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Darstellung von 1 - Glykosiden des Benzotriazols.

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286. Bd.
Darstellung von 141ykosiden des Benzotriazols
1963, Nr. 10
665
2281. H. B r a u n i g e r und A. K o i n e
Darstellung von 1- Glykosiden des Benzotriazols
Aus dem Pharmazeutisch-chemischenInstitut der Universittit Rostack
(Eingegangenam 29. Mai 1963)
Die von uns aufgefundene neue Synthesemethode fur N-Glykoside des Benzimidazolsl) lafit sich auf die Darstellung von Benzotriazolglykosiden iibertragen. Unseres
I
Wissens ist ein Syntheseweg fur 1-Glykosylderivate des Benzotriazols noch nicht
beschrieben worden2). Den Trirnethylsilylester des Benzotriazols, den wir als Ausgangsprodukt benotigten, gewinnt man durch Umsetzung von Benzotriazol (I)mit
Hexamethyldisilazan. Auf eine Reinigung des oligen Trimethylsilylbenzotriazols
(11) wurde verzichtet und sofort rnit einem Acetohalogenzucker durch Versohmelzen
im Wasserstrahlvakuum bei 110-130” umgesetzt. Aus den glasartigen Schmelzen
konnten in relativ guten Ausbeuten kristallines 1-(Tetraacetyl-p-D-glucopyranosy1)benzotriazol (111) bzw. kristallines 1-(Triacetyl-a-L-arabopyranosy1)-benzotriazol
(IV) isoliert werden. Katalytische Entacetylierung rnit methanolischer Bariummethylatlosung lieferte die entsprechenden kristallinen freien Glykoside (V) bzw.
(VI). Bei den Umsetzungen rnit a-Acetobromgalaktose konnte kein kristallines
Reaktionsprodukt erhalten werden.
I\,N\
+ 1/2(CH,),Si,NH /\
N\
+
(,)(~y
I
()(~y:=*
H
I
11 Si(CHJ3
I
I
R’
IT1 bzw. IV
R
V bzw. VT
/+
/
Y-
VII
BzC1
(67%)
Bz
Be = Benzyl
Bz
VIII
IX B z
I11 R = Tetraacetyl-j3-D-glucopyranosylIV R = Triacetyl-a-L-arabopyranosylV R = j3-D-GlucopyranosylVI R = a-L-Arabopyranosyl-
Es gelang nicht, den Nachweis fur Anomere in den Mutterlaugen der Schmelzkondensationen zu erbringen, deren intensiver Geruch nach Methylacetit anzeigte,
___
H . Brauniger und A . Koine, Arch. Pharmaz., nachstehend.
D-Riboside des Benzotriazols sind allerdings mit Sicherheit bereita aynthetisiert warden
[Z. Tumm und Mitarb., J. exp. Medicine 113, 625 (196l)l. Eine Darstellung wurde aber nicht
1)
2)
beschrieben.
666
BrGuniger und Koine
Archiv der
Pharmazie
da13 eine schnelle Entacetylierung vor sich geht, bedingt durch geringe Sauremengen
die durch Hydrolyse aus Resten von Trimethylhalogensilan entstanden waren.
Die Pyranosestruktur unserer Verbindungen bewies die Perjodatoxydation; die
Clykoside verbrauchten 2 Mol. Natriummetaperjodat. Auf die Zugehorigkeit zur
a-oder P-Serie wurde aus den spezifischen Drehwerten der Glykoside und ihrer
Acetate geschlossen. Beweis fur die glykosidische Bindung zum N-1 war die Umsetzung von I1 mit Benzylchlorid, die mit 67proz. Ausbeute 1-Benzyl-benzotriazol
(VII)3)liefert. Daneben isolierten wir 12% 2-Benzylbenzotriazol (VIII)3)und nur
3% eines in der Literatur nicht beschriebenen Dibenzylbenzotriazoliumchlorids,
wahrscheinlich mit der Struktur IX. Da anzunehmen ist, daB unser Trimethylsilylbenzotriazol selbst schon ein Isomerengemisch darstellt, werden im Umsetzungsprodukt auch 2-Glykopyranosylderivate des Benzotriazols zu erwarten sein, die
wir papierchromatographisch nachweisen, aber nicht isolieren konnten.
Die 1-Glykopyranosylderivatedes Benzotriazols sind im Gegensatz zu den entsprechenden Derivaten des Benzimidazolsl)nicht gegen 2Oproz. Sabsiiure stabil. Diese Saurelabilitiit liiBt sich zwanglos erkliiren. Die folgenden tfberlegungen gehen zuriick auf Kennerl).
