Wirkung neuer quartrer Iminiumverbindungen gegen ausgewhlte Bakterien- und Pilzstmme 7. Mitt. Synthese von N-Alkylthiomethylchinoliniumchloriden 1 und den entsprechenden 6-Methyl-Verbindungen 2

152
Pernak, Michalak, Kucharski und Krysihki
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 317,152-156 (1984)
Wirkung neuer quartarer Iminiumverbindungen gegen ausgewahlte Bakterienund Pilzstamme, 7. Mitt.')
Synthese von N-Alkylthiomethylchinoliniumchloriden 1 und
den entsprechenden 6-Methyl-Verbindungen 2
Juliusz Pernak*, Lucyna Michalak*, Slaw6j Kucharski*)** und Jerzy Krysinski**
* Institut fur Chemische Technologie der Technischen Universitat, Poznad und ** Lehrstuhl fur
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Medizinischen Akademie, ul. Grunwaldzka
6 , 6 7 8 0 Poznali, Polen
Eingegangen am 21. Dezember 1982
Die quartaren Chinolinium-Verbindungen la-le und 2a-2d wurden durch Reaktion von Chlormethyl-n-alkylsulfiden mit Chinolin und 6-Methylchinolin synthetisiert. Die antibakteriellen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden gegenuber 13 Bakterien- und Pilzstammen gepriift. Die
Verbindungen mit Octyl- und Dodecylrest besitzen die beste bakteriostatische Wirkung.
Activity of New Quaternary Iminium Compounds towards Selected Strains of Bacteria and
Fungi, VII: Synthesis of N-(Akylthiomethyl)quinoliiium Chlorides 1 and of the Analogous
6-Methyl Compounds 2
Synthesis of the quinolinium chlorides la-le and 2a-2d was performed by reaction of chloromethyl
n-alkyl sulfideswith quinoline and 6-methylquinoline.Antimicrobials properties of the products were
tested on 13 strains of bacteria and fungi. Compounds with an octyl or dodecyl chain were the most
active.
Die zu den quartaren Iminiumverbindungen gehorenden Chinoliniumsalze sind wenig bekannt. In
der Literatur sind nur wenige Verbindungen dieser Gruppe beschrieben').
Wir haben die neue Chinoliniumverbindungen la-le und 2a-2d synthetisiert und ihre
oberflachenaktive und bakteriostatische Wirkung untersucht .
Synthese der Verbindungen 1 und 2
Durch Reaktion von Chlormethyl-n-alkylsulfiden 3 mit Chinolin haben wir la-le und
durch Umsetzung von 3 mit 6-Methylchinolin 2a-2d gewonnen.
RSCH2CI
f
3
1: R1 = H
2: R' = CH,
03654233/84/02024152 $ 02.50/0
8 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
153
Wirkung quartarer lminiumverbindungen
317/84
Zur Umsetzung haben wir ein Gemisch aus 80% Sulfid 3 und 20% Merkaptan 4
angewandt3).
RSH
+ CH20 + HCl * RSCHZCl + HZO
3
2 RSH
+ CHZO + (RS)ZCHz + H20
4
l N / m l .lo3
\
\
\
\
30t
I
I
cmc = 375 mg/dm3
I
I
, I
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3,O
3.5
4,O
4,s
-
log c mg/dm’
Abb. 1: Isotherme der Oberflachenspannung der Verbindung le.
Mikrobiologische Untersuchungen
Die minimale Hemrnkonzentration (MHK) haben wir gegen 13Bakterien- und Pilzstamme im
Reihenverdiinnungstest auf Miiller-Hinton-Bouillon und dem Sabouraudnahrboden (Fungi)
bestimmt .
154
Pernak, Michalak, Kucharski und Krysiriski
Arch. Pharrn.
400 .
350 -
350
300
250
200
150
100
50 -
50
2
4
6
8
1 0 1 2
C-Zahl
Abb. 2: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von der C-Atornzahl in der Alkylkette fiir Fungi und
Coccaceae nach 24 h Brutzeit.
400
400
MHK
Img/dm3
Img/dml
MHK
350
300
250
200
,
150
100
50
2
4
6
8
1 0 1 2
C-Zahl
2
4
6
8
1 0 1 2
C-Zahl
Abb. 3: MHK-Mittelwert in Abhangigkeit von der C-Atomzahl in der Alkylkette fur Bacteriaceae
und Bacillus subtilis nach 24 h Brutzeit.
155
Wirkung quartarer Iminiumverbindungen
31 7/84
~~~
Tab. 1: Schmp. der Chinolinium-Verbindungenla-le und 2a-2d
Verbindung Alkylrest
R
la
b
C4H9
C5Hll
d
C6H13
CaH17
e
C12H25
C
Schmp.'
