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Wirkung neuer Iminiumverbindungen gegen ausgewhlte Bakterien- und Pilzstmme 10. Mitt. Synthese von n-Alkoxymethylchinoliniumchloriden und Derivaten

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410
Pernak und Mitarb.
Arch. Pharm.
pH3 eingestellt, anschlieaend i. Vak. bei Raumtemp. auf lOml eingeengt. Nach Alkalisieren (pH 8)
mit verd. Natronlauge schiittelt man den Riickstand dreimal rnit CHCI,, trocknet die organische
Phase mit Na2S0, und zieht das Losungsmittel bis zur Trockne i.Vak. ab. Das i)l wird unter
Eiskiihlung mit Ethanol angerieben. Umkristallisation aus Ethanol.
b) Losungsmittel: Wasserfreies Methanol
5 mmol Keton in wenig absol. Methanol werden bei Raumtemp. mit 0.15 g NaBH, in kleinen Anteilen
versetzt. Bei 0” kristdkiert in der Regel die Hauptmenge des Alkohols aus, sie wird aus Ethanol
umkristallisiert. 1st dies nicht der Fall, alkalisiert man die Losung mit NaOH und fahrt an der
entsprechenden Stelle in der unter a) angegebenen Aufarbeitung fort.
Die Epimerenverhaltnisse wurden bei 1nach chromatographischer Trennung (CHCI,/
Cyclohexan/Ethanol = 10:10:1) mit einem TLC-Scanner (Camag TLC-Scanner mit
angeschlossenem Hewlett-Packard Integrator 3388A), bei 2 4 NMR-spektroskopisch
ermittelt.
Lileratur
1 C. Mannich und F. Veit, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 68, 506 (1930).
2 R. Haller, Arzneim.Forsch. 13, 1117 (1963).
3a R. Haller und H. Unholzer, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 654 (1971).
3b Dissertation U.Ashauer, Kiel 1983.
4 R. Haller, Tetrahedron Lett. 1965, 4347.
5 H. C. Brown, 0.H. Wheeler und K. Ichikawa, Tetrahedron I, 214 (1959).
6 R. Haller und H. Friebolin, Z. Naturforsch. Teil B 23, 650 (1968).
(Ph 9041
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 410-415 (1985)
Wirkung neuer Iminiumverbindungen gegen ausgewahlte Bakterien- und
Pilzstamme, 10. Mitt.”
Synthese von n-Alkoxymethylchinoliniumchloriden und Derivaten
Juliusz Pernak*)+),Jerzy Krysinski’+), Lucyna Michalak’) und Wiadyslaw
Karminski +)
+
+
+ ) Institut fur Chemische Technologie der Technischen Universitat, Poznan, PI. M.
Sktodowskiej-Curie 2, 60-965 Poznali, + + I Lehrstuhl der Arzneimitteltechnologie und
Biopharmazie der Medizinischen Akademie, Poznah und + + + ) Institut fur Chemie und
Organische Technologic der Technischen Universitat, Gliwice, Polen
Eingegangen am 31. Januar 1984
0 3 6 s ~ z 3 3 ~ ~ s ~ o ~ u 5s-uz.sn/o
0410
R4 VCH Verlagsgesellschaft mbH.D-6940 Weinheim, 1985
318185
Wirkung neuer Iminiumverbindungen
411
Es wird die Synthese und die antimikrobielle Wirkung der Chinolinium-Chloride 1-3 beschrieben.
Die Chinolinium-Verbindungenwurden durch Reaktion von Chlormethylalkylethern mit Chinolin,
6-Methyl- und 8-Hydroxychinolin synthetisiert.
Activities of New lminium Compounds on Selected Strains of Bacteria and Fungi, X: Synthesis
of Alkoxymethylquinolinhm Chlorides and Derivatives
Syntheses and antibacterial properties of the quinolinium chlorides 1-3 are described. The syntheses
were performed by reaction of chloromethyl alkyl ethers with quinoline, 6-methyl- and 8hydroxyquinoline.
In einer fruheren Arbeit haben wir die Ergebnisse der bakterio- und fungistatischen Eigenschaften
von Alkylthiomethyl- und 6-Methyl(alkylthiomethyl)chinoliniumchloriden dargestellt”. Diese Chloride hatten eine hohe mikrobiologische Aktivitat.
In dieser Arbeit wollen wir uber die Wirkung der von uns synthetisierten analogen Chloride
berichten, in denen das S-Atom durch ein 0-Atom substituiert wurde. Auaerdem haben wir
8-Hydroxy(alkoxymethyl)chinoliniumchIoride synthetisiert.
Die von uns synthetisierte n-Dodekaoxymethyl- und n-Octaoxymethylchinoliniumchloridesind in
der Literatur als im FarbungsprozeR angewandte aktive Salze beschrieben’).
