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Derivate des 2-Amino-1234-tetrahydro-naphthalins 5. Mitt. Synthese des trans-2-Amino-358-trihydroxy-1234-tetrahydronaphthalins und seiner N-substituierten Derivate

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948
Christova und Dantschev
Arch. Pharm.
M t dann die Reaktion unter d c Kontrolle ausklingen. Nach 20 h ist Ausgangsmaterial im aUgs
meinen nicht mehr nachweisbar. Zur Aufarbeitung wird von den Kupfersalzen abfiltriert und die
Chloroformlosung mit Wasser, l0proz. NaOH und erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet
uber CaCI2, destilliert das Chloroform ab und fraktioniert den Riickstand. Ausbeute an 3 60 %
d. Th.
2. Analytik
2.1. IR-Spektrometer 221 (mit Gitter), Bodenseewerk Perkin-Elmer/aerlingen. Chloroform
(Schichtdicke 0,05 cm).
2.2. NMR-Spektrometer Bruker WH 90/Karlsruhe, DMSO-d6, TMS als inn. Stand.
Anschrift: Prof. Dr. H. Oelschltiger, Georg-Voigt-Str. 14, D 6000 Frankfurt/M.
[Ph 940 ]
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,948-953 (1978)
Kristina Christova und Damjan Dantschev
Derivate des 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins,
5. Mitt.')
Synthese des trans-2-Amino-3,5 ,&trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalins und seiner N-substituierten Derivate.
Aus der Pharmazeutischen Fakultat der Medizinischen Akademie, Sofia, Bulgarien, Lehrstuhl
fiir Pharmazeutische und Organische Chemie.
(Eingegangen am 19. Dezember 1977)
Durch Ammonolyse des 5,8-Dimethoxy-2,3epoxytetralins(I) wurde der trans-Aminoalkohol 14
synthetisiert, aus dessen Hydrochlorid bei der Demethylierung das Hydrobromid des trans-2Amino-3,5,8-trihydroxytetralhs
(14a) erhalten wurde. Analog wurden aus den Hydrochloriden
1-1 31) die Hydrobromide
der N-substituierten trans-2-Amino-Zhydroxy-5,&dimethoxytetraline
der 3,5,&Trihydroxyanalogen la-1 3a erhalten.
Derivatives of 2-Amin0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene,
V: Syntheses of trans-2-Amino-3,5,8
trihydroxy-l,2,3,44etrahydronaphthaIeneand N-Substituted Derivatives.
The nuns-aminoalcohol 14 was synthesized by ammonolysis of 5,&dimethoxy-2,3-epoxytetraline (I). The hydrochloride of 14 was further demethylated and trans- 2-aminc-3,5,8-trihydroxy1 2. Mitt.: D. Dantschev, K. Christova, D. Staneva, L. Rainova und L. Tschakarova, Arch. Pharm.
(Weinheim) 310, 369 (1977);4. Mitt.: D. Dantschev und Mitarb., Chem. Ber. I l l , 1164(1978).
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
311178
2-A mino-terrahydro-naphthalin-Derivare
949
tetraline hydrobromide (14a) was obtained. Similarly the hydrobromides of the 3,5,8-trihydroxyanalogues la-1 3a were obtained from the N-substituted frans-2-amino-3-hydroxy-5,8dirnethoxytetraline hydrochlorides 1-1 3').
Manche Hydroxy-Analogen des 2-Aminotetralins mit zwei Phenolgruppen und mit
einem niedrigen N-Alkyl-Substituenten, die in der Literatur beschrieben sind, weisen
pharmakologische Aktivitaten auf, die iihnlich der Wirkung der Catecholamine
sindZ - 10).,andere aber weisen einen Inhibitor-Effekt auf das Prolaktin auf"). Analoge mit einem zusammengesetzten N-Substituenten haben eine antiarrhythmische ' * * I 3,
und eine bronch~lytische'~)
Wirkung.
Es wurden die Hydrobromide des trans-2-Amino-3,5,8-trihydroxytetralis
14a
und seine N-substituierten Analogen la-1 3a (Tab. 1) synthetisiert, um dieselben
pharmakologisch vergleichend mit den von uns friher erhaltenen S,&Dimethoxyhalogen 1-13') zu untersuchen.
Die Verbindungen la-1 3a wurden durch Demethylierung der Hydrochloride von
1- 13 mit 48proz. HBr beim Kochen innerhalb 2 Stunden erhalten; die Verbindung
l a wurde auch durch vollige Aminolyse des 5 ,8-Diacetoxy-2,3epoxytetralins
I1 mit
Aminoathanol synthetisiert und das erhaltene la' zum Hydrobromid umgesetzt (Schema 1). Das Hydrobromid von la' ist nach seinem Schmp. Elementenanalyse und IRSpektrum rnit l a identisch. II wurde durch Oxidation von 5,&Diacetoxy-l,4-dihydronaphthalin") mit MonoperoxyphthalQure synthetisiert.
