Wirkung neuer quartrer Iminiumverbindungen gegen ausgewhlte Bakterien- und Pilzstmme 7. Mitt. Synthese von N-Alkylthiomethylchinoliniumchloriden 1 und den entsprechenden 6-Methyl-Verbindungen 2
код для вставкиСкачать152 Pernak, Michalak, Kucharski und Krysihki Arch. Pharm. Arch. Pharm. (Weinheim) 317,152-156 (1984) Wirkung neuer quartarer Iminiumverbindungen gegen ausgewahlte Bakterienund Pilzstamme, 7. Mitt.') Synthese von N-Alkylthiomethylchinoliniumchloriden 1 und den entsprechenden 6-Methyl-Verbindungen 2 Juliusz Pernak*, Lucyna Michalak*, Slaw6j Kucharski*)** und Jerzy Krysinski** * Institut fur Chemische Technologie der Technischen Universitat, Poznad und ** Lehrstuhl fur Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Medizinischen Akademie, ul. Grunwaldzka 6 , 6 7 8 0 Poznali, Polen Eingegangen am 21. Dezember 1982 Die quartaren Chinolinium-Verbindungen la-le und 2a-2d wurden durch Reaktion von Chlormethyl-n-alkylsulfiden mit Chinolin und 6-Methylchinolin synthetisiert. Die antibakteriellen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden gegenuber 13 Bakterien- und Pilzstammen gepriift. Die Verbindungen mit Octyl- und Dodecylrest besitzen die beste bakteriostatische Wirkung. Activity of New Quaternary Iminium Compounds towards Selected Strains of Bacteria and Fungi, VII: Synthesis of N-(Akylthiomethyl)quinoliiium Chlorides 1 and of the Analogous 6-Methyl Compounds 2 Synthesis of the quinolinium chlorides la-le and 2a-2d was performed by reaction of chloromethyl n-alkyl sulfideswith quinoline and 6-methylquinoline.Antimicrobials properties of the products were tested on 13 strains of bacteria and fungi. Compounds with an octyl or dodecyl chain were the most active. Die zu den quartaren Iminiumverbindungen gehorenden Chinoliniumsalze sind wenig bekannt. In der Literatur sind nur wenige Verbindungen dieser Gruppe beschrieben'). Wir haben die neue Chinoliniumverbindungen la-le und 2a-2d synthetisiert und ihre oberflachenaktive und bakteriostatische Wirkung untersucht . Synthese der Verbindungen 1 und 2 Durch Reaktion von Chlormethyl-n-alkylsulfiden 3 mit Chinolin haben wir la-le und durch Umsetzung von 3 mit 6-Methylchinolin 2a-2d gewonnen. RSCH2CI f 3 1: R1 = H 2: R' = CH, 03654233/84/02024152 $ 02.50/0 8 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984 153 Wirkung quartarer lminiumverbindungen 317/84 Zur Umsetzung haben wir ein Gemisch aus 80% Sulfid 3 und 20% Merkaptan 4 angewandt3). RSH + CH20 + HCl * RSCHZCl + HZO 3 2 RSH + CHZO + (RS)ZCHz + H20 4 l N / m l .lo3 \ \ \ \ 30t I I cmc = 375 mg/dm3 I I , I 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3,O 3.5 4,O 4,s - log c mg/dm’ Abb. 1: Isotherme der Oberflachenspannung der Verbindung le. Mikrobiologische Untersuchungen Die minimale Hemrnkonzentration (MHK) haben wir gegen 13Bakterien- und Pilzstamme im Reihenverdiinnungstest auf Miiller-Hinton-Bouillon und dem Sabouraudnahrboden (Fungi) bestimmt . 154 Pernak, Michalak, Kucharski und Krysiriski Arch. Pharrn. 400 . 350 - 350 300 250 200 150 100 50 - 50 2 4 6 8 1 0 1 2 C-Zahl Abb. 2: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von der C-Atornzahl in der Alkylkette fiir Fungi und Coccaceae nach 24 h Brutzeit. 400 400 MHK Img/dm3 Img/dml MHK 350 300 250 200 , 150 100 50 2 4 6 8 1 0 1 2 C-Zahl 2 4 6 8 1 0 1 2 C-Zahl Abb. 3: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von der C-Atomzahl in der Alkylkette fur Bacteriaceae und Bacillus subtilis nach 24 h Brutzeit. 