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Darstellung von 3-4-Chlormethyl-phenyl-propylchlorid frei vom isomeren 3-2-Chlormethyl-phenyl-propylchlorid.

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942
Oelschlager, Iglesias-Meier u nd Scha tto n
Arch Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,942-948 (1978)
Herbert Oelschlager, Julia Iglesias-Meier und Wolfgang Schatton
Darstellung von 34 4-Chlormethyl-phenyl -propylchlorid, frei vom isomeren
3-(2-Chlormethyl-pheny1)-propylchlorid*
i
Aus dem Institut fir Pharmazeutische Chemie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat, Frankfurt
am Main
(Eingegangen am 19. Dezember 1977).
3-(4Chlormethyl-phenyl)-propylchlorid,
das frei ist von 3-(2-Chlormet hyl-pheny1)-propylchlorid,
l l t sich durch Reaktion von 3-(4-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchloridmit Chlorwasserstoff entweder in wasserfreiem Eisessig oder in Chloroform in Gegenwart von Kupfer(1)-chlorid in Ausbeuten von 60-70 % d.Th. gewinnen.
Synthesis of S(4-Chloromethy1phenyI)propylChloride which is Free of 3-(2-Chbromethylpheyl)propyl Chloride
3(4Chloromethylphenyl)propyl chloride, free of 3-(2-~hloromethylphenyl)propylchloride, results
on treatment withgaseous HCI of 3-[4-(phenoxymethyl)phenylJpropylchloride, which is dissolved
in anhydrous acetic acid or in CHC13 in the presence of copper(1) chloride. Yields are between 60
and 70 %.
Die technische Herstellung des 1967 in die Therapie eingefihrten Lokalanasthetikums
Fomocain**) (1, Erbocaino) geht vom Hydrozimtalkohol aus und verlauft uber 4 Stufen mit einer Ausbeute urn 30 % d.Th. (Reaktionsschema 1).
Reaktionsschema 1: Technische Synthese des Fomocains
*
**
Herrn Prof. Dr. med. N.Brock, Brackwede i. Westf., a nl l l i ch seines 65. Geburtstages
gewidmet.
Hersteller: Hermal-Chemie, Reinbek bei Hamburg
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
311178
943
3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propylchlorid
Bei der Chlormethylierung in Stufe 2 resultiert neben dem p-Chlormethylderivat des
3-Phenylpropylchlorids auch das isomere o-Chlormethylderivat ') Nach gaschromatischen Analysen der Rohprodukte schwankt sein Anteil zwischen 20 und 30 % d.Th.
(s. Abb. 1).
.
20 I6 12 8 4 0
lPhgLOIlcmin
Abb. 1 : Gaschromatogramm des Chlormethylierungsproduktes
Die Abtrennung des niedriger siedenden o-Isomers gelingt durch fraktionierte Destillation nur unvollstFmdig. Die im Hinblick auf das Endprodukt erforderliche Reinigung
wird zweckmafiig auf Stufe 3 vorgenommen; hier liegt ein Gemisch des kristallinen
3-(4-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchlorids(Schmp. 55-56")2) und des oligen
3(2-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchlorids (Sdp. o,l 149- 15 1")') vor. Die Ausbeute
bei der Umsetzung von Phenol mit durch fraktionierte Destillation gereinigtem, aber
isomerenhaltigem Chlormethylierungsprodukt stellt sich nach dem Umkristallisieren
aus Methanol auf 65 % d.Th. 3-(4-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchloridvom Schmp.
55-56" (dc und gc rein!).
W ~ e n das
d fir die gaschromatographische Untersuchung als Referenzsubstanz
benotigte 2-Chlormethylderivat 2 in Anlehnung an eine Vorschrift von Page und
Tarbel14),ausgehend vom P-Naphthol uber 4 Stufen, mit einer Ausbeute um 5 0 %
d. Th. rein dargestellt werden kann (Reaktionsschema 2), war bisher kein Weg zur
Synthese des reinen 4-Chlormethylderivats 3 bekannt. Wir haben zunachst versucht,
das 3-(4Phenoxymethylphenyl)-propylchlorid (4) durch Erwiirmen mit 5proz. athanolischer Salzsaure zu spalten (Reaktionsschema 3).
Hierbei entstanden nach Ausweis der Diinnschichtchromatographie aui3er Phenol noch
3 weitere Produkte, aber nicht 3. Dagegen entsteht 3 in guter Ausbeute (68 % d. Th.),
wenn man den Phenolather in wasserfreiem Eisessig lost, mit HC1 sattigt und unter
HC1-Durchleitenauf 40" erwarmt (dc Kontrolle).