2 A. M. Burkman, Neuropharmacology 12, 83 1973.
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17 0. Diels und K. Alder, Ber. Dtsch. Chem Ges. 62, 2362 (1929).
950
Arch. Pharm.
Christova und Dantschev
ho
COCH,
-
&o~CHzcHzoH
N2NCHzCHzOH
+HBr
la
OH
OCOCH,
1a'
I1
Schema 1
Aus 5,8-Dimethoxy-2,3epoxytetralin1)
(I
wurde
) mit 25proz. Ammoniak beim Erhitzen der trans-Aminoalkohol 14 (Schema 2) synthetisiert.
Im Laufe des Prozesses wird das sekundare Amin 15erhalten. Die Umsetzung von
I wurde diinnschichtchromatographischkontrolliert. Das Hydrochlorid von 14 wurde analog mit 48proz. HBr zum Hydrobromid von trans 2-Amino-3,5,8-trihydroxytetralin ( 1 4 ) umgesetzt.
1
14*HC1
OCH,
16
- hI:'HB
48%HBr
OH
14a
Schema -7
I reagiert mit HCl in trockenem Xthanol, wobei das trans-Chlorhydrin 16 erhalten
wird. 16 reagiert mit 25proz. Amoniak, wobei die Verbindungen 14 und 15 erhalten werden (Schema 2). Bei der diinnschichtchromatographischen Kontrolle der Reaktion wurde I festgestellt, isoliert und durch seinen Schmelzpunkt bewiesen; I erscheint
als Zwischenprodukt bei der Bildung von 14 durch Ammonolyse von 16. Analoge Resultate sind in der Literatur iiber das nicht substituierte trans-2,3-Chlorhydrin des
Tetralins beschrieben.18)
Ausbeute, Schmelzpunkt und die Elementenanalyse der neuen synthetisierten
Verbindungen sind fur la-14a in Tab. 1 angegeben; fur die ubrigen Verbindungen
18 R. LukeX, J. Pzha, J. K o d und K. BlPha, Collect. Czech. Chem. Commun. 25, 492 (1960).
31 1/78
95 1
2-Amino-tetrahydro-naphtholin-Derivate
Tab. 1:
OCH3
OH
la-148
l*HC1-14.HC1
Verbindung
NR2
l a NHCHzCHzOH
7a
N(CHzCH3)2
Mo1.-Gew. N% Ber.
Gef.
Schrnp?
Ausb. %
221-229
95,O
320,09
212-215
94.0
334,12
241-242
88,O
318,12
218-280
48,O
358,28
235-238
64.3
352,13
156-160
80.8
366,12
268-270
95,O
332,24
258-260
82,O
330,08
304-306
88,s
344,25
286-289
90.0
346,08
272-273
69,O
Summenformel
C14HnBr2N203 426.00
6,6
6,5
14a NH2
~
Index ' = Dihydrobromid
256-258
86,2
ClsH~Br2N203440,18
6,4
63
213-214
95,3
C f i H ~ B r z N z 0 4470,20
6,O
597
C10H14BrN03 276,13
5,l
591
verkohlt
75,O
vor dem Schmp.
952
Christova und Dantschev
Arch. h a r m .
sind sie im experimentellen Ted beschrieben. Die Struktur der Verbindungen wurde mit
Hilfe von Spektraldaten bestatigt.
Die Daten der IR-Spektren von la-14a in Nujol bestatigen das Vorhandensein von einem
1,2,3,4substituierten Benzolring (1600, 1500,830-81Ocm-') sowie einer salzartigen Struktur
der Verbindungen (2780-2400 an-', breite oder eine Gruppe von engen Banden) und Wasserstoffbindungen von OH- und NH-Gruppen rnit einer hohen Assoziationsstufe von phenolischen
OH-Gruppen (3600- 3050 c m d , breite, starke Banden mit charakteristischen Maxima). Im Gebiet von Y-OH und u-C-OH zwischen 1300-1100 cm-' wurde als Folge einer Spaltung eine Gruppe von engen Banden beobachtet, die bei niedrigeren Frequenzen als bei den Methoxy-halogen
erscheint. Im NMR-Spektrum von l a (DzO) fehlt das Dublett bei 6 = 3.79-3.83 ppm (6H-arom.
OCH& das im NMR-Spektrum des Hydrochlorides von 1 (DzO) festgestellt wird.
Die synthetisierten Verbindungen weisen eine pharmakologische Aktivitat auf
(0.
Staneva und Mitarb. - noch nicht veroffentlichte Daten). Manche Verbindungen
uben einen Effekt auf den Blutdruck, einen hypotensiven und andere einen pressorischen Effekt aus. Dieser ist bei Verbindung 14 und Verbindung 6a besonders langdauernd. Alle Verbindungen haben eine tonisierende Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Experimenteller Ted*
Schmp. (unkorr.): Apparat nach Boetius; UV-Spektrum: (A max in nm): Spektrophotometer
Specord - W-V1S;IR-Spekfrum(cm4): Spektrophotometer UR-20 (Carl-Zeiss-Jena). DC:
Kieselgel G fur DC (Fluka AG); FlieDmittel n-HeptanChloroform-Aceton-Methanol(4
: 4 : 1 : 1);
Detektion: Joddampfe.
