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Darstellung von 1233a456-Octahydro-9-hydroxy-pyrazino[123-fg]cyclohept[b]indol Derivaten.

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312
Kucklander, Toberich und Kuna
Arch. Pharm.
(3a-H), 3,7 ( l-H2), 7,2 mc (aromaten), 7,6 s (NH,). 13C-NMR(D5-Pyridin): 6 (ppm) = 21,l; 2 1,4; 22,5;
30,4; 433; 44,l; 53,l; 107,3; 109,8; ll,3; lI5,l; 128,8; 136,2; 138,3; 145,2; 170,3; 173,4. C,,H,,N,O, (330,4) Ber. C 65,4 H 6,7 N 8,5 Gef. C 65,4 H 6,7 N 8,6.
8-Acetoxy-3-acetyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-l
H-4-pyrazin0(3.2,1-j,k)earbarol(8b)
8a wurde in Acetanhydrid unter RuckfluB zum Sieden erhitzt. Nach 2 h wurde i. Vak. eingeengt und aus
Petrolether umkristallisiert. Schm. 126". Ausb. 69 YO.
IR(KBr: 1750, 1630cm-I. MS (120"): 312 (M+., lo), 284 (8), 242 (30), 199 (40), 91 (100). 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 1,s-2,0 m (5-H, u. 4-H,); 2,25 s und 2,31 s (CH,CO); 2,7 m (6-H, u. 2-H,); 4,l m
(1-HJ; 5,2 (3a-H); 6,9 dd (J = 1,9 u. 7 Hz) 9-H; 7,2 m (7-H u. 10-H). C,BH,,N,O, (312,4) Ber. C 69,2
H 6,5 N 8,9 Gef. C 69,3 H 6,7 N 8,7.
Literatur
1 P. A. Martorana und R. E. Nitz, Arzneim. Forsch. 29,946 (1979).
P. J. Thorpe, Drugs of the Future 5, 39 (1980).
U. Kucklander und H. Toberich, Chem. Ber. 114, 2238 (1981).
U. Kucklander und H. Toberich, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 379 (1981).
Zum Reaktionsverlauf s. Lit.3).
V. N. Gogte, C. J. Jose, A. G. Namjoshi, Y. D. Vankar und B. T. Tilak, Indian J. Chem. Sect. B, 15,
778 (1977); C. A. 88,88843 (1979).
2
3
4
5
6
[Ph 2261
Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 3 12-3 17 (1987)
Darstellung von 1,2,3,3a,4,5,6-0ctahydro-9-hydroxypyrazinot 1,2,3$g]c y clohept[b]indol Derivaten
Uwe Kucklander*, Hildegard Toberich und Krystina Kuna
Institute fur Pharmazeutische Chemie der Universitaten Marburg und Dusseldorf, 4000 Dusseldorf 1,
Universitatsstr. 1
Eingegangen am 5. Mai 1986
0365-6233/87/0404-3 12 $02.50/0
E VCH VerlagsgesellschaftmbH,D-6940 Weinheim, 1987
320187
Pvrazinoll,2,3-f.~lcvclohe~t[b/indole
313
Die C yclohept(b)indolone 3a und b wurden dargestellt und zu den Titelverbindungen 6a,b,c umgesetzt.
Bei der Methylierung von 3a wird die freie Carbonsaure 7 erhalten und diese mit Acetanhydrid zum Enollacton 8 umgesetzt. 8 gibt rnit Methylamin das ringoffene Amid 9.
Synthesis of 1,2,3,3a,4,5,6,7-0ctahydro-9-hydroxypyrazino[ I ,2,3-J~]cyclohept(b]indole Derivatives
The cyclohept[blindolones 3a and b a r e synthesized and transformed into the title compounds Ca,b,c. Methylation of 3a yields the free carboxylic acid 7 which reacts with acetic anhydride to yield the enol lactone
8. Treatment of 8 with methylamine gives the open-chain amide 9.
In der Absicht Pirlindol-Analoga" mit potentiell antidepressiver Wirkung herzustellen, wurde p-Benzochinon 1 mit 2-(N-Cyanomethyl-aminomethylen)cyclohexanon
2
zur Reaktion gebracht und analog zu unseren friiheren Umsetzungen2)dasCyclohept(b)indolon 3a erhalten.