Synthese der Chinolinium-Verbindungen1-3
Die Chinolinium-Verbindungen 1-3 wurden durch Reaktion von Chlormethylalkyethern 4 mit Chinolin oder mit 6-Methyl- und 8-Hydroxychinolin gewonnen.
1-3
Durch Reaktion von Alkoholen mit Paraformaldehyd in Anwesenheit von Chlorwasserstoff haben wir 4 gewonnen4.’).
Den Prozentgehalt d e r Ether im Endprodukt haben wir nach der alkalimetrischen
Methode bestimmt’). Die Zusammensetzung des Produktes war folgendermafien:
Bei C6H,,0H - 97% C6H,,0CH2Cl und 3 % (C,H,,O),CH,,
bei C,H,,OH - 96%
C,H,,OCH,CI und 4 % (C,H,,0)2CH,, bei C,oH,,OH - 96 % C,oH2,0CH,CI und 4 %
(C,oH2,0),CH2, bei C,,HZSOH- 95 % Cl2H,,OCH,C1 und 5 % (C12H250)2C€lz.
Zur Quaternisierung von Chinolin und seinen Derivaten haben wir obige Gemische
benutzt.
412
Pernak und Miturb.
Arch. Pharm.
Tab. 1: Syniheiisierte Chioride
l a
b
c
d
R2
R3
H
H
H
H
H
H
H
H
2 a
b
c
d
R2
R3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H
H
H
3 a
b
C
d
R2
R3
H
H
H
H
OH
OH
OH
OH
R’: a = C,H,3; b = C,H,,; c = CloH21;d = C12H2,
Den Reinheitsgrad der Verbindungen 1-3 haben wir mit der Flussigkeits-Chromatographie-Methode iiberpruft.
Mikrobiologische Untersuchungen
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) haben wir gegen 13 Bakterien- und
Pilzstamme im Reihenverdunnungstest auf der Muller-Hinton-Bouillon und dem Sabouraudnahrboden (Fungi) bestimmt. Die Ergebnisse wurden nach 24 h Brutzeit bei 310K
ermittelt.
Die in der Tab. 2 und in den Abb. 1-4 dargestellten Ergebnisse der MHK zeigen, daB die
Chinolinium-Verbindungen 1 die niedrigste Aktivitat besitzen. Die in 6-Position des
Chinolinringes eingefuhrte Methylgruppe und die in 8-Position eingefuhrte Hydroxygruppe verbessern die antimikrobielle Wirkung der Chinolinium-Verbindungen2 und 3. Die
Anzahl der C-Atome im Alkylrest hat einen grol3en EinfluB auf die bakteriostatische
Wirkung dieser Verbindungen. Die Verbindungen rnit dem Hexylrest wirkten auf die
Mikroben am schwichsten. Beim Decylrest (Abb. 4) wurde ein Optimum der Wirksamkeit fur Bacillus subtilis festgestellt. Bei den restlichen Stammen zeigen die Verbindungen
mit dem Decyl- und Dodecylrest eine hohe Aktivitat.
Aus dem Vergleich der antimikrobiellen Aktivitat der Chinolinium-Verbindungen1,2
und 3 rnit der Aktivitat der fruher untersuchten Alkylthiomethyl- und 6-Methylalkylthiomethylchinoliniumchloride2)folgt, daB die Verbindungen mit einern Sauerstoffatom
besser als die rnit einem Schwefelatom auf Coccaceae und Bacillus subtilis wirken. Auf
Bakteriaceae und Fungi ist die Wirkung fast gleich.