I n saurer Losung bilden sich Verbindungen, die die Struktur von substituierten Benzotriazolium- bzw. Benzimidazoliumsalzenaufweisen. Die positive Ladung verteilt sich hierbei
iiber das gesamte Ringsystem. Die Resonanzenenergie wird allerdings nicht so groB sein
wie in den unsubstituierten Heterocyclen, da die Beitrage der einzelnen Grenzformen hier
nicht identisch sind.
Das Stickstoffatom 1 in Benzimidazolglykosiden wird starker positiviert sein als das
N-1 in Benzotriazolglykosiden, wo sich die Positivierung auf 3 Stickstoffatome verteilen
mu13, wiihrend in Benzimidazolglykosiden die Positivierung auf nur 2 Stickstoffatome
verteilt wird. Die stiirkere Positivierung verhindert die Protonierung des N-1 in den Benzimidazolglykosiden, die hier wahrscheinlich den ersten Schritt zu einer sauren Hydrolyse
darstellt. Bei den Benzotriazolglykosidenreicht unter diesen Bedingungen die vorbeugende
Wirkung der Positivierung nicht aus, urn eine Hydrolyse zu verhindern.
Beschreibung der Versuche
Trimethylsilylbenzotriazol (11)
2,38 g (0,02 Mol) I werden 10 Std. mit 5 ml Hexamethyldisilazan bei IR-Heizung unter
RUckfluB gekocht. Der UberschuB an Hexamethyldisilazan wire€ nach beendeter Reaktion
so weit wie moglich bei Normaldruck abdestilliert. Man erhiilt rohes, oliges 11. Auf eine
Reinigung und Analyse wurde verzichtet *).
- -
-
-
1 ( T e t r a 0 ace t yl ,
!
I- D - glu c o p yranos yl ) b enz o t r i a z ol (111)
0,02 Mol rohes I1 und 8,22 g (0,02 Mol) feingepulverte a-Acetobromglucose werden i.
~
Wasserstrahlvak. bei 110-130' vcrschmolzen.Nachdem die Reste an Hexamethyldisilazan
abgesiedet sind, setzt nach einer gewissen Zeit spontan eine stiirmische Entwicklung von
Trimethylbromsilan ein. Nach 1 Std. ist die Reaktion praktisch beendet. Das beim Abkiihlen erhaltene glasige Produkt lost man h e 8 in wenig Athano1 und laBt im Eisschrank
*) Das noch in geringer Menge anwesende Hexamethyldisilazan schafft bei den nachfolgenden
beschriebenen Kondensationen beweglichere Schmelzen und driickt die Verkohlung auf ein
Minimum herab.
a) F . KroZZpfeifer, H . P d z und A . Rosenberg, Ber. dtsch. chem. Ges. 71,596 (1938).
9 B. W . Kenwer in: G. E . W . Woktenholme und C . M . O'Connor, The Ciba Foundation Symposium on the Chemistsy and Biology of the Purines. J. und A. Churchill, London 1967, S. 312.
296. Bd
1983, Nr. 10
DarclteUung von I-Glykosidem dm Benzotriuzols
667
kristallisieren. Ausbeute 3,50 g (39% d. Th.). Zur Analyse wird mghrere Male aus Athano1 umkristallisiert. FeineNadeln, Schmp. 118-119' [a]$,3 -61,7O (c = 0,8, Chloroform).
Ber. : N 9,36
Gef.: N 9,52
C,oH,sNsO, (449,4)
1-
- D - G1y c o p y r a n o s y 1b en z ot r i a zol (V)
2,25 g (0,005Mol) 111 schllimmt man in 5 ml Methanol auf, gibt 2 ml methanol. 0,l n
Ba(OCH,), hinzu, worauf spontan Auflosung einsetzt, l&Dt 24 Std. bei Raumtemperatur
stehen, dampft i. Vak. zur Troche ein, lost in wenig Methanol, versetzt mit einigen Tropfen
Ather und l&Bt im Eisschrank kristallisieren. Zur Analyse kristallisiert man aus Methanol
um.
1,12 g (80% d. Th.) grode Prismen, Schmp. 197', [a]:'
39,3O (c = 1,459, Pyridin).
C,,H,,N,O,
(281,3)
Ber.: N 14,94
Gef.: N 14,94
-
Die Substanz (50,3 mg) verbrauchte in 24 Std. 1,96 Mol NaJO,.
1 - ( Tri- 0 - a c e t y l - a -L-arabopyranosyl)-benzotriazol (N)
I V gewinnt man analog der oben beschriebenen D-Glucoseverbindungen 111 durch
Zmammenschmelzen von 0,02 Mol rohem 11und 6,78 g (0,02 Mol) 8-Acetobrom-L-arabinose. Aus der konzentrierten alkoholischen Losung des Rohproduktes kristallisieren im
Eisschrank 4,15 g (55% d. Th.) IV aus. Zur Analyse wird mehrere Male aus Athano1 umkristallisiert. GroSe Prismen, Schmp. 176', [a]$2 - 70,3' (c = 0,905, Chloroform).
