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Darstellung unsymmetrischer Bis-Mannichbasen des Piperazins Aminoalkylierung von N-Nitrosopiperazin.

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304171
Unsymmetrische Bis-Mannichbasen
819
B. Muhlenbruch und H.J. Roth
Darstellcng unsymmetrischerBis-Mannichbasendes Piperazins
Aminoalkylierung von N-Nitrosopiperazin
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 24. Dezember 1970)
o-Kresol-Mannichbasen des N-Nitrosopiperazins eignen sich nach hydrogenolytischer Abspaltung
der NO-Schutzgruppe mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel zur Darstellung unsymmetrischer
Bis-Mannichbasen des Piperazins.
Preparation of Asymmetrical BisMannich Bases of Piperazine
o-cresol-Mannich bases of N-nitrosopiperazine are qualified for preparation of asymmetrical bisMannich bases of piperazine after hydrogenolytic cleavage of the NOgroup with hydrazine hydrate and Raney-nickel.
Wir haben kurzlich mitgeteilt'), dal3 die einseitige Aminomethylierung des Piperazins
gelingt, wenn eine der beiden NH-Gruppen wahrend der Kondensation durch eine
geeignete Schutzgruppe blockiert ist. Bei der Abspaltung der Schutzgruppen entstehen jedoch bei allen untersuchten Beispielen symmetrische Bis-Mannichbasen.
Venvendet man dagegen N-Nitrosopiperazin, so gelangt man nach Abspaltung der
NO-,,Schutzgruppe" zu Mono-Mannichbasen, die dann zu unsymmetrischen PiperaA-Bis-Mannichbasen aminomethyliert werden konnen.
Die Nitrosamin-Reaktion kann zum voriibergehenden Schutz von sekundfiren Aminogruppen
verwendet werden. Eine Abspaltung der NO-,,Schutzgruppe" kann erfolgen: durch Kochen mit
Salzsaure, Erwfirmen mit Schwefelsaure und Harnstoff, durch Reduktion mit Zink und Schwefelsaure oder Zinn und Salzsaure oder auch durch katalytische Hydrierung in alkoholischer Losung mit Palladium*).
Durch milde Reduktionsmittel werden Nitrosamine in einseitig substituierte Hydrazine verwandelt. Balcom und Furst3) beschrieben ein Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen rnit
Hydrazinhydrat und Raney-Nickel. Das gleiche Reagens eignet sich zur Spaltung der N-N-Bindung
in substituierten Hydrazinen. Diese Hydrogenolyse einer N-N-Bindung wird von Robinson und
Brown4) als schonende Spaltung beschrieben.
Es erschien erfolgversprechend, die Abspaltung der NO-,,Schutzgruppe" vom aminomethylierten N-Nitrosopiperazin mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel zu versuchen.
1 H. J. Roth u. B. Miihlenbruch, Arch. Pharmaz. 303, 156 (1970).
2 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd. 11/1, S. 957, Georg Thieme Verlag
Stuttgart 1957; Bd. 11/2, S. 178, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1 9 5 8 .
3 D. Balcom u. A. Furst, J. h e r . chem. SOC.75, 4334 (1953).
4 F, P. Robinson u. R. K. Brown,Canad. J. Chem. 39, 1171 (1961).
820
Miihlenbnrch und Roth
Arch. Pharmaz.
Die Reduktion zum substituierten Hydrazin und die Hydrogenolyse der N-N-Bindung
sollte in einem Schritt moglich sein. Auf diese Weise muate die Darstellung einer
Mono-Mannichbaseaus einer N-Nitrosopiperazin-Mannichbase gelingen.
N-Nitrosopiperazin (I) ist nach einem U.S.-Patents) zuganglich. Die Umsetzung
von N-Nitrosopiperazin, o-Kresol und Formaldehyd fuhrt zu einem Gemisch der
Mono- und Bis-Mannichbasen,in denen die Positionen 6 bzw. 4 und 6 aminomethyliert sind :
OH
bH
11
6H
111
"
Beim Einsatz aquimolarer Mengen entstehen I1 und 111 im Verhaltnis 10 : 1;werden
o-Kresol und N-Nitrosopiperazin im Mengenverhaltnis 1 : 2 eingesetzt, erhalt man I1
und 111 im umgekehrten Verhaltnis. Beweisend f~ die einfache bzw. zweifache
Aminomethylierung sind die Elementaranalysen und die Spektren.
Behandelt man I1 bzw. I11 mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel unter den Bedingungen, die Fletcher und Namkung6) zur Reduktion verschiedener Mono- und
Dinitrofl uorene angewandt haben, so erhalt man als Endprodukt die Mannichbasen
IV bzw. V, in denen envartungsgemafi die Nitrosamingruppen zu Aminogruppen reduziert worden sind.