OQ0
R'w
-
+
i
1
4
a: R' = H
b: R' = Ac
c : R' = CH,
FHz
CN
CHz-CN
2
3
\
5
CN
/
b: R' = Ac; R2 = H
c : R' = R2 = A c
Aus den Mutterlaugen der Darstellung von 3a konnten wir zwei Nebenprodukte isolieren: den linear kondensierten Heterocyclus 5 und das bekannte3)Benzofuran 4, das
wir auch aus p-Benzochinon und Hydroxymethylencyclohexanon herstellen konnten.
Beide Nebenprodukte stehen in Ubereinstimmung mit dem von uns angenommenen
Reaktionsverlauf2), d a sie aus Zwischenstufen entstehen konnen:
314
Kucklander, Toberich und Kuna
4
1 + 2
Arch. Pharm.
- HCONHR
/
I
c
HO&
I
n
it
3a
5
- H10
- HCONH-R
Die Bildung von 5 belegt indirekt die Existenz des postulierten Zwischenproduktes
X.
Die Umsetzung des Cyclohept(b)indolons 3a zum Acetat der cyclischen Titelverbindung 6a gelang durch katalytische Hydrierung in sehr guter Ausbeute. Ebenso wurde das Acetyl-Derivat 3b in 6b uberfuhrt. Beide Verbindungen lieferten mit Acetanhydrid 6c.
Beweisend fur den erfolgreichen Ringschlul3 zu 6 sind aul3er Massenspektren und
Elementaranalysen die 13C-NMR-Spektren von 6c (in D6-Pyridin) und 6b (in
CD,COOD). Die Spektren zeigenjeweils ein Signal fur ein sp3-C-Atom(C-3a) als Dublett und zwar bei 56.6 ppm (6b)bzw. 41.7/42.3 ppm (6c). Aufgrund der Amid-Rotamerie werden bei 6c zwei Signale beobachtet, ebenso fur C-3: 52.3/56.1 ppm (t) und
fur N-CO-CH, : 21.1/21.3 ppm (q).
Somit sind die Pirlindol-Analoga 6 ebenso wie die entsprechenden Pyrazino-carbazole') in einer Zwei-Stufen-Synthese leicht zuganglich.
Bei dem Versuch der Methylierung von 3a erhielten wir statt des gewiinschten Methylethers 3c die Carbonsaure 7 als Hauptprodukt. Vermutlich wird aufgrund eines
Nachbargruppeneffektes die Hydrolyse des Nitrils erleichtert. Als Nebenprodukt wur-
Pyrarinoll ,2,3rf;~lcyelohept[bJindole
320187
315
de eine Substanz erhalten, der wir aufgrund der spektroskopischen Daten die Struktur
3d zuordnen. Sie kann als Methylierungsprodukt einer Hydrolyse-Stufe von 3a angesehen werden. Der gewiinschte Methylether 3c konnte schlierjlich in wasserfreiem Milieu
in geringer Ausbeute dargestellt werden.
7
8l
Durch Erhitzen in Acetanhydrid konnte die Carbonsaure 7 zum Enollacton 8 cyclisiert werden. Struktur 8 wird durch ein Triplett fur ein Vinyl-Proton (H-4) im 'HNMR-Spektrum in CDC13 bei 5,74 ppm (J=6 Hz), sowie durch eine C=O-Bande bei
1750 cm-' und das 13C-NMR-Spektrum(s. Exp. Teil) belegt.
Die Behandlung des Enollactons 8 mit alkoholischer Methylaminlosung fiihrte unter
Ringoffnung zum Amid 9.