155 Wirkung quartarer Iminiumverbindungen 31 7/84 ~~~ Tab. 1: Schmp. der Chinolinium-Verbindungenla-le und 2a-2d Verbindung Alkylrest R la b C4H9 C5Hll d C6H13 CaH17 e C12H25 C Schmp.' Verbindung Alkylrest R K 405 -407 408-410 399-401 397-399 387-389 C C4H9 C6H13 C8H17 d C12H25 2a b Schmp.O K 457-458 46 9 453-454 45 0-45 3 Tab. 2: Minimale Hemmkonzentration (MHK) nach 24 h Brutzeit (mgldm3) la lb lc Id le 2a 2b 375,O 187,s 93,8 375,O 93,8 375,O 187,s 187,s 375,O 93,8 187,s 187,s 375,O 375,O 46,s 93,8 23,5 46,9 187,s 46,s 23,5 23,s 5,9 93,8 23,s 375,O 375,O 187,s 375,O 375,O 93,8 93,8 11,8 46,9 5,9 23,s 23,s 2,9 3,O 93,8 2,9 93,8 46,9 0,7 11,8 375,O 375,O 187,s 187,s Gaffkya tetragenaPZH 2/49 375,O 187,s Sarcinalutea ATCC 9341 187,s 187,s Streptococcus faecalis 8040 500,O 375,O 93,8 93,8 93,8 375,O 375,O 11,8 46,9 5,9 46,9 46,9 StammX 3 Proteus vulgaris 101 8 Klebsiella pneumoniae 138 .p Escherichia coli 503 5 Serratia marcescens 6/46 c9 Serratia marcescens 76 Staphylococcusalbus614 3 Staphylococcusaureus 209P g " 2d 2c 3,O 93,8 23,s 11,8 3,O 93,8 93,8 0,7 5,9 187,s 23,5 0,7 3,O 187,5 93,8 5,9 11,8 375,O 93,8 23,s 1,s 1,s $9 1,s 1,s ~~ .2Candida albicans 505 2 Rhodothorulaglutinis 29 500,O 500,O 375,O 375,O 1,s 187,s 93,8 500,O 375,O 375,O 187,s 1,s 375,O 46,9 5,9 0,75 5,9 1,s Bacillus subtilis 32 187,5 5,9 5,9 187,s 93,8 11,8 23,s 187,s 23,s * Inoculum fur alle Stamme liegt zwischen 3.8.104 - 6 , l . lo6. Die erhaltenen neuen Chinolinium-Verbindungen uben die beste bakteriostatische Wirkung auf Coccaceae, Fungi und Bacillaceae aus (Abb. 2 und 3). Die Chloride mit Octyl- und Dodecylrest wirken am besten auf Mikroben (Tab. 2). Der 6-standige Methylrest im Chinolinring verbessert die Aktivitat der untersuchten Chloride. Die Chinolinium-Verbindungen 1 und 2 vermindern die Oberflachenspannung ihrer wasserigen Losungen. Der bakteriostatische Wirkungsbereich dieser Chloride umfaBt Konzentrationen, bei denen die Oberflachenspannungsminderung gering ist. Bei dem MHK-Mittelwert der Verbindung l e betragt die Oberflachenspannungsminderung dagegen ist f i r Bacillus subtilis 57N/m entsprechend fiir Bacteriaceae 54 N/m . sie fur Fungi und Coccaceae sehr gering. l e vermindert die Oberflachenspannung bis 33 N/m. die man bei der Kritischen Mizellarkonzentration cmc 375 mg/dm3 erhalt (Abb. 1).Hieraus ergibt sich, daB ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Fahigkeit der Oberflachenspannungsminderung der wasserigen Losungen 1 und 2 und ihrer bakteriostatischen Wirkung schwer zu finden ist. 156 Mohrle und Reinhardt Arch. Pharm. Experhenteller Teil Schmp.; Mikroheiztischgerat nach Boetius. Synthese der Chinolinium-Verbindungen1und 2 0,l mol Chinolin oder 6-Methylchinolin (Merck-Schuchardt), die uber dem Molekularsieb Typ 4A aufbewahrt wurden, werden mit 0,l mol3 (Reaktionsprodukt der Sulfidsynthese) 2 h auf 363 K in einem Olbad erhitzt. Das Produkt wurde durch Hexanextraktion im Soxhlet gereinigt. 0berjlachenspannungsmessung Die wasserigen Losungen von 1 und 2 wurden nach der Wilhelmy-Platten-Methode bei 298 K untersucht. Die Priifung der antibakteriellen Wirkung erfolgte nach ”. Literatur 6. Mitt.: S. Kucharski, J. Krysidski, J. Pernak und Z. Kuncewicz, Arch. Pharm. 316, 916 (1983). A.J. Wysocki in Cationic Surfactants, Ed. E. Jungermann, MarcelDekker, New York 1970. J. Pernak, J. Szymanowski, M. Pujanek, S. Kucharski und J. Broniarz, J. Am. Oil Chern. SOC.56, 830 (1979). (Ph 7151 Arch. Pharm. (Weinheim) 317,156-162 (1984) P-Aminoenone als Komponenten in der Mannich-Reaktion Hans Mohrle*)**)und Hans Walter Reinhardt Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Diisseldorf, Universitatsstr. 1, 4000 Diisseldorf 1 Eingegangen am 22. Dezember 1982, in geanderter Fassung am 16. Februar 1983 4-Dimethylamino-3-penten-2-on geht mit Formaldehyd und sekundaren Aminen keine Mannichreaktion ein, wohl aber mit N,N-Dimethylmethyleniminiumchlorid, wobei das N-tertiare Enaminon als vinyloges Keton reagiert. 4-Amino-3-buten-2-on ergibt eine zweifache Umsetzung als Enamin und als vinyloges Saureamid und liefert ausschlieDlich Bis(aminomethy1)-Verbindungen, die in Losung als EIZ-Isomeren-Gemische vorliegen. **) Herrn Professor Dr. C. H. Brieskorn mit den besten Wunschen zum 70. Geburtstag gewidmet . 03656233/84/0202-0156 $02.50/0 0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
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