1
OH
]
1v
OH
Die Reduktion durfte so verlaufen, dai3 I1 bzw. 111 zuerst zu Hydrazinderivaten reduziert und diese dann zu IV bzw. V, Stickstoff und Ammoniak gespalten werden.
5 U. S. Patent 2907 767 (1959), ref. C. A. 54, 7744 i (1960).
6 T. L. Fletcher u. M. J. Namkung, J . org. Chemistry 23, 680 (1958).
UnsymmetrischeBis-Mannichbasen
304171
82 1
In den IR-Spektren von IV bzw. V fehlen die > N-N=O Banden bei 1430 cm-' ;
dafur sind deutliche Absorptionen bei 3333 cm-' vorhanden, die den freien NHGruppen zugeordnet werden mussen. Die Reaktion nach Liebermann mit Phenol
und Schwefelsaure zum Nachweis von Nitrosaminen verlauft negativ. Elementaranalysen und spektroskopische Untersuchungen bestatigen IV und V.
Ein chemischer Beweis fiir die Nachbarstellung der Piperazinomethylgruppe und
der phenolischen OH-Gruppe in IV ist die Bildung eines Borkomplexes. Die Einwirkung von Triphenylbor auf Phenol-Mannichbasen wurde von Roth, Brandes und
Schwenke7) beschrieben. Danach bilden Dialkylaminomethylphenole, die neben der
OH-Gruppe einen Alkylrest tragen, bei der Einwirkung von Triphenylbor unter Eliminierung von 1 Mol Benzol entsprechende Dihydroboroxazinderivate. Die Umsetzung von IV mit Triphenylbor fuhrt zu einer kristallinen Verbindung VI, der folgende Konstitution zukommt:
Wurde sich die Aminomethylgruppe in p-Stellung zur phenolischen OH-Gruppe befinden, so ware die Bildung eines solchen Komplexes ausgeschlossen.
IV bzw. V lassen sich mit Phthalimid und Formaldehyd zu den unsymmetrischen
Piperazin-Bis-MannichbasenVII und VIII aminomethylieren.
OH
0
VII
- a H20
Dem Fonds der Chemischen Industrie sei f& Sachbeihilfen gedankt.
7 H. J. Roth, R. Brandes u. Ch. Schwenke, Arch. Pha.rmaz.297,768 (1964).
822
Miihlenbruch und Roth
Arch. Pharmaz.
Beschreibung der Versuche
Schmp. wurden mit dem Kofler-Heiztisch-Mikroskopermittelt und unkorrigiert angegeben, IRSpektren mit einem Beckman-IR 5 A-Gerat in KBr, NMR-Spektren mit einem Varian-Spektrometer A-60 A, Tetramethylsilan, Deuterochloroform, 35O aufgenommen.
6-(N-Nitrosopiperazinomethyl)-2-methylphenol
(II)
Zu einer Losung von 21,6 g o-Kresol(O,2 Mol) in 50 ml75proz. Athano1 werden 23,O g N-Nitrosopiperazin (0,2 Mol) und 17,2 g 35proz. Formaldehyd-Losung (0,2 Mol) gegeben. Die Mischung
erwirmt sich. Nach 24-stdg. Stehenlassen beobachtet man eine olige Abscheidung, die nach weiterem 4-tagigen Stehenlassen bei Raumtemperatur kristalfisiert und abfiltriert werden kann.
Restliches 61 kann im Scheidetrichter vom Filtrat abgetrennt werden. Die Kristalle werden rnit
Ather djgeriert. Man filtriert vom Ungelosten ab und vejagt den Ather i. Vak. Der Ruckstand
wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 35,O g (75 % d. Th.). Gelbe Kristalle, loslich in
Methanol, Athanol, Athylacetat und &her, unloslich in Wasser. Schmp. 115 bis 116' (Methanol).
IR-Spektrum: 1430 cm-' (>N-N=O)
CI2H17N302 (235,3)
Ber.: C61,3
Gef.: C61,O
NMR-Spektrum
6
6
6
6
6
6
6
6
N 17,9
N 17,6
H 7,3
H 7,l
2,25 ppm (s)
2,52 ppm (tr)
2,78 ppm (tr)
3,74 ppm (s)
3,88 ppm (tr)
4,33 pprn (tr)
= 7,O ppm(m)
= 10,O pprn (s)
=
=
=
=
=
=
H3C2 Piperazin-Protonen
2 Piperazin-Protonen
H2C<
2 Piperazin-Protonen
2 Piperazin-Protonen
: 3 aromatische Protonen
: -OH
:
:
:
:
:
:
Der atherunlosliche Ruckstand wird ebenfalls aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,O g
Bis-Mannichbase, die nach folgender Methode in besserer Ausbeute erhalten werden kann.