Die Verbindungen 7,s und 9 verdienen Interesse als potentielle Analgetika, wie aus
dem Strukturvergleich mit anderen Methoxy-indol- 1-essigsaure-Derivaten (z. B. Clometacin) hervorgeht.
Experimenteller Teil
N-(2-Oxo-eyelohexan-l-methinyl)-amino-aeetonitril(2)
Darstellung analogI-2).Schmp. 145' (EtOH). Ausb. 76 96. C,H,,N,O (164.2) Ber. C 65.8 H 7.4 N 17.1
Gef. C 65.8 H 7.4 N 17.0.
7,8,9,1O-Tetrahydro-2-hydroxy-6-oxo-cyelohept(b)indo~l-5-aeetonitril(3a)
Darstellung aus 2 analog1.*?Schmp. 216' (EtOH). Ausb. 20 96. - IR (KBr): 3230, 1580 cm-I. - MS
loo), 227 (20), 198 (43), 185 (79). - C,,H,,N,O, (254.3) Ber. C 70.9 H 5.6
(108'): m/Z = 254 (M+.,
N 11.0 Gef. C 70.8 H 5.6 N 11.0.
3 16
Kucklander, Toberich und Kuna
Arch. Pharm.
7,8,9,10Tetrahydro-2-acetoxy-6-oxo-cyclohept(b)indo~l-5-acetonitril(3b)
Nach 3 stdg. Erhitzen von 3a in Acetanhydrid und Abziehen erhalt man 3b. Schmp. 170". Ausb. 85 YO.IR (KBr): 1645, 1670 cm-I. - MS (150"): m/Z = 296 (M+.,
14), 254 (IOO), 227 (33), 198 (54), 185 (87). C,,H,,N,O, (296.3) Ber. C 68.9 H 5.4 N 9.5 Gef. C 68.8 H 5.5 N 9.3.
8-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo(b,d)furan
(4)
und
1,2,3,4,7,8,9,10-Octahydro-benzo(4,5)furo(2,3-~cyclohept(b)indolI I(I2H)-on (5)
0.12 mol2 und 0.18 mol 1 wurden in 30 ml Eisessig 24 h geriihrt. Das Losungsmittel wurde i. Vak. abgezogen und das verbleibende 61 rnit Cyclohexan und dann rnit Toluol zum Sieden erhitzt und dekantiert.
Beide Losungen wurden getrennt eingeengt und rnit Ether zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus EtOH erhalt man aus der Cyclohexan-Fraktion 4, Schmp. 104", und aus der Toluol-Fraktion
5 , Schmp. 243". 4: IR (KBr): 3390, 1605/1620 cm-'. - MS (SO"): m/Z = 188 (M+.,
50), 160 (100). 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 1,85 m (CH,), 2,6 m (CH,), 7,2 d (J=8 Hz, H6), 6,7 dd (J=2 und 8 Hz,
H7), 6,8 d (J=2 Hz, H9), 5,O s (OH). - Die Substanz wurde auch bei 1 h Erhitzen von a-Hydroxymethylencyclohexanon und 1 in 50proz. Essigsaure erhalten (Ausb. 20 %).
C,,HI,OZ (188.2) Ber. 76.6 H 6.4 Gef. C 76.6 H 6.4.
5 : IR (KBr): 1630/1640 cm-I. - MS (160"): m/Z = 332 (M+., 66), 304 (1 I), 263 (loo), 195 (50). 'H-NMR (D,-Pyridin): 6(ppm) = 1,7 m ( ~ x C H , ) ,2,5 bis 3,O ( ~ x C H , ) 6,l
, s (N-CH,-CN), 7,8 s und
7,9 s (Aryl-H). - C,,H,,N,O, (332.4) Ber. C 75.9 H 6.1 N 8.4 Gef. C 75.9 H 6.1 N 8.4.
