Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalizylsure. Hydrolysis of Acetylsalicylic Acid Catalyzed by Thiols
код для вставкиСкачать962 Folkers, Chang und Roth Arch. Pharm. 5 Y. Takiguchi, H. Yoshikawa, A. Terehara, A. Torikasa und M. Terao, J. Antibiot. 32, 862 (1979). 6 J. Gore und F.Guiques, Bull. SOC.Chim. Fr. 1970,3521; G. Zweifel und J. Plamondon, J. Org. Chem. 35, 898 (1970); D. S. Tarbell und J. R. Hazen, J. Am. Chem. SOC. 91,7647 (1969). 7 B. B. Millward, J. Chem. SOC. 1960, 26. 8 S. Hiinig, E. Benzing und K. Hiibner, Chem. Ber. 94, 486 (1961); ibid. 95, 926, 937 (1962). 9 F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim) 295, 607 (1962) und dort zit. Lit. 10 F. Eiden, Arch. Pharm. (Weinheim)293,404 (1960) sowie F. Eiden und I. Kochs, Planta Med. 15, 81 (1967). 11 Diese Ergebnisse stimmen nicht mit Angaben von J. A. Hirsch und Xiao Lan Wang, Synth. Commun. 12, 333 (1982) iiberein, wonach bei einer ,,standard procedure" ausschlief3lich 4 entstehen soll. [Ph 8451 Kurzmit teilung en Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 962-964 (1984) Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalizylsaure Hydrolysis of Acetylsalicylic Acid Catalyzed by Thiols Gerd Folken*)+, Dae W . Chang++ und Herrmann J. Roth+ Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen, Auf der Morgenstelle 8, 7400Tubingen; Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, An der Immenburg 4, 5300 Bonn-Endenich Eingegangen am 28. Mai 1984 + + + Im Rahmen unserer Untersuchungen zur Acylgruppeniibertragung" wird Acetylsalicylsaure (ASS) als potentieller Acylgruppendonator eingesetzt. Acceptorfunktion haben Thiole, speziell Cystein. Im Organismus iibernimmt die Mercaptogruppe den Schutz vor cytotoxischen Effekten durch korperfremde Substanzen und ist an deren Entgiftung beteiligt. Beide Vorgange erfordern eine Umsetzung im Sinne eines nukleophilen Angriffs auf das Substrat. Uns interessierte in diesem Zusammenhang die Frage inwieweit die SH-Funktion die Hydrolyse der ASS zu katalysieren vermag; ein Problem, das u.W. in der ka um noch zu iiberblickenden ASS-Literatur bisher wenig beruhrt worden ist. Kelly') diskutiert in seinem Ubersichtsartikel dazu drei unterschiedliche Hydrolysemechanismen: 1. Unimolekularer Prozel3 bei d em die Carboxylatgruppe als Nukleophil fungiert 2. Allgemeine Saurekatalyse3. Allgemeine Basenkatalyse Nach Untersuchungen von Fersht und K i r b ~ ~ sowie , ~ ) von Lasslo, Quintana, Johnson und Burkhard5)ist f i r die Hydrolyse der nicht derivatisierten ASS der Mechanismus der . 0365-6233/84/1111-0962 $ U2.50/0 0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984 317/84 963 Thiolkatalysierte Hydrolyse von Acetylsalicylsaure allgemeinen Basenkatalyse anzunehmen. Die Carboxylatfunktion wiirde damit als Base mit einem Losungsmittel oder Katalysatormolekul reagieren, um dessen nukleophilen Angriff auf das Carbonyl-Kohlenstoffatom des Acetatrestes zu ermoglichen (vergl. 