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Synthese von 91011121415-Hexahydro-leukotrien E Synthesis of 91011121415-Hexahydroleukotriene E.

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572
Spur, Crea, Peters und Konig
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 316,572-574 (1983)
Synthese von 9,10,11,12,14,15-Hexahydro-leukotrien E
Synthesis of 9,10,11,l2,14,l5-Hexnhydroleukotriene E
Bernd Spur*, Attilio Crea, Wilfried Peters
Institut fiir Organische Chemie I und Anorganische Chemie I der Universitat Diisseldorf,
O
O
0Diisseldorf
Universitiitsstr. 1. M
und Wolfgang Konig
Lehrstuhl fiir Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, Arbeitsgruppe fiir
Infektabwehrmechanismen, Ruhr-Universitiit Bochum, Postfach
Eingegangen am 14. Februar 1983
Durch die grundlegenden Arbeiten von Samuefsson')und andere?) konnte in jiingster
Zeit die Struktur der ,,slow reacting substanceof anaphylaxis (SRS)" aufgeklart werden.
Nach ihren Ergebnissen ist ,,SRS" ein Gemisch von Schwefel-Peptid-Konjugaten der
Arachidonsaure, sogenannten Leukotrienen, die als wesentliches Strukturmerkmal drei
konjugierteund eine isolierte Doppelbindungenthalted). Neuere Untersuchungen haben
ergeben, daB auch Leukotriene mit dreic6) oder fiinf') Doppelbindungen biologisch sehr
aktiv sind.
Als ein Teil unserer Arbeiten iiber Leukotriene und andere Lipoxygenase-Produkte
wurden die 9,10,11,12,14,15-Hexahydro-Analoga
der natiirlichen Leukotriene synthetisiert, von denen lediglich C und D von Corey kurz erwiihnt wurden'), um den vollen
EinfluD des Polyensystems auf die biologische Aktivitat sowie die chemische und
biochemische Inaktivierung zu untersuchen.
Wittig Reaktion in THF (-78") des Phosporans 1 mit dem Epoxyaldehyd2 lieferte nach
Aufarbeiten wie bei Corey beschrieben2)Hexahydro-Leukotrien3a, b in 60 % Ausbeute.
Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektrenzeigten, daB ein Gemisch der Strukturisomere7-2
und 7-E (70 : 30) vorlag.
'H-NMR (CDCI,) 7-ZIsomer3a: 6 (ppm) = 0,88 (H-20), 1,26 (mc;
20H, H-10- H-19), 1,52-1,94 (m;
4H, H-3, H-4), 2,158 (H-9, J 7 g = 1,3Hz), 2,384 (H-2), 2,818 (H-5, J5.6 = 2,2Hz), 3,348 (H-6, J6,7 =
8,9 HZ, J6.8 = O,8 HZ),3,674 (OCH,), S,O2 (H-7, J7,8 = 11,O Hz), 5,708 (H-8,
J 8 g = 7,s HZ).
'H-NMR (CDCl,) 7-EIsomer 3b: 6 (pprn) = 3,065 (H-6, J5g = 2,2Hz, J6,7 = 7,9 Hz),5,14 (H-7, J7g
= 15,2 Hz,J7g = 1,2 Hz),5,91 (H-8, J8,9 = 6,6 Hz),restliche Resonanzen wie bei 7-2 Isomer
3a.
13C-NMR(CDCl,) 7-2 Isomer 3;: 6 (ppm) = 14,16 (C-20), 21,48 (C-3), 22,74 (C-19), 27,84 (C-9),
29,27-29,73 (C-10- C-17), 31,45 (C-4), 32,OO (C-18), 33,M (C-2), 51,60 (OCH3),54,30 (C-6), 59,62
(C-5),126,76 (C-7), 136,W (C-8), 173,84 (C-1).
Reaktion von 3a, b mit Cystein (4c) wie bereits beschrieben6)und nachfolgende
Behandlung mit 0,l M-K,CO, lieferte 72-LTE 7 und 7E-LTE 10. Analog wurden mit
o w - a w ~ ~ s5m.mu
n
0 Verlag Chcmie GmbH, Wcinhcim 1983
Synthese von Hexahydro-leukotrien E
316183
c13+= Pfdb
573
H
&c&cacY
1
2
6-10
Glutathion (4s) 72-LTC 5 und 7E-LTC 8 und mit Cysteinylglycin (4b)’) 72-LTD 6 und
7E-LTD 9 erhalten.