Herstellung yon la-14a
Ein Gemisch von 5 mmol der einzelnen Hydrochloride der Verbindungen 1-1 4 und 1 2 ml48proz.
HBr wird 2 Std. unter RiickfluD gekocht. Die gebildeten Kristalle werden mit Aceton gewaschen
und aus wdrigem Athano1 umkristallisiert. Farblose, rosa oder Ma gefkbte Kristalle.
5.8-Diacetoxy-2,3-epoxytetralin
(11)
Zu den in Athanol gelosten 4,92 g (0.02 mol) 5,8-Diacetoxy-l,4-dihydronaphthalinwird eine
6-8proz. Atherlosung von 4 3 5 g (0,025 mol) Monoperoxyphthalsiiure zugefugt. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemp. aufbewahrt. Die gebildeten Kristalle von 11 werden aus
Athanol umkristallisiert, Schmp. 165-167', Ausb. 3,4 g (65 % d. Th.). C14H1405 (262,25) Ber.:
C 64,l H 5,75; Gef.: C 63,8 H 6,lO.
IR (Nujol): 3200, 1760, 1600, 1500, UV (Methanol): 264, 287.
Trans-(2-Hydroxyathyla mino-3,5.8-tr ihydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin ( 1a')
Ein Gemisch von 2,62 g (0,Ol mol) 11, 2,44 g (0,04 mol) Aminoathanol und 10 ml xthanol wird
3 Std. gekocht. Die gebildeten Kristalle werden aus Athanol umkristallisiert. Lila gefkbte Kristalle, Schmp. 221-224'. Ausb. 1,95 g la' ( 77 % d. Th.).
*
Die Untersuchungen wurden durchgefuhrt mit dankenswerter technischer Mitarbeit von
R. lndjova.
31 1/78
2-Amino - tetrahydro-naph thalin-Deriva te
953
C12H17N04 (239,26), Ber.: N 5,9;Gef.: N 5,8; IR (Nujol): 3560-3100, 2750-2300, 1600,
1500, 820.
la' * H a : Schmp. 250-252';C12HlsCIN04 (275,76); Ber.: N 5 , l ; C112,8;Cef.: N 5,0 CI 13,2.
la' HBr identisch mit la: Schmp. 224-226'; C12H18BrN04 (319,16); Ber.: N 4,4;Gef.: N 4,3.
-
2-Amino-3-hydroxy-5,8dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(1 4) und trans-bis-(3-Hydroxy5,8-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydronaphthyl-2)-amin
(1 5)
2,06 g 1 und 100 ml 25 proz. Ammoniak werden 4 Std. unter Ruckflu6 im siedenden Wasserbad
gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heif3 filtriert, die Kristalle (0,43 g) werden mit Wasser gewaschen und aus bithanol umkristallisiert, Schmp. 180-1 84' fur 15. Die nach dem Abkuhlen des
Filtrats abgetrennten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus k h a n o l umkristallisiert,
Schmp. 156-158' fur 14;Ausb. 1,67 g (75 % d. Th.).
Analog werden aus 0,48 g (2 mmol) 16 und 20 ml 25proz. Ammoniak 0,33 g (70 % d. Th.) 14
und 0,16 g 15 erhalten.
14: C12H17N03 (223,26) Ber.: N 6,3; Gef.: N 6,3; IR (Nujol): 3360, 3340, 3320, 3250, 1600,
1500, 800; (Chloroform): 3620, 3550-3430, 2840.
14 * HC1:Schmp. 162-164' (bithanol);Cl~HIsC1N03(259,72); Ber.;N 5,4 c1 13,7;Gef.:
N 5,4 C1 14,O.
IR (Nujol): 3480, 3400, 3320, 3240, 3150, 2740-2480, 1610,1640 (Schulter), 1500, 815.
15: CxH31N06 (429,50); Ber.: N 3,3;Cef.: N 3,3; IR (CHCl3): 3620, 3560-3350, 3300, 2840,
1600, 1100.
Dans-2-Chlor-3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1,2,3,
Ctetrahydronaphthalin (1 6)
2,06 g (0,Ol mol) I werden bei Raumtemp. mit HCl/trockenem khan01 versetzt, wobei sich I
auflost und das Gemisch sich erwlmt. Die nach dem Abkuhlen abgetrennten Kristalle werden
mit Wasser gewaschen und aus Athano1 umkristallisiert, Schmp. 149-150'. Ausb. 2,lO g (75 %).
C12H15a03 (242,7) Ber.: c1 14,6; Gef.: c1 14,9.
IR (Nujol): 3500-3200,1610, 1500, 670; (CHCl3): 3590, 2840.
Anschrift: Prof. D. Dantschev, Dunav St. 2, Sofia, Bulgarien.
[Ph 9411
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