4,6-Bis(N-nitrosopiperazinomethyl)-2-methylphenol
(III)
Zu einer Losung von 10,8 g o-Kresol(O.1 Mol) in 5 0 ml75proz. Athano1 werden 23,O g N-Nitrosopiperazin (0,2 Mol) und 17,2 g 35proz. Formaldehyd-Losung (0,2 Mol) gegeben. Die Mischung
envirmt sich. Nach 4-tagigem Stehenlassen bei Raumtemperatur bildet sich zunachst eine olige
Abscheidung, die dann zu einer festen, gelbweiDen Masse erstarrt. Die ube1stehende Fltissgkeit
wird abgegossen, der Ruckstand mit Ather digeriert und dann aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 35,2 g (95 % d. Th.). Gelblichwefie Kristalle, loslich in Methanol und Xthanol, unloslich in Ather und Wasser. Schmp. 194 bis 196' (Methanol). IR-Spektrum: 1430 cm-1
(>N-N=O)
C17HZ6N603 (362,5)
NMR-Spektrum:
Ber.: C56.34
Gef.: C56,40
H 7,23
H 7,12
6
6
= 2,24ppm (s)
6
6
=
=
6
S
6
=
=
=
6
=
=
2,59 ppm (m)
3,45 ppm(s)
3,78ppm(s)
4.1 ppm (m)
6,83ppm
7,06 ppm
10,l ppm (s)
N 23J9
N 23,40
H3C8 Piperazin-Protonen
H2C<
HzC<
: 8 Piperazin-Protonen
: 1 aromatisches Proton
: 1 aromatisches Proton
:
:
:
:
:
-OH
304171
Un,vymmetrische Bis-Mannichbasen
823
Die Atherlosung w i d i. Vak. zur Trockne eingedampft, der Ruckstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g. Dabei handelt es sich nach Schmp., MSchmp. und IR-Spektrum um die
Mono-Mannichbase (11).
6-Piperazinomethyl-2-methylphenol-dihydrochlorid
(IV)
4,O g I1 (0,017 Mol) werden mit 100 ml Methanol im Wasserbad zum Sieden erhitzt. Dann setzt
man eine Spatelspitze Raney-Nickel (gebrauchsfertige Suspension Degussa) zu. Unter Ruhren
werden in kleinen Anteilen 3,O g 100proz. Hydrazinhydrat (0,06 Mol) und sofort darauf 2 - 3
Spatelspitzen Raney-Nickel zugegeben. Unter Aufschaumen wird die gelbe Losung allmahlich
farblos. Nach 20 Min. setzt man noch etwas Katalysator zu, um das iiberschiissige Hydrazin zu
zersetzen. Nach weiteren 20 Min. wird der Katalysator abfiltriert und das Losungsmittel i. Vak.
abgezogen. Den gelblichen, oligen Ruckstand uberfuhrt m a n nach dem Losen in Xther durch
Einleiten von trockenem HCI in das Hydrochlorid, das sich aus Athano1 umkristallisieren l&t.
Ausbeute: 3,s g (74 % d. Th.). WeMe, kristalline Substanz, leicht loslich in Wasser, loslich in
niederen Alkoholen, unloslich in Xther. Die Reinigung von IV mul3 iiber das Hydrochlorid erfolgen, da bei der Destillation der Base vollstandige Verharzung eintritt. Schmp. 257O (Xthanol).
IR-Spektrum: 3333 cm-' (>NH)
C12HzoN20C12 (279,2) Ber.: C 51,62
Gef.: C52.13
H 7,22
H 7,42
N 10,03
N 10,14
4,6-BispipemzinomethyI-2-methylphenoltetrahydrochlorid (V)
6,O g 111 (0,016 Mol) werden mit 700 ml Methanol im Wasserbad zum Sieden erhitzt und, wie
bei IV beschrieben, weiterbehandelt. Es werden etwa 10,O g Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Hydrochlorid wird aus k h a n o l umkristallisiert. Ausbeute: 5,0 g (62,s % d. Th.). WeiOe, mikrokristalline Substanz, leicht loslich in Wasser, loslich in Methanol und Xthanol, unloslich in Ather.
Das Hydrochlorid ist hygroskopisch. Schmp.: ab 165O Sublimation; ab 185' Zers. IR-Spektrum:
>N-N=O Bande bei 1430 cm-I fehlt.
