Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalizylsure. Hydrolysis of Acetylsalicylic Acid Catalyzed by Thiols

962
Folkers, Chang und Roth
Arch. Pharm.
5 Y. Takiguchi, H. Yoshikawa, A. Terehara, A. Torikasa und M. Terao, J. Antibiot. 32, 862
(1979).
6 J. Gore und F.Guiques, Bull. SOC.Chim. Fr. 1970,3521; G. Zweifel und J. Plamondon, J. Org.
Chem. 35, 898 (1970); D. S. Tarbell und J. R. Hazen, J. Am. Chem. SOC. 91,7647 (1969).
7 B. B. Millward, J. Chem. SOC. 1960, 26.
8 S. Hiinig, E. Benzing und K. Hiibner, Chem. Ber. 94, 486 (1961); ibid. 95, 926, 937 (1962).
9 F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim) 295, 607 (1962) und dort zit. Lit.
10 F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim)293,404 (1960) sowie F. Eiden und I. Kochs, Planta Med. 15,
81 (1967).
11 Diese Ergebnisse stimmen nicht mit Angaben von J. A. Hirsch und Xiao Lan Wang, Synth.
Commun. 12, 333 (1982) iiberein, wonach bei einer ,,standard procedure" ausschlief3lich 4
entstehen soll.
[Ph 8451
Kurzmit teilung en
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 962-964 (1984)
Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalizylsaure
Hydrolysis of Acetylsalicylic Acid Catalyzed by Thiols
Gerd Folken*)+, Dae W . Chang++ und Herrmann J. Roth+
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen, Auf der Morgenstelle 8, 7400Tubingen;
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, An der Immenburg 4, 5300 Bonn-Endenich
Eingegangen am 28. Mai 1984
+
+ +
Im Rahmen unserer Untersuchungen zur Acylgruppeniibertragung" wird Acetylsalicylsaure (ASS)
als potentieller Acylgruppendonator eingesetzt. Acceptorfunktion haben Thiole, speziell Cystein. Im
Organismus iibernimmt die Mercaptogruppe den Schutz vor cytotoxischen Effekten durch
korperfremde Substanzen und ist an deren Entgiftung beteiligt. Beide Vorgange erfordern eine
Umsetzung im Sinne eines nukleophilen Angriffs auf das Substrat.
Uns interessierte in diesem Zusammenhang die Frage inwieweit die SH-Funktion die
Hydrolyse der ASS zu katalysieren vermag; ein Problem, das u.W. in der ka um noch zu
iiberblickenden ASS-Literatur bisher wenig beruhrt worden ist.
Kelly') diskutiert in seinem Ubersichtsartikel dazu drei unterschiedliche Hydrolysemechanismen:
1. Unimolekularer Prozel3 bei d em die Carboxylatgruppe als Nukleophil fungiert
2. Allgemeine Saurekatalyse3. Allgemeine Basenkatalyse
Nach Untersuchungen von Fersht und K i r b ~ ~
sowie
, ~ ) von Lasslo, Quintana, Johnson
und Burkhard5)ist f i r die Hydrolyse der nicht derivatisierten ASS der Mechanismus der
.
0365-6233/84/1111-0962 $ U2.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
317/84
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Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalicylsaure
allgemeinen Basenkatalyse anzunehmen. Die Carboxylatfunktion wiirde damit als Base
mit einem Losungsmittel oder Katalysatormolekul reagieren, um dessen nukleophilen
Angriff auf das Carbonyl-Kohlenstoffatom des Acetatrestes zu ermoglichen (vergl. 6 ) ) .
Setzt man nun Thiole als potentielle Katalysatoren ein und Walt diese nach unterschiedlicher Nukleophilie ihrer SH-Funktion, so sollte eine positive Korrelation mit den
gemessenen Hydrolyseraten der ASS die Theorie der allgemeinen Basenkatalyse
untermauern.
Als Thiole haben wir eingesetzt: Cysteamin, Cystein, Homocystein, 2-Mercaptoethanol, MESNA ,2-Mercaptopropionsaure. Die Hydrolyseraten wurden im pH-Bereich von
pH 5-8 durch spektrophotometrische Auswertung des entstehenden Salicylats bestimmt.