Die Aktivitat der freien Hexahydro-Leukotriene C, D, E wurde beziiglich ihrer
Kontraktionseigenschaften am isolierten Meerschweinchendarm untersucht. Es envies
sich, daB C bei einer Konzentrationvon 100n g / d m einer starken SRS-Kontraktionfiihrt.
IiLhnliche Aktivitat m d e ftir D beobachtet, wiihrend E nur noch schwach aktiv war’).
JhperimenteUer Teil
Die Reinheit der Produkte wurde durch HPLC nachgewiesen. - ‘H-NMR, I3C-NMR: Bruker
HX-90R; HPLC: Waters M-60W A, p-Bondapak-C,-RP, 30 cm X 7,9 mm.
7Z-Hexahydro-leukom’enE (7) und 7E-Hexahydro-leukotrienE (10)
Zu 10 mg 3a,b fiigt man unter Argon ein heterogenes Gemisch aus 20 mg Cystein (4c) in 1 ml
Methanol und 1 ml Triethylamin. Nach schnellem Riihren 10 h bei RT fiigt man 40 mg
Kaliumcarhnat in 1 ml Wasser hinzu und IiiSt weitere 12 h bei RT riihren. Die klare Liisung wird
direkt in das HPLC gegeben. Laufmittel s. Lit.”.
Literstor
1 R. C. Murphy, S. Hammarstrom und B. Samuelsson, Proc. Nat. Acad. sci. U.S.A. 76, 4275
(1979).
2 E.J. Corey, D. A. Clark, G. Goto, A. Marfat, C. Mioskowski, B. Samuelsson und S.Hammarstrom, J. Am. Chem. Soc. 102, 1436 (1980).
514
Unterhalt, Eljabour und Weyrich
Arch. Pharm.
J. M. Drazen, R. A. Lewis, K. F. Austen, M. Toda, F. Brion, A. Marfat und E. J. Corey, Proc.
Nat. Acad. Sci. U.S.A. 78,3195 (1981).
S.Okuyama, S.Miyamoto, K. Shimoji, Y.Konishi, D. Fukushima, H. Niwa, Y.Arai, M. Toda
und M. Hayashi, Che'm. Pharm. Bull. 30, 2453 (1982).
B .Samuelsson, Angew . Chem. 94, 881 (1982).
B. Spur, G.Falsone, A. Crea, W.Peters und W. Konig, Arch. Pharm. (Weinheim) im Druck.
L. Oming, K. Bernstrom und S. Hammarstrom, Eur. J. Biochem. 120, 41 (1981).
J. C. Sheehan und D.-D. H. Yang, J. Am. Chem. SOC.80,1158 (1958).
Uber die vollen biologischen Ergebnisse sowie die chemische und biochemische Inaktivierung
wird in Kurze an anderer Stelle berichtet.
[KPh 2571
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 574-576 (1983)
Notiz zur Darstellung substituierter Zimtaldehyde
The Synthesis of Substituted Cinnamyl Aldehydes
Bernard Unterhalt*, SulaimanEljabour und Klaus Weyrich
Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Universitat, Marbacher Weg 6, D-3550Marburg, und
Hittorfstr. 58/62,D-4400Miinster
Eingegangen am 21.Februar 1983
Fiir Untersuchungen an o-Arylalkadienonen und deren Oxhen') benotigten wir als Edukte
substituierte Zimtaldehyde. Diese sind m a r u.a. aus den zugehorigen Benzaldehyden und
Acetaldehyd durch Aldolkondensation darzustellen*),jedoch ist dabei die Ausbeute oft
unbefriedigend.
Wir suchten deshalb nach besseren, allgemein anwendbaren Methoden zur Losung des
Problems3) und fanden, daI3 beispielsweise die Produkte 1-6 bei Venwendung von
5,6-Dihydro-2,4,4,6-tetramethyl-4H-l,3-oxazin
als C2-Gruppeniibertragerin der angegebenen Reaktionsfolge (Schema 1) in hoherer Ausbeute zu gewinnen sind4).Beim Einsatz
von 4-Chlorbenzaldehyd war die Zwischenstufe A (R = 4-C1) kristallin zu isolieren.
+
R D-C H O
BULi
d
CH3
NaBH4
H3C
A
Schema I
03654233/831WKk54574S M.M/O
0 Vcrlag Chemic GmbH, Wcinheim 1983
-%
H3c<x,E:H
N-H
I
Ro c H = C H - C H O
H
R
1: R = 4-CH3
4 : R = Z-OCH,
2: R = 4-CH(CH& 5 : R = 4 - F
6 : R = 4-C1
3: R = 4-OCH3
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