", dort
Methode A behandelt.
6
K. Yordanova, V. Shvedov und D. h t c h e v , Chem. Ber. 115, 2635
(1982).
D. Dvomik und G. Schilling,J. Med.Chem. 8,466 (1965).
S. Spassov, J. Stefanovsky, B. Kurtev und G. Fodor, Chem. Ber. 105,
2467 (1972).
W. Otto, Angew. Chem. 68.181 (1956).
A. Boehringer, E. Boehringer, I. LiebrechL J. Liebrecht und W.
Mayer-List, Birt. patent 862, 198/March 1, 1961; C.A. 55, P19959d
(1961).
H. Siemer, F. Kunen und A. Doppstadt, Brit. Patent 816,576/July 15,
1959; C.A. 54.P1564e. (1960).
Arch. Pharm.(Weinheim)323.4142 (1990)
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