,
Cl,H19N30, (377,4)
Ber.: N'11,14
Gef.: N 11,4L
1-a-L-Arabopyranosylbenzotriazol(VI)
1,89 g (0,005 Mol) IV entacetyliert man wie bei V beschrieben. Ausbeute 0,95 g (76%
d. Th.). hismen, Schmp. 183-184', [a161 - 84,s" (c = 0,983, Pyridin).
C1,HlsN,O, (251,2)
Ber.: N 16,72
Gef.: N 16,79
Die Substanz (49,s mg) verbrauchte in 1 Std. 2,05 Mol NaJO,.
R e a k t i o n von I1 m i t Benzylchlorid
0,02 Mol 11lost man unter Schiitteln in 10 ml frisch destilliertem Benzylchlorid und
erhitzt 15 Min. unter RiickfluD. Man destilliert dann das uberschussige Benzylchlorid und
das entstandene Trimethylchlorailani. Vak. ab, kristellisiert aus wenig Alkohol und erhlilt
nach Aufarbeiten der Mutterlaugen insgesamt 2,80 g (67% d. Th.) 1-Benzylbenzotriazol
(VII)*). Nadeln, Schmp. 115', L i t e r a t d ) Schmp. 115-116'.
C13H11N!3 (209,3)
Ber.: C 74,02
H 5,30
N 20,09
Gef.: C 74,67
H 6,73
N 20,17
DieMutterlauge dampft man ein, nimmt i n k h e r auf, wobei 0,22 g (3% d.Th.) Dibenzyl benzo t riazoliumc hl or i d (IX) zuriickbleiben. Prismen vom Schmp. 188-190'.
C&isNsC1 (3353)
Ber.: N 12,52
C1 10,56
Gef.: N 12,78
C1 10,62
Die iitherische Losung wird mit wliBriger Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet, eingeengt und der 6lige Ruckstand fraktioniert i. Vak. destilliert. Man erhiilt
0.50 g (12% d. Th.) 2-Benzylbenzotriazol (VIII)als erstarrendes 01.
Beigemengte geringe Spuren I werden chromatographischnachgewiesen.Die Verbindung
wurde als kristallines 1 -Methyl - 2 -ben zyl b e n z o tri a z01i u mm e t h yl sulf a ts) charakterisiert. Bllittchen, nach mehrmaligemUmkristallisierenaus Methanol/Ather Schmp. 142',
*) Dieselbe Verbindung erhielten wir in 89proz. Aunbeute, als wir I an Stelle von I1 in die
Reaktion einsetaten. Hier wurde auf die Untersuchung der Nebenprodukte veraichtet.
Verbindung
V
VI
Archiv der
Pharmazie
B raunige r und K o i n e
668
1
n-Butanol,
waasergesilttigt
n-Butanol/Essigsilure/
Wasser = 4 : 1 : 1
I
0,63
0,70
0,66
0,73
2282. H. B r a u n i g e r und A. Koine
Eine weitere Darstellungsmethode von N- Glykosiden des
Benzimidazols
Aus dem Pharmazeutisch-chemischenInstitut der Universitiit Rostock
(Eingegangen am 29. Mai 1963)
In der Literatur werden fur die Synthese von 1-Glykosylderivaten des Benzimidazols drei Hauptwege beschrieben, die sich aus der formalen xhnlichkeit dieser Verbindungen mit den Purinnucleosiden ergeben haben:
oberfiihrung von Mono-N-glykosyl-o-phenylendiaminen
in Benzimidazolderivate durch Einfiihrung eines zusatzlichen C-Atoms, am besten mittels
xthylformiminoatherhydrochlorid, wodurch der Imidazolring geschlossen
wird;
Reaktion eines Acylhalogenzuckers mit
a) einem Schwermetallsalz eines Benzimidazols in siedendem Xylol,
b) mit einem UberschuB des freien Benzimidazols in siedendem Dioxan.
Die erste Synthese des a-Ribofuranosyl-6,6-dimethylbenzimidazols,
eines Spaltprodukts
des Vitamin B,,, wurde auf dem Wege (1) ausgefiihrtl) a). Die Ausbeute war gering. Ganz
l) N . Q. Brink, F. W. Holly, C. H.Shunk, E . W . Peel, J . J . Cahill und K . Folkers, J. Amer.
chem. SOC. 72, 1866 (1950).
2, F. W. Holly, C . H . Shunk, E. W . Peel, J . J . Cahill, J . B. Lavigne und K . Folkers, J. Amer.
chem. SOC.74,4521 (1952).
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