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Zur Synthese von N4-4-Alkoxybenzoylthyl-derivaten des N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoffs.

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ARCHIV DER PHARMAZIE
UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN CESELLSCHAFT
295. BAND
April 1962
Heft 4
2089. E. H a n n i g uncl B. Schobess
Zur Synthese von N4-(4-Alkoxybenzoylathyl)-derivaten
des
N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoffs
Bus dem Pharmazeutischen Institut der Universitiit Halle (S.)
(Eingegangenam 7. Juni 1961)
Die Propiophenonstruktur hat sich in Abhangigkeit von der jeweiligen Substitution als pharmakologisch nicht indifferent erwiesen. So ist beispielsweise das breite
Wirkungsspektrum substituierterbasischer fl-Aminopropiophenonebesonders durch
deren Antthesierungsvermogen gekennzeichnet ; ein 4-Propox y-fl-piperidinopropiophenon ist bekanntlich das Lokalanasthetikum FalicainB.
Das 4-hydroxylierte Propiophenon zeigt sich in bestimmten Fallen von Diabetes
mellitus als nutzlich. Wie experimentell nachgewiesen werden konnte, hat es die
Eigenschaft, die Hypophyse zu hemmen, wobei u. a. auch der diabetogene oder
kontrainsulare Wirkstoff des Hypophysen-Vorderlappens gebremst werden SOL
Dieses p-Hydroxypropiophenon wird neuerdings mit Phenyl-athyl-biguanid kombiniert (DB comb.@)zur Behandlung der Zuckerkrankheit verwendetl) 2).
Die sog. ,,Biguanide" sind neuere, seit etwa 5 Jahren klinisch erprobte Guanidinderivate, die gegenuber den seit langem verlassenen Diguanidinen, den Synthalinen,
gewisse chemisch-strukturelle Unterschiede aufweisen. Eine dominierende Rolle
scheinen bei der oralen Diabetestherapie aber die Sulfonylharnstoffe zu spielen.
Von diesen synthetischen oralen Antidiabetika hatten der N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoff (Carbutamid, InvenoP, NadisanB, O r a d @ ) und der N1-(4-Methylbenzolsulfony1)-N2-n-butylharnstoff
(Tolbutamid, Artosin@, Orabet@,Rastinonm )
sehr schnell Eingang in die Therapie gefunden. nber die auf diesem Gebiet durcligefiihrten umfangreichen Entwicklungsarbeiten der deutschen Industrie berichteten
zusammenfassend Iiaack3) sowie Ruschig und Mitarb.4). Speziell mit Sulfanilylharnstoffen durchgefuhrte Untersuchungen fiber Zusammenhange zwischen blutzuckersenkender Wirkung und chemischer Konstitution lieBen erkennen, daJ3 die
fur die Wirksamkeit entscheidenden Substituenten am Harnstoffrest eine gewisse
GroBe und Beschaffenheit haben mussen, um dem Molekul lipophile Eigenschaften
zu verleihen. Die in p-Stellung vorhandene aromatische Aminogruppe braucht nicht
__
1)
2,
?)
C. Seydl und H. Schulleri, Med. Klinik 54, lOSl (195!)).
C. Brwgen, Med. Welt 47, 2493 (1960).
E. Haack, Arzneimittel-Forsch. 8, 441 (1958).
H. Ruschig und Mitarb., Arzneimittel-Forsch. 8, 448 (1058)
Archiv 295. Band, Heft 4
242
Archiv der
Hannig und r3'chobeee
Pharmazie
in freier Form vorzuliegen, da auch N1-p-Alkylaminobenzolsulfonyl-N2-alkylharnstoffe wirksam sind3). Einige N4-Glykoside des Nl-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoffs
wurden von Bruuniger und Moede5)dargestellt. Die Reaktionsfiihigkeit aromatischer
Amine lie13 im Hinblick auf das anfangs Gesagte den Gedanken aufkommen, auch
die Propiophenonstruktur in das Molekiil des N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoffseinzufuhren mit dem Ziel, zu weiteren antidiabetisch wirksamen Substanzen zu gelangen. Dafiir bot sich eine Methode an, nach der Profft und Mitarb.6) Phenylvinylketone an Verbindungen mit beweglichem Wasserstoff am Kohlenstoff oder Heteroatom anlagerten, wobei die Addition, wie von anderen Vinyketonen her bekannt,
in ,%Stellung erfolgt. Vom Acrylnitril ausgehend wurde durch Anlagerung von
Chlorwasserstoff p-Chlorpropionitril und daraus nach Verseifung und Umsetzung
mit Thionylchlorid p-Chlorpropionyl-chlorid (I) erhalten.
AnschlieSend wwde nach Friedel-Crafts mit Benzol bzw. homologen Alkylphenyliithern umgesetzt. Die p-Stellung der so erhaltenen 4-Alkoxy-fi-chlorpropiophenone
(11)konnte durch oxydativen Abbau zu den entsprechend 4-substituierten Benzoesiiuren nachgewiesen werden. Mitteh geschmolzenen Kaliumacetats wurden dam
die 4-Alkoxy-~-chlorpropiophenone
in methanolischer Losung in die entsprechenden
Phenylvinylketone ubergefiihrt und mit dem N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoff*)
umgesetzt (111).Die Alkoxyphenylvinylketone reagieren nur mit einem Molekiil
aromatischen Amins.