Cute Ergebnisse werden auch bei der Behandlung von 4, gelost in CHClJ ,mit
Chlorwasserstoff in Gegenwart von CuCl als Katalysator bei 50" erhalten. Man liil3t
1
2
3
4
H. Oelschliger, J . Iglesias-Meier, G. Gotze und W.Schatton, Arzneim.-Forsch. 27, 1625 (1977).
H.Oelschliger, Arzneim.-Forsch. 9, 313 (1959).
nicht veroffentlichte Versuche
G.A. Page und D.S. Tarbell, J. Am. Chem. Soc. 75,2053 (1953).
944
Oelschloger, Iglesias-Meier und Schatton
Arch. Pharm.
Reaktionsschema 2
Reaktionsschema 3
3
die Reaktion unter dc Kontrolle bei 20' ausklingen. Die Ausbeute betdgt 60 % d. Th.
Ohne CuC1-Zusatz werden nur 26 76 3 gewonnen,
Fiir den Erfolg der Atherspaltung nach beiden Methoden ist die Einhaltung einer
mittleren Reaktionstemperatur von grollter Bedeutung, die nach unseren Erfahrungen
um 40-50" liegt. Bei zu tiefer Temperatur verlauft die Reaktion zu langsam, bei Temperaturen um 70" und hoher entstehen durch intermolekulare Reaktionen, vermutlich
Benzylierungen, hohersiedende polare Produkte mit kleinen hRf-Werten, die mit
Gibbs' Reagens positiv reagieren (Hydroxydiphenylmethanderivate? ). Ein moglrcher
Reaktionsmechanismus ist im Reaktionsschema 4 formuliert.
OH
+
311178
945
3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propylchlorid
Solche Benzylierungen, bei denen auch Dibenzylderivate entstehen konnen, wurden
zuerst von Oelschlager und Mutheus '1 bei Stabilitatstestenmit Fomocain (Erwarmen
mit Sproz. HCl) beobachtet und in ihem Mechanismus geklM.
Das IR-Spektrum des reinen 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propylchlorids(3) zeigt
Abb. 2.
Wellenlange (Mikron)
10
12
100-
80-
3000
2000
2500
1
ioo
lob0
Wellenzahl (cm')
Abb. 2: IR-Spektrum (CHC13) von 3
CHZCl
Abb. 3: NMR-Spektrum von 3
5 Dissertation, J. Matheus, Frankfurt/M. 1977.
I
TMS
946
Oelschlager, Iglesias-Meier und Schatton
Arch. Pharm.
Es unterscheidet sich vom IR-Spektrum (CHC13) des 2-Chlormethylderivats 2 durch
die fehlende Bande bei 1480 cm-' . Eine Verunreinigung von 3 durch 2 ist im IRSpektrum aber erst ab etwa 20 % 2 zu erkennen. Informativer ist dagegen, auch fiir
die Kontrolle der Chlormethylierung bei der technischen Synthese, aul3er dem Gas
chromatogramm') das NMR-spektrum (90 MHz), s. Abb. 3. Die Methylenprotonen
der aromatisch gebundenen Chlormethylgruppe von 3 ergeben ein Singulett bei
6 = 4,727 ppm, wahrend das analoge Signal von 2 um ca. 80 Hz zu geringerer Feldstarke verschoben auftaucht. Dieser shift l a t uber die Peakhohen - oder genauer
0*6{
0.1
.o b,990sr
2 in 3 (%)
Abb. 4: Eichkurven f~ die 2-Bestimmung aus dem NMR-Spektrum
-
PPm 5
IPh4L0.51
4
Abb. 5: Ausschnitt aus dem NMR-Spektrum von 3 mit ca. 8,5 % 2
311178
947
3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propylchlorid
uber die Signalflachenintegration - eine eindeutige Bestimmung des 2-Anteils in 3
zu. Die Eichkurven zeigt Abb. 4, wahrend Abb. 5 ein NMR-Spektrum von 3 mit ca.
8,5 % 2-Verunreinigung wiedergibt.
In Tab. 1 sind die Konstanten f~ reines 2 denen fiir reines 3 gegenubergestellt.
Tab. 1 : Physikalische Konstanten von 2 und 3
Verbdg.
Sdp.
(Ton)
nm
NMR-Spektrum (DMSO)
ArCH 2 C1
AB-CH 2C1
PPm
PPm
3,694*)
2
88-90'
(0,061
1,5493
6 = 4,805
6=
3
91-92O
(0,061
1,5458
6 = 4,727
6 = 3,612
Phenox yderivat
Ol:Sdp. 0,1
149-151'
Schmp. 55-56'
*) bezogen aufdas mittlere Signal des Triplets (J = 8 Hz)
Die bisher in der Literatd) fixierten Daten fiir das p-Chlormethylderivat sind entsprechend zu korrigieren.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, Frankfurt/Main, fiir finanzielle Unterstutzung und Herrn 0. Schreiber f& sorgfaltige Mitarbeit.