9-Hydroxy-I.2,3,3a,4,5,6-octahydro-pyrazino(I
,2,3-f,g)cyclohept(b)indol Acetat (6a)
0.1 mol 3a werden in Eisessig mit 0.01 mol PtO, bei 3 atm. H, bis zum Ende der H,-Aufnahme geschiittelt. Der Ansatz wird filtriert, i. Vak. abgezogen und der Riickstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmp. 200". Ausb. 81 %. - MS (150"): m/Z = 242 (M+., 50), 213 (100). - C,,H,,N,O, (301.4) Ber.
C 67.8 H 7.0 N 9.3 Gef. C 67.3 H 7.2 N 9.1.
9-A cetoxy-I ,2,3,3a,4,5,6-octa
hydro-pyrazino(l.2,3-f,g)cyclohept(b)indol Acetat (6b)
Darstellung analog 6a. Schmp. 130" (Xylol), Ausb. 85 %. - IR (KBr): 1740 cm-I. - MS (120'): m/Z =
284 (M+., 58), 255 (32), 241 (43), 225 (40), 213 (52), 43 (100). - 'H-NMR (D,-DMSO): 6 (ppm) = 2.24 s
(CH,CO); 1.6 bis 4.0 m ( ~ x C H u.
, CH); 6.79 dd (J=2,1 u. 8,7 Hz) H-10; 6.92 s (NH,); 7.15 d (J=2,1
H-8); 7.25 d (J=8.7) H-11.
9-Acetoxy-3-acetyl-I
,2,3,3a,3,5,6-octahydro-pyrazino(I
,2,3-f,g)cyclohept(b)indol(6c)
6a bzw. 6c werden in Acetanhydrid 2 h zum Sieden erhitzt und i. Vak. eingeengt. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol6c, Schmp. 185". Ausb. 80 %. - IR (KBr): 1645, 1760 cm-I. - MS (170"): m/Z = 326
(M+., 73), 284 (45), 241 (76), 213 (49, 43 (100). - C,,H,,N,O, (326.4) Ber. C 69.9 H 6.8 N 8.6 Gef.
C 70.0 H 6.9 N 8.5.
Methylierung von 3a:
9-Methoxy-3-methyl-I
,5,6,7-tetrahydro-pyrazino(l,2,3-fg)cyciohept(b)indol-2-on
(3d)
0.03 mol3a wurden in Dioxan gelost und unter N, mit IOproz. wal3riger KOH versetzt. Nach 2 h Ruhren
bei Raumtemp. wurde rnit 0.04 mol Dimethylsulfat iiber Nacht bei Raumtemp. geriihrt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und der Niederschlag abgenutscht. Umkristallisation aus Isopropanol gab 3d,
Schmp. 180". Ausb. 10 %. - IR (KBr): 1630, 1665 cm-l. - MS (135"): m/Z = 282 (M+., IOO), 267 (52),
253 (24), 239 (20), 196 (20). - 'H-NMR (D,-Pyridin): 6 (ppm) = 2.0 m (CH,); 2.5 m (CH,); 3.0 m
a)
320/87
Pyrarinoll,2,3-f,glcyclohept/b/indole
317
(CH,); 3.3 s (N-CH,); 3.9 s (OCH,); 4.8 s (N-CH,); 5.45 t (J=6 Hz, = CH-CH,); 7.2 m (3xAryl-H). C,,HI8N2O, (282.3) Ber. C 72.3 H 6.4 N 9.9 Gef. C 72.2 H 6.5 N 9.9.
b) 7,8,9,10-Tetrahydro-2-methoxy-6-oxo-cyclohept(b)indolyl-5-essigsaure
(7)
Das bei a) erhaltene Filtrat wurde angesauert und der Niederschlag abgenutscht. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol erhiilt man 7. Schmp. 185". Ausb. 53 96.- IR (KBr): 1640,17 15 cm-1. - MS (145"): m/Z
= 287 (M+., 25), 269 (lo), 243 (60), 187 (100). - 'H-NMR (D,-DMSO): S(ppm) = 1.85 m (2xCH,);
2.75 m (CH,); 3.10 m (CH,); 3.84 s (OCH,); 5.41 s (N-CH,); 7.1 dd (J=3 und 9 Hz); 7.3 d (J=3 Hz);
7.5 d(J=9Hz); 13.0s(OH).-C,,Hl7N0,(287.3)Ber.C
66.9H 6.0N 4.9Gef.C 67.1 H 5.9N4.8.
