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Zur Umsetzung von 4-Hydroxyphenylessigsure mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Peroxidase.

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Kovar und El-Bofkinv
280
Arch. Pharm.
3-[(4-Chlorphenyl)-sulfinyl]-3-methyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon
(5)
Analog 4 aus 6.2g (0.025mol) 3. 1.4g (33%) farblose Kristalle, Schmp. 8687". IR(KBr): 1765
(C=O), 1055cm-' @=O).'H-NMR(DMSO-d6): 6 (ppm) = 1.54 (s, 3H, CH,), 2.15-3.24 (m, 2H,
C-CH,-C), 4.0W.49 (m, 2H, O-CH,), 7.74-7.93 (m, 4H, aromat.). C1,Hl1C1O3S(258.7) Ber. C 51.1
H 4.29 Gef. C 50.9 H 4.01.
Literatur
1 7. Mitt.: J. Lehmann und Th. Rasche, Arch. Pharm. (Weinheim) 318,763 (1985).
2 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Bd. 612, S. 660,700 (1963) und Bd. E5, S. 728
(1985), G. Thieme Verlag, Stuttgart.
3 B.E. Hudson und C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 63, 3156 (1941).
[KPh 3861
Arch. Pharm. (Weinheim) 319,280-282 (1986)
Zur Umsetzung von 4-Hydroxyphenylessigsäure mit
Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Peroxidase
Reacîion of 4-HydroxyphenylaceticAcid wiíh Hydrogen Peroxide in the Presence of Peroxidase
Karl-Artur Kovar* und Mohamed
N.El-Bolkiny')
Pharmazeutisches Institut der Universität 'Ribingen, Auf der Morgenstelle 8, 7400 Tübingen
Eingegangen am 30. Oktober 1985
4-Hydroxyphenylessigsäure wird zur fluorimetrischen Bestimmung von Cholesterol*) und zur
quantitativen Erfassung von Harnsäure3) und Glucose4)im Serum verwendet. Die Substanz setzt sich
mit dem durch eine vorgeschaltete enzymatische Reaktion entstandenen Wasserstoffperoxid zu
einem Fluoreszenzstoff um, für den analog der Homovanillin~äure~)
oder von Tyramin und Tyrosid)
eine dimere Struktur diskutiert wird'). Da wir uns für den Einsatz dieser Substanz als Substrat in der
klinischen Chemie interessierten, wollten wir das postulierte Umsetzungsprodukt, die 44'Dihydroxy-3,3'-biphenylessigsäure (6) synthetisieren und mit dem Reaktionsprodukt vergleichen.
036.5-5233/8ó/030~80$ 02.50/0
Q VCH VerlagsgesellschaftmbH,D-6940Weinheim, 1986
319/86
4-Hydroxyphenylessigsäure,Wasserstoffperoxid und Peroxidase
6
5
281
4
Abb. 1: Schema zur Synthese von 4,4’-Dihydroxy-3,3’-biphenylessigsäure
(6)
Zur Darstellung von 4,4‘-Dihydroxy-3,3’-biphenylessigsäure(6) (Abb. 1) wurde
2,2’-Dihydroxybiphenyl(1)rnit Dimethylsulfat im alkalischen Milieu zu 2 methylierî und
nach Friedel-Crafts zum Bis-acetophenonderivat 3 acetyliert. Aus 3 konnte in einer
Willgerodt-Kindler-Reaktion das Morpholin-Derivat 4 und daraus nach Verseifung und
Ansäuren die freie Carbonsäure 5 erhalten werden. Die Phenoletherspaltung gelang am
besten mit Pyridiniumchlorid in Eisessig. Die so synthetisierte 4,4‘-Dihydroxy-3,3’biphenylessigsäure wurde rnit dem aus 4-Hydroxyphenylessigsäure durch Oxidation mit
Wasserstoffperoxid und Peroxidase erhaltenen Produkt verglichen. Beide schwach
fluoreszierenden Substanzen wiesen nach Entwicklung auf Kieselgur F 254 mit Toluoli
AcetodAmeisensäure = 60+38+2 denselben Rf-Wert von 0,26 auf. Nach Besprühen mit
konz. NH, erscheint unter UV,,, eine starke Fluoreszenz. Die Anregungs- und
Emissionsspektren des Synthese- (6) und des Oxidationsproduktes wurden in Methanol
übereinstimmend bei 302 nm und bei 400 nm registriert. Daraus kann man schlieBen, daB
beide Substanzen identisch sind und infolgedessen 4-Hydroxyphenylessigsäure unter den
Bedingungen der klinisch-chemischen Analyse (H,O,,Peroxidase) zur dimeren Verbindung 6, der 4,4‘-Dihydroxy-3,3’-biphenylessigsäure,
umgesetzt wird.