Verbindung Alkylrest
R
K
405 -407
408-410
399-401
397-399
387-389
C
C4H9
C6H13
C8H17
d
C12H25
2a
b
Schmp.O
K
457-458
46 9
453-454
45 0-45 3
Tab. 2: Minimale Hemmkonzentration (MHK) nach 24 h Brutzeit (mgldm3)
la
lb
lc
Id
le
2a
2b
375,O
187,s
93,8
375,O
93,8
375,O
187,s
187,s
375,O
93,8
187,s
187,s
375,O
375,O
46,s
93,8
23,5
46,9
187,s
46,s
23,5
23,s
5,9
93,8
23,s
375,O
375,O
187,s
375,O
375,O
93,8 93,8 11,8
46,9 5,9 23,s
23,s
2,9 3,O
93,8 2,9 93,8
46,9
0,7 11,8
375,O 375,O
187,s 187,s
Gaffkya tetragenaPZH 2/49 375,O 187,s
Sarcinalutea ATCC 9341
187,s 187,s
Streptococcus faecalis 8040 500,O 375,O
93,8
93,8
93,8
375,O
375,O
11,8
46,9
5,9
46,9
46,9
StammX
3 Proteus vulgaris 101
8 Klebsiella pneumoniae 138
.p Escherichia coli 503
5 Serratia marcescens 6/46
c9
Serratia marcescens 76
Staphylococcusalbus614
3 Staphylococcusaureus 209P
g
"
2d
2c
3,O 93,8 23,s 11,8
3,O 93,8 93,8 0,7
5,9 187,s 23,5 0,7
3,O 187,5 93,8 5,9
11,8 375,O 93,8 23,s
1,s
1,s
$9
1,s
1,s
~~
.2Candida albicans 505
2
Rhodothorulaglutinis 29
500,O 500,O 375,O 375,O 1,s 187,s 93,8
500,O 375,O 375,O 187,s 1,s 375,O 46,9
5,9 0,75
5,9 1,s
Bacillus subtilis 32
187,5
5,9 5,9
187,s
93,8
11,8 23,s
187,s 23,s
* Inoculum fur alle Stamme liegt zwischen 3.8.104 - 6 , l . lo6.
Die erhaltenen neuen Chinolinium-Verbindungen uben die beste bakteriostatische
Wirkung auf Coccaceae, Fungi und Bacillaceae aus (Abb. 2 und 3). Die Chloride mit
Octyl- und Dodecylrest wirken am besten auf Mikroben (Tab. 2). Der 6-standige
Methylrest im Chinolinring verbessert die Aktivitat der untersuchten Chloride.
Die Chinolinium-Verbindungen 1 und 2 vermindern die Oberflachenspannung ihrer
wasserigen Losungen. Der bakteriostatische Wirkungsbereich dieser Chloride umfaBt
Konzentrationen, bei denen die Oberflachenspannungsminderung gering ist. Bei dem
MHK-Mittelwert der Verbindung l e betragt die Oberflachenspannungsminderung
dagegen ist
f i r Bacillus subtilis 57N/m
entsprechend fiir Bacteriaceae 54 N/m .
sie fur Fungi und Coccaceae sehr gering. l e vermindert die Oberflachenspannung bis
33 N/m.
die man bei der Kritischen Mizellarkonzentration cmc 375 mg/dm3 erhalt
(Abb. 1).Hieraus ergibt sich, daB ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Fahigkeit
der Oberflachenspannungsminderung der wasserigen Losungen 1 und 2 und ihrer
bakteriostatischen Wirkung schwer zu finden ist.
156
Mohrle und Reinhardt
Arch. Pharm.
Experhenteller Teil
Schmp.; Mikroheiztischgerat nach Boetius.
Synthese der Chinolinium-Verbindungen1und 2
0,l mol Chinolin oder 6-Methylchinolin (Merck-Schuchardt), die uber dem Molekularsieb Typ 4A
aufbewahrt wurden, werden mit 0,l mol3 (Reaktionsprodukt der Sulfidsynthese) 2 h auf 363 K in
einem Olbad erhitzt. Das Produkt wurde durch Hexanextraktion im Soxhlet gereinigt.
0berjlachenspannungsmessung
Die wasserigen Losungen von 1 und 2 wurden nach der Wilhelmy-Platten-Methode bei 298 K
untersucht.
Die Priifung der antibakteriellen Wirkung erfolgte nach ”.
Literatur
6. Mitt.: S. Kucharski, J. Krysidski, J. Pernak und Z. Kuncewicz, Arch. Pharm. 316, 916
(1983).
A.J. Wysocki in Cationic Surfactants, Ed. E. Jungermann, MarcelDekker, New York 1970.
J. Pernak, J. Szymanowski, M. Pujanek, S. Kucharski und J. Broniarz, J. Am. Oil Chern. SOC.56,
830 (1979).
(Ph 7151
Arch. Pharm. (Weinheim) 317,156-162 (1984)
P-Aminoenone als Komponenten in der Mannich-Reaktion
Hans Mohrle*)**)und Hans Walter Reinhardt
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Diisseldorf, Universitatsstr. 1,
4000 Diisseldorf 1
Eingegangen am 22. Dezember 1982, in geanderter Fassung am 16. Februar 1983
4-Dimethylamino-3-penten-2-on
geht mit Formaldehyd und sekundaren Aminen keine Mannichreaktion ein, wohl aber mit N,N-Dimethylmethyleniminiumchlorid,
wobei das N-tertiare Enaminon als
vinyloges Keton reagiert.
4-Amino-3-buten-2-on ergibt eine zweifache Umsetzung als Enamin und als vinyloges Saureamid und
liefert ausschlieDlich Bis(aminomethy1)-Verbindungen, die in Losung als EIZ-Isomeren-Gemische
vorliegen.
**) Herrn Professor Dr. C. H. Brieskorn mit den besten Wunschen zum 70. Geburtstag
gewidmet .
03656233/84/0202-0156 $02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984