C17HaN40C14 (450,3) Ber.: C 45,34
Gef.: C45,64
fl 7,16
H 7,73
N 12,44
N 12,30
Dihydroboroxazinderivat von I V (VI)
1,O g IV (Base) (0,005 Mol) wird in 20 ml Xthanol gelost und mit einer Losung von 1,s g frisch
bereitetem Triphenylborq in 10 ml Athanol versetzt. Der nach kurzer Zeit ausfallende Niederschlag wird aus Xthanol/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g (89 % d. Th.). W e l e Kristallnadeh, leicht loslich in Akohol, Aceton und Chloroform, unloslich in &her. Schrnp. 195'
(&hanol/Aceton).
CZ4H,BNzO (370,3)
Ber.: C77,85
Gef.: C77,70
H 7,35
H 7,51
N 737
N 7,39
6-(4'-Phthalimidomethyl-piperazino-l'-methyl)-2-methylphenol (VII)
1,0 g IV (Base) (0,005 Mol), gelost in 10 ml70proz. Xthanol, werden unter Erwarnen im Wasserbad mit einer Losung von 0,7 g Phthalimid (0,005 Mol) in 35 mi 7Oproz. Athano1 und 0,7 ml
35pIOZ. Formaldehyd-Losung (0,005 Mol) versetzt. Beim Erkalten entsteht eine kristalline Abscheidung, die abgesaugt und durch Umkristallisieren aus verdiinntem Athano1 gereinigt wird.
Ausbeute: 1,4 g (74 76 d. Th.). Weii3e, mikrokristalline Substanz, loslich in niederen Alkoholen,
Chloroform und Ather, unloslich in Wasser. Schmp. 153 - 154O (wiil3rg. Xthanol). IR-Spektrum:
1770 cm-l, 1700 cm-1 (TO-NCO-).
824
Rofh und 7’haPZer
C21H23N303(365,4)
Ber.: C69,02
Gef.: C68,81
H 6,34
H 6,29
Arch. Pharmaz.
N 11,50
N 11,59
4,6-Bis(4’-phthalimidomeihyl-piperazinoI‘-methyl)-2-methylphenol (VIII)
0,9 g V (Base) (0,003 Mol) werden, wie unter VII beschrieben, mit 0,88 g Phthalimid (0,006 Mol)
und 1 ml 35proz. Formaldehyd-Losung (0,006 Mol) zur Reaktion gebracht. Die beim Einengen
der Losung entstehende we& Abscheidung wird aus Athanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,4 g
(75 % d. Th.). Kurze, weii3e Kristallnadeln, loslich in niederen Alkoholen, Chloroform und Ather,
unloslich in Wasser. Schmp. 121’C Xthanol). IR-Spektrum: 1770-’, 1700 cm-l (-CO-N-CO-).
C,,H,, N, 0, (622,7)
Ber.: C 67,50 H 6,15
Gef.: C 67,lO H 6,28
N 13,SO
N 13,30
Mol.Cew. 622,7
Mol.Cew. 622 (osm)
Anschrift: Dr. B. Mbhlenbruch, 53 Bonn, Kreuzbergweg 26 [Ph 9831
H. J. Roth und K. Thafiler
Aminomethylierung des Wallachschen Ketons I und seines Isomeres 11.
Aus dem Pharmazeutischen lnstitut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 24. Dezember 1970)
I198t sich auf 3 verschiedenen Wegen aminomethylieren. Das in der Literatur als “Dibenzalcyclohexyliden-cyclohexanon” beschriebene Produkt ist ein Pyran-Derivat. Bei der Aminomethylierung von I1 tritt eine Umlagerung der exocyclischen Doppelbindung ein, wodurch eine vinyloge
Aminomethylierung verhindert wird.
Aminomethylation of Wallach’s Ketone 1 and the Isomer Compound 11.
I can be aminomethylated by three methods. “Dibenzal-cyclohexylidene-cyclohexanone”IS a
pyrane-derivative. Aminomethylation of I1 leads to a rearrangement of exocyclic double-bond;
therefore a vinylogous aminomethylation is not possible.
Nachdem die Meinungsverschedenheiten urn die Konstitution des “Wallach’schen
Ketons” (I) und seines Isomeres 111-6) durch Reeseq endgdtig beseitigt waren, sollte die Aminomethylierbarkeit beider ungesattigter Ketone untersucht werden.
1 0. Wallach, Ber. dtsch. chem. Ges. 29, 2955 (1896)
0. Wallach, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, 79 (1907)
0. Wallach, Liebigs Ann. Chem. 381, 95 (1911)
J. v. Braun u. H. Ritter, Ber. dtsch. chem. Ges. 55, 3799 (1922)
K. Kunze, Ber. dtsch. chem. Ges. 59, 2085 (1926)
A. Zinke, F. Hanusu. E. Ziegler, J. prakt. Chem. 156, 171 (1940)
J. Reese, Ber. dtsch. chem. Ges. 75, 384 (19421
2
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