Experimenteller Ted
1. Darstellung von 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propylchlorid( 3 ) aus 3-(4-Phenoxymethyl-phenyl)propylchlorid (4)
1.1. In wasserfreiem Eisessig: 2,s g (9,s mmol) 4 werden in 40 ml Eisessig gelost, dem 1 ml
Acetanhydrid zugesetzt worden ist. Dann leitet man durch die Lasung bei 40' unter muigem
Ruhren wahrend 3 h einen getrockneten HC1-Strom und 1 s t die Reaktion unter d c Kon. -olle
bei Raumtemp. und weiterem HCl-Durchleiten ausklingen. Nach 20 h ist im allgemeinen Ausgangsmaterial nicht mehr nachweisbar. Zur Aufarbeitung wird die Losung eingeengt, alkalisiert
und mit &her augeschiittelt. Die atherischen Ausziige werden rasch mit loproz. NaOH und danach mit Wasser gewaschen. Man trocknet uber CaC12, verjagt den Ather und destilliert den gelblichen Ruckstand i. Hochvak. Ausbeute 68 % d. Th. CloHlzClz (203,l) Ber.: C 59,l; H 6,O;
CI34,9.Gef.:C59,3;H6,1;CI 34,3.
1.2. In CHC13 mit CuCI: 7 g (0,026 mol) 4 werden in 50 ml CHCl3 gelost und mit 0,7 g CuCl
versetzt. Durch das Gemisch leitet man 6 h unter miiDigem Riihren bei SOo einen HCl-Strom und
6 K. Kindler, W. Hansen und J. Koebke, Justus Liebigs Ann. Chem. 61 7.25 (1958); C.A. 53,
7178 (1959); H. Oelschlager, Arzneim.-Forsch. 9, 313 (1959); C.A. 53, 18044 (1959).
948
Christova und Dantschev
Arch. Pharm.
M t dann die Reaktion unter d c Kontrolle ausklingen. Nach 20 h ist Ausgangsmaterial im aUgs
meinen nicht mehr nachweisbar. Zur Aufarbeitung wird von den Kupfersalzen abfiltriert und die
Chloroformlosung mit Wasser, l0proz. NaOH und erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet
uber CaCI2, destilliert das Chloroform ab und fraktioniert den Riickstand. Ausbeute an 3 60 %
d. Th.
2. Analytik
2.1. IR-Spektrometer 221 (mit Gitter), Bodenseewerk Perkin-Elmer/aerlingen. Chloroform
(Schichtdicke 0,05 cm).
2.2. NMR-Spektrometer Bruker WH 90/Karlsruhe, DMSO-d6, TMS als inn. Stand.
Anschrift: Prof. Dr. H. Oelschltiger, Georg-Voigt-Str. 14, D 6000 Frankfurt/M.
[Ph 940 ]
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,948-953 (1978)
Kristina Christova und Damjan Dantschev
Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins,
5. Mitt.')
Synthese des trans-2-Amino-3,5 ,&trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalins und seiner N-substituierten Derivate.
Aus der Pharmazeutischen Fakultat der Medizinischen Akademie, Sofia, Bulgarien, Lehrstuhl
fiir Pharmazeutische und Organische Chemie.
(Eingegangen am 19. Dezember 1977)
Durch Ammonolyse des 5,8-Dimethoxy-2,3epoxytetralins(I) wurde der trans-Aminoalkohol 14
synthetisiert, aus dessen Hydrochlorid bei der Demethylierung das Hydrobromid des trans-2Amino-3,5,8-trihydroxytetralhs
(14a) erhalten wurde. Analog wurden aus den Hydrochloriden
1-1 31) die Hydrobromide
der N-substituierten trans-2-Amino-Zhydroxy-5,&dimethoxytetraline
der 3,5,&Trihydroxyanalogen la-1 3a erhalten.
Derivatives of 2-Amin0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene,
V: Syntheses of trans-2-Amino-3,5,8
trihydroxy-l,2,3,44etrahydronaphthaIeneand N-Substituted Derivatives.
The nuns-aminoalcohol 14 was synthesized by ammonolysis of 5,&dimethoxy-2,3-epoxytetraline (I). The hydrochloride of 14 was further demethylated and trans- 2-aminc-3,5,8-trihydroxy1 2. Mitt.: D. Dantschev, K. Christova, D. Staneva, L. Rainova und L. Tschakarova, Arch. Pharm.
(Weinheim) 310, 369 (1977);4. Mitt.: D. Dantschev und Mitarb., Chem. Ber. I l l , 1164(1978).
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
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