lb
93,7 93,7
Bacillus subtilis 32
Id
500,O
5,9
0,8
5,9
23,6
93,7
5,9
187.5
47,2
375,O 187,s
187,s 47,2
47,2
187,s
93,7
5,9
47,2
11,8
375,O
47,2
5,9
11,8
23,6
13
500,O
0.4
3,O
2b
11,8
2a
375,O 375,O 375,O
93,7 93,7 47,2
375,O 375,O 187,s
375,O 187,s 93,7
500,O
93,7 23,6
47,2 47,2
93.7
23,6
187,s 187,s
375,O 187,s
lc
* Das Inoculum fur alle Stamme liegt zwischen 5 , O . lo5 - 2 , l . lo6
375,O 187,s
500,O 500,O
93,7 93,7
500.0 500,O
93,7 93,7
500,O 500,O
500,O 500,O
187.5 187,s
93,7 187,s
93,7 93,7
47,2 187,s
187,s 187,s
la
Candida albicans ATCC 10231
Rhodothorula glutinis 29
Funxi
Pseudomonas aeruginosa NCTC 6749
Proteus vulgaris NCTC 4635
Escherichia coli NCTC 8196
Klebsiella pneumoniae 138
Serratia marcescens 6/46
Bacteriaceae
StaphylococcusaureusNCTC4163
Sarcina lu tea ATCC 9341
Gaffkya tetragena PZH 2/49
Staphylococcus albus 614
Streptococcus faecalis 8040
Coccaceae
Stamm*
Tab.2 Minimale Hemmkonzentration (MHK) nach 24 h [mg/dm3]
0,2
0,l
0,l
0,04
0,8
0,8
0,4
0,2
0,l
5.9
2d
3,O
11.8
1,s
1,s
11,8
3a
5,9
5,9
3.0
1,8
11,8
3b
0,4
11,8
3,O
3,O
5.9
3c
5,9
5,9
5,9
11,8
23,6
3d
0,8
1.5
5.9
0,2
3,O
3,O
3,O
5.9
5,9
5,9
11,8
11,8
1.5
5,9
5.9
5,9
11,8
11,8
47,2 375,O 375,O 375,O 187,s 375,O
23,6 93,7 41,2 47.2
23,6 93,7
0.8
3,O
5,9 11,8
5,9
5,9
3.0 47,2 375,O 500.0 93,7 187,s
5.9
11,8
5.9
11,s
5,9
5.9
2c
414
Pernak und Mitarb.
Arch. Pharm.
MHK
lmgldrn31
180 160 1LO-
-
120
-
260
100
-
220 -
+
l2?!z2L
6
10
10
8
12
C-Zahl
180
-
140 -
100 60
-
20 -
I
Abb. 1: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von
der C-Atomzahl in der Alkylkette fiir Coccaceae
nach 24 h Brutzeit
6
__
0.9:.
8
10
12
C-Zahl
I
Abb. 2: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von
der C-Atomzahl in der Alkylkette fur Bacteriaceae nach 24 h Brutzeit.
MHK
1mg
131
380 3LO -
180
300 -
160
,
760 -
160
220 -
120
-
100
140 -
50
100 -
LO
180
30
20
1c
0-
6
8
10
12
C-Lahl
Abb.3: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von
der C-Atomzahl in der Alkylkette f i r Fungi
nach 24 h Brutzeit.
6
-8
10
12
I-Zahl
Abb. 4: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von
der C-Atomzahl in der Alkylkette fur Bacillus
subtilis nach 24 h Brutzeit.
415
Potential Antiviral Compounds
318185
Experimenteller Teil
Synthese der Chinolinium-Verbindungen 1-3
0,l m o l 4 wurden mit 0 , l mol Chinolin oder seinen Derivaten, die uber dem Molekularsieb Typ 4A
aubewahrt wurden, 2 h bei 353K unter intensivem mechanischen Mischen erhitzt. Das Produkt
wurde durch Hexenextraktion im Soxhlet gereinigt.
Fliissigkeits- Chromatographie
Chromatograph Liquochrom 307 (Ungarn). Analysengang: Saulenlange: 0,2 m, Fullung der Saule:
Lichrosorb RP-8 ( 5 pm), mobile Phase: Methanol, Druck: looat., UV-Detektion bei 258nm.
Priifung der antibakteriellen Wirkung
Die Untersuchungen wurden bereits in fruheren Publikationen" beschrieben.
Literatur
9. Mitt.: J . Pernak, A . Skrzypczak, S. Kucharski und J . Krysinski, Arch. Pharm. (Weinheim)
317, 152 (1984).
7. Mitt.: J . Pernak, L. Michalak, S. Kucharski und J . Krysinski, Arch. Pharm. (Weinheim)
317, 152 (1984).
S. A . Agripat, Brit. Pat. 1.299.180; C. A. 78, 137853k (1973).
J . Broniarz, J . Szymanowski und J . Pernak, Przem. Chem. 51, 793, 1972; C . A . 78, 71313a
(1973).
J . Broniarz, J . Szymanowski und J . Pernak, Chem. Stosow 17, 433, 1973; C. A. 80, 145320r
( 1974).
(Ph 9061
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 415-421 (1985)
Studies on Potential Antiviral Compounds, XXIV"" "
New 1-Substituted Isatin P-thiosemicarbazones* *
Anna Ferranti'), Laura Gar&+), Giuseppe Giovanninetti*)') and Ehud Katz'
+)
+ ) Institute of Pharmaceutical Chemistry of the University, via Belmeloro 6, 140126Bologna,
Italy
+ + ) Department of Virology, The Hebrew University - Hadassah Medical School, P.O.B.
1172, Jerusalem, Israel.
Eingegangen am 31. Januar 1984
** We thank the Consiglio Nazionale delle Ricerche for support of this research study.
0365-6233/8S/OSO~lS$ 02.50/0
0 VCH Verlagsgerellschafr mbH. D-6940 Weinheim. 1985
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