Experimenteller Teil
Allgemeine Bedingungen s. LiL8)
2,2’-Dimethoxybiphenyl(Z)
nach Lit. )’
4,4‘-Dimethoxy-3,3’-bis-acerophenon
(3),4,4‘-((2,2’Dimethoxy-5,5’-biphenyl)
-dithioacetyljdimorpholin (4) und 4,4‘-Dimethoxy-3,3’-biphenylessigsäure
( 5 ) modifiziert nach Lit.’’)
282
Arch. Pharm.
Kovar und El-Bolkiny
4,4'-Dihydroxy-3,3'-biphenylessigsiiure(6)
1,5g (435 mmol) 5 wurden mit 6,O g (51,9mmoi) Pyridiniumchloridund 0,75 ml Eisessig versetzt und
unter N2 und LichtausschluB im ÖIbad 4 h auf 200" erhitzt. Nach Zusatz von H,O wurde mit Ether
extrahiert. Ausb.: 0,75g (55 % d.Th.), Schmp. 164" (qH,OWCH COOGH,). - IR(KBr): 3210
(OH), 1680cm-' (COOH). - MS (70 eV): d e = 302 (100%, M.). - 'H-NMR (DMSO-d,): 6
(ppm)= 8.32(s;OHundCOOH),7.24(~;2-H),6.89(dd;J=
7/2,5Hz,6-H),6,63(d;J =7Hz,5-H),
3.34 (s; CH,). - 13C-NMR(DMSO-G): 6 (ppm) = 173.1 (St; 2J = 8 Hz, COOH), 153,2 (St; C-4),
132.2(Ddm; 'J = 155 Hz, 3J = 7,4Hz, C-6), 129 (S; C-1), 125.8 (Dd; lJ = 162,6Hz, 3J = 7,4Hz, C-2),
125.2 (Sd; 3J = 8 Hz, C-3), 115.7 (D; 'J = 162,5 Hz, C-5), 40.0 (T; 'J = 125.0 Hz, C-7). - Die
Bestimmung der Kopplungskonstanten erfolgte aus der Messung des Na-Salzes in D,O.
z
Oxidationprodukt aus 4-Hydroxyphenylessigsäure,Peroxidase und Wasserstoffperoxid
Lösung I: 1,0 g 4-Hydroxyphenylessigsäure/lûûml H2O + 10ml l0proz. H202.- Lösung 11: 20 mg
Peroxidase (Merck 100 Uímg) in 20ml H20. Lösung I und I1 wurden gemischt und bei 37" im
Wasserbad inkubiert, wobei ein brauner Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde in 10ml
CH,OH gelöst und daraus die unter UV254 fluoreszierende Substanz durch präparative DC isoiiert
(PSC-Fertigplatte Kieselgel 60 - Merck 5745; FlieBmittel: Toluol/Aceton/HCOOH = 60+38+2;
Eluens: CH30H).
Literaîur
1 Dissertation M.N . EZ-BoZkiny, Tiibingen 1985.
2 K.-A. Kovar und F. El-Yazbi, Clin. Chim. Acta 132, 257 (1983).
3 H. Nagai, K. Zaitsu, C. Hamada und Y. Ohkura, Chem. Pharm. Buil. 27,2245 (1979).
4 G.G. Guilbault, P.J. Brignac und M. Juneau, Anal. Chem. 40, 1256 (1968).
5 H . Corrodi und B.Werdinius, Acta Chem. Scand. 19, 1854 (1965).
6 A.J. Gross und I.W. Sizer, J. Biol. Chem. 234, 1611 (1959).
7 G.G. Guilbault, S . S . Kuan und P.J. Brignac, Anal. Chim. Acta 47, 503 (1969).
8 K.-A. Kovar und M. Weidemann, Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 977 (1984).
9 H. Gilman, H.J. Swiss und L.C. Cheney, J. Am. Chem. Soc. 62, 1963 (1940).
10 J. Niimi, K. Sempuku und N. Sakurane, Yakugaku Zasshi 81, 640 (1961); C. A. 55, 23533b
(1961).
[KPh 3871
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