c) 2-Methoxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6-oxo-cyclohept(b)indoIyl-acetonitril(3~)
0.02 mol3a wurden in Dioxan gelost, mit 0,22 mol NaH versetzt und nach 1 h Ruhren eine weitere h zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde langsam CH,I (0,02 mol) dazugegeben, iiber Nacht geriihrt
und 30 min zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wurde auf Eis gegossen und der geringe Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Toluol gab 3c (Schmp. 133"). IR (KBr): 1630 cm-I. - MS (1209: m/Z = 268
(M'., SO), 241 (20), 212 (45), 199 (loo), 172 (40). - CI6H,,N20,(268.3) Ber. C 71.6 H 6.0 N 10.4 Gef.
C 71.8 H 6.1 N 10.4.
9-Methoxy-1,5,6,7-tetrahydro-morpholino(4,3,2;f,g)cyclohept(b)indol-2-on
(8)
7 wurde in Acetanhydrid 4 h unter Riickflulj erhitzt, das Losungsmittel i. Vak. abgezogen und der Ruckstand aus Toluol umkristallisiert. Schmp. 169". Ausb. 85 %. IR (KBr): 1750 cm-I. - MS (120"): m/Z =
269 (M'., loo), 241 (67), 212 (70), 198 (88). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.0 m (CH,); 2.5 m (CH,);
3.0 m (CH,); 3.86 s (OCH,); 4.73 s (N-CH,-CO); 5.74 t (J=6 Hz=CH-); 7.0 m (3 Aryl-H). - ',C-NMR
(CDC13):6(ppm) 161.9s(C-2); 155.0s(C-9); 141.2s(C-3a); 130.0s(C-lla); 128.9 s(C-llc); 121.7s
(C-7b); 114.7 s (C-7a); 113.5 d (C-11); 112.5 d (C-4); 109.6 d (C-10); 100.4 d (C-8); 55.8 q (C-12);
43.2 t (C-1); 26.7 t (C-7); 25.6 t (C-5); 23.2 t (C-6). - C,,H,,NO, (269.3) Ber. C 71.4 H 5.6 N 5.2 Gef.
C 71.6 H 5.7 N 5.1
7,8,9,10-Tetrahydro-2-methoxy-6-oxo-cyclohept(b)indoIyl-5-essigsaure-N-methylam~d
(9)
8 wurde mit iiberschiissiger, alkoholischer Methylamin-Losung zunachst bei Raumtemp., dann 1 h unter
RiickfluD behandelt. Nach Einengen i. Vak. wurde der Ruckstand aus Toluol/Petrolether umkristallisiert.
Schmp. 190'. Ausb. 56 %. - IR (KBr): 1650,3300 cm-I. - MS (170"): m/Z = 300 (M+., lo), 269 (lo),
242 (loo), 214 (9). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.0 m ( ~ x C H , ) ;2.75 d (J=5 Hz, NHCH,); 2.8 m
(CH,); 3.1 m (CH,); 3.86 s (OCH,); 4.96 s (N-CH,-CO); 6.25 d (J=6 Hz); 7.0-7.5 m (3 Aryl-H). C,,H,,N20, (300.4) Ber. C 68.0 H 6.7 N 9.3 Gef. 68.0 H 6.8 N 9.3
Literatur
1 U. Kucklander, H. Toberich und K. Kuna, Arch. Pharm. (Weinheim) 320,308 (1987).
2 U. Kucklander und H. Toberich, Chem. Ber. 114,2238 (1981).
3 G. Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144 (1966).
IPh 2281
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