6 ) ) . Setzt man nun Thiole als potentielle Katalysatoren ein und Walt diese nach unterschiedlicher Nukleophilie ihrer SH-Funktion, so sollte eine positive Korrelation mit den gemessenen Hydrolyseraten der ASS die Theorie der allgemeinen Basenkatalyse untermauern. Als Thiole haben wir eingesetzt: Cysteamin, Cystein, Homocystein, 2-Mercaptoethanol, MESNA ,2-Mercaptopropionsaure. Die Hydrolyseraten wurden im pH-Bereich von pH 5-8 durch spektrophotometrische Auswertung des entstehenden Salicylats bestimmt. Wie Edwards') zeigen konnte ist in diesem pH-Bereich die Hydrolyserate der ASS unabhangig vom pH-Wert . Als physikochemische Parameter verwendeten wir die pKs,-Werte der Thiole (nach')) sowie die berechneten a-Taft Konstanten (nach')). Tab.1:p K , , a-Werte der Thiole; Hydrolyseraten der ASS PKSH Hydro1.-Rate 10-5~in-1 or) U HS-CHz-CH(NH2 )COOH (Cystein) 8,s 0,97 0,2865 HS-CHyCHz-NHz (Cysteamin) 83 1,28 0,4235 HS-CHz-CH2-S03Na (MESNA) 9,5 - 0,1362 HS-(CH~)Z-CH(NH~)COOH (Homocystein) 83 0,96 0,2113 HS-CHz-CHz-OH (2-Mercaptoethanol) 93 -1,87 0,1516 10,o -2,17 0,1104 HSCH2-CHzCOOH (2-Mercaptopropionsr.) Gleichungen: (1) k = 0,5730 + 0,25 (n = 6, r = 0,8273, s = 0.13) (2) k = - 0 , 1 6 2 ~ &+~ 1,694 (n = 5 , r = 0,9146, s = 0,535) Die Gleichungen (1) und (2) zeigen einen linearen Zusammenhang zwischen Basizitat des Katalysatorthiolsund der Reaktionsgeschwindigkeit in Form der Hydrolyserate. Dies ist nach unserer Meinung am besten durch den Mechanismus der allgemeinen Basenkatalyse verstandlich. 964 Unterhalt, Brunisch und Schwieger Arch. Pharm. Experimenteller Teil Bestirnmung der Hydrolyserate: Spektralphotometer PMQ 3 (Zeiss), 298,s nm; konst. Temp. 20"; konst. Ionenstarke 1,0 (KCI). Es wurden rein wassrige Losungen verwendet, um mogliche Beeintrachtigungen der Hydrolyse durch Alkohol-Wasser Mischungen zu umgehen (vergl. 'I)). Die Acetylsalicylsaure wurde dazu durch Umfallen sehr fein in Wasser suspendiert. Die eingesetzten mol. Mengen lagen bei 1,43x Literatur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Teil der geplanten Dissertation D. W. Chang, Bonn. C.A. Kelly, J. Pharm. Sci. 59, 1053 (1970). A.R. Fersht und A.J. Kirby, J. Am. Chem. SOC.89,4853 (1967). A.R. Fersht und A.J. Kirby, ibid., 4857. A. Lasslo, R.P. Quintana, R.W. Johnson und E.F. Burkhard, Pharm. Acta Helv. 56, 106 (1981). D.M.E. Reuben und T.C. Bruice, J. Am. Chem. SOC.98, 114 (1976). L.J. Edwards, Trans. Faraday SOC.46,723 (1950). s. Lit. 6. P. P. Mager, H. Mager und A. Barth, Sci. Pharm. 47,265 (1979). J. C. Dearden und E. George, Pharm. Acta Helv. 54, 347 (1979). s. Lit. 2. [KPh 3111 Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 964-967 (1984) Umsetzungen mit 3-Thioxobenzisothiazolin-l,l-dioxid (Thiosaccharin) Reactions with 3-Thioxobenzisothiazolioe 1,l-Dioxide (Thiosaccharine) Bernard Unterhalt* , Fritz Brunisch und Jochen Schwieger Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg, und Hittorfstr. 58/62, D-4400 Munster') Eingegangen am 8. JuN 1984 3-Thioxobenzisothiazolin-1,l-dioxid (Thiosaccharin) (1) wird durch Erhitzen von Saccharin mit Tetraphosphordekasulfid dargestellt'). Beim Behandeln von 1 mit Schwefelsauredimethylester in Benzol fallt 3-Methylthiobenzisothiazol-1,l-dioxid(2) an'). 2-Methyl-3-thioxobenzisothiazolin-1,l-dioxid(3) erhalt man am besten durch Schwefelung von N-Methylsaccharin (4) mit 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo1,3,2,4-dithiadiphosphetan(Lawesson's Reagens)') in siedendem Toluol. ~ +)NeueAnschrift 0365-62331&211111-096( $ M.5OIO 0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
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