Wie Edwards') zeigen konnte ist in diesem pH-Bereich die Hydrolyserate der ASS
unabhangig vom pH-Wert . Als physikochemische Parameter verwendeten wir die
pKs,-Werte der Thiole (nach')) sowie die berechneten a-Taft Konstanten (nach')).
Tab.1:p K , , a-Werte der Thiole; Hydrolyseraten der ASS
PKSH
Hydro1.-Rate
10-5~in-1 or)
U
HS-CHz-CH(NH2 )COOH
(Cystein)
8,s
0,97
0,2865
HS-CHyCHz-NHz
(Cysteamin)
83
1,28
0,4235
HS-CHz-CH2-S03Na
(MESNA)
9,5
-
0,1362
HS-(CH~)Z-CH(NH~)COOH
(Homocystein)
83
0,96
0,2113
HS-CHz-CHz-OH
(2-Mercaptoethanol)
93
-1,87
0,1516
10,o
-2,17
0,1104
HSCH2-CHzCOOH
(2-Mercaptopropionsr.)
Gleichungen:
(1) k = 0,5730 + 0,25 (n = 6, r = 0,8273, s = 0.13)
(2) k = - 0 , 1 6 2 ~ &+~ 1,694 (n = 5 , r = 0,9146, s = 0,535)
Die Gleichungen (1) und (2) zeigen einen linearen Zusammenhang zwischen Basizitat
des Katalysatorthiolsund der Reaktionsgeschwindigkeit in Form der Hydrolyserate. Dies
ist nach unserer Meinung am besten durch den Mechanismus der allgemeinen Basenkatalyse verstandlich.
964
Unterhalt, Brunisch und Schwieger
Arch. Pharm.
Experimenteller Teil
Bestirnmung der Hydrolyserate: Spektralphotometer PMQ 3 (Zeiss), 298,s nm; konst. Temp. 20";
konst. Ionenstarke 1,0 (KCI). Es wurden rein wassrige Losungen verwendet, um mogliche
Beeintrachtigungen der Hydrolyse durch Alkohol-Wasser Mischungen zu umgehen (vergl. 'I)). Die
Acetylsalicylsaure wurde dazu durch Umfallen sehr fein in Wasser suspendiert. Die eingesetzten
mol.
Mengen lagen bei 1,43x
Literatur
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11
Teil der geplanten Dissertation D. W. Chang, Bonn.
C.A. Kelly, J. Pharm. Sci. 59, 1053 (1970).
A.R. Fersht und A.J. Kirby, J. Am. Chem. SOC.89,4853 (1967).
A.R. Fersht und A.J. Kirby, ibid., 4857.
A. Lasslo, R.P. Quintana, R.W. Johnson und E.F. Burkhard, Pharm. Acta Helv. 56, 106
(1981).
D.M.E. Reuben und T.C. Bruice, J. Am. Chem. SOC.98, 114 (1976).
L.J. Edwards, Trans. Faraday SOC.46,723 (1950).
s. Lit. 6.
P. P. Mager, H. Mager und A. Barth, Sci. Pharm. 47,265 (1979).
J. C. Dearden und E. George, Pharm. Acta Helv. 54, 347 (1979).
s. Lit. 2.
[KPh 3111
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 964-967 (1984)
Umsetzungen mit 3-Thioxobenzisothiazolin-l,l-dioxid
(Thiosaccharin)
Reactions with 3-Thioxobenzisothiazolioe 1,l-Dioxide (Thiosaccharine)
Bernard Unterhalt* , Fritz Brunisch und Jochen Schwieger
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg, und
Hittorfstr. 58/62, D-4400 Munster')
Eingegangen am 8. JuN 1984
3-Thioxobenzisothiazolin-1,l-dioxid (Thiosaccharin) (1) wird durch Erhitzen von
Saccharin mit Tetraphosphordekasulfid dargestellt'). Beim Behandeln von 1 mit
Schwefelsauredimethylester in Benzol fallt 3-Methylthiobenzisothiazol-1,l-dioxid(2)
an'). 2-Methyl-3-thioxobenzisothiazolin-1,l-dioxid(3) erhalt man am besten durch
Schwefelung von N-Methylsaccharin (4) mit 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo1,3,2,4-dithiadiphosphetan(Lawesson's Reagens)') in siedendem Toluol.
~
+)NeueAnschrift
0365-62331&211111-096( $ M.5OIO
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984