CHg = CH-CN
-+ CI--CH2-CH2-CK
--t
C14H~-CHz-COCl
1
-+ RC~<>O-CH,-~H~-NH-~>-SO~-NH-CO-NH-C
H9
4
m
IR-Spektren**) ergaben, da13 der Eintritt des Propiophenonrestes in dec N1Sulfanilyl-N2-n-butylharnstoff nur an der aromatischen Aminogruppe erfolgen
kann. Im N1-Sulfanilyl-N2-n-butylharnstofftritt die NH2-Deformationsschwingung
bei 1646 cm-l auf, sie fehlt im Propiophenonderivat. Auch im Valenzschwingungsbereich zwischcn 3200-3400 cm-l treten Absorptionsanderungen im Derivat auf,
die auf das Verschwinden der NH,- Gruppe hindeuten.
*) Diese Substam (Omnil@) wurde ims freundlicherweilje vom VEB Arzneimittelwerk
Dresden zur Verfugung gestellt.
* *) Fiir die Anfertigung der IR-Spektren danken w i r Herrn Dr. Kimmer vom VEB Chemisohe
Werke Buna, Schkopau.
5, H . Brduniger und P.&foe&,
Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 98, 481 (1959).
6, 1
.Profft, F. Runge und A . J u m r , J. prakt. Chemie 4/I,57 (1954).
m. Bq.
1962, Nr. 4
Zur Synthese von N1-(4-A1~x~benwyliithyl)-deriPraten
243
Bescheibuug der Versucbe
D a r s t e l l u n g d e s B-Chlorpropionylchlorids (I)
2 Mol Acrylnitril - mit Hydrochinon stabilisiert - werden in einem Rundkolben mit
600 ml 37proz. Salz&ure vermischt. Um den Reaktionsverlauf zu beschleunigen, erhitzt
man das Gemisch unter RuckfluB 2 Std. auf dem Dampfbad. Die auf Raumtemperatur
abgekuhlte und mit Wasser verdiinnte Lijsung wird nun mehrmals ausgeiithert. Die vereinigten atherischen Auszuge werden uber Na,SO, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man versetzt die so erhaltene p-Chlorpropionsiiure in einem Rundkolben rnit 560g
Thionylchlorid und kocht 6 Std. unter RuckfluB. Das durch Destillation abgetrennte
I (Sdp. 1 4 p 1 4 5 " ) laBt sich durch nochmalige Destillation uber eine kurze Kolonne
reinigen.
(11)
D a r s t e l l u n g d e r 4-Alkoxy-~-chlorpropiophenone
Zu einem Gemisch von 0,2Mol Alkylphenylather (bzw. Phenol oder Benaol), 30g
trockenem, fein gepulvertem Aluminiumchlorid und 200 ml trockenem Schwefelkohlendoff werden unter Ruhren 0,2 Mol I langsam zugetropft.
A%nschlieBenderhitzt man noch 1 Std. auf dem Wasserbad. Der abgekuhlte Kolben
inhalt wird dann auf Eis/Salzs&ure gegossen; die Schwefelkohlenstoffschichttrennt man
ab, trocknet sie mit CaCl, und destilliert das Losungsmittel ab. Der Ruckstand wird mit
Hilfe von Aktivkohle aus Petrolather mehrmals umkristallisiert.
Darstellung d e r D e r i v a t e des N1-Sulfanilyl-NZ-n-butylharnstoffs
(1II)i
0,Ol Mol4-Alkoxy-~-chlorpropiophenon
wurden in 15 ml Methanol gelout, mit 0,012 Mol
geschmolzenem Kaliumacetat versetzt und kurz aufgekocht. Nach dem Erkalten und
Filtrieren wurde in die so bereitete Losung des Vinylketons eine heiBe Losung von 0,Ol Mol
N1-Sulfanilyl-Nz-n-butylharnstoff
in 12 ml Bthanol gegeben. Nach einiger Zeit kristallisierten die Anlagerungsverbindungen am. Die Umkristallisation erfolgte aus Alkohol.
Tabelle
Schmp.
175'
142'
178"
187,5"
180"
179"
176"
175,5"
172"
173"
1
c
Mol.Gew.
Ber.:
403,6
419,5
433,5
447,5
461,6
475,6
475,6
489,6
489,6
503,6
59,53
57,26
58,17
59,03
5934
60,60
00,60
61,32
61,32
61,99
I
Gef.:
59,60
56,25
57,88
58,81
59,27
60,63
60,33
60,8U
61,20
61,09
6,24
6,OO
6,27
6.53
6,76
6,99
6,99
7,20
7,20
7,40
.lrluchrift,: Prof. Dr. E. Hannig, Hallelhale, Pharniaz. Inat. d. UiiiversitBt.
6,24
6,21
6,27
6,40
6,84
6,95
7,12
7,29
7,26
7,53
10,41 10,53
10,Ol 9,77
9,69 9,68
9,38 9,39
9,lO 9,15
8,83 8,57
8,83 8,97
8,68 8,44
8,58
8,72
8,34 8,74
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