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Derivate von 4567-Tetrahydro-Indazol 1. Mitt.5-Methoxy- und 5-Methylaza-Derivate

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768
Bchlager
Archiv der
Pharmazie
2294. L. H.Schlager
Derivate von 4,5,6,7-Tetrahydro-Indazol
1, Mitt.: 5-Methoxy- und 5-Methylaza-Derivate
Aus den1 organisch-chemischenLaboratorium
der Arzneimittelfabrik W. Spitzner QmbH, Ettlingen/Raden
(Eingeganpn am 21. Juni 1963)
Unter den in neuerer Zeit pharmakologisch untersuchten Hydrazin-Verbindungenl) haben sich auch Pyrazolderivate *) als therapeutisch brauchbar erwiesen. Beaonders die zweikernigen kondensierten Pyrazolderivate -wie Pyrazolo-pyrimidine
und Indazole - gewinnen an Interesse.
Die eigenen Untersuchungen auf diesem Gebiet gehen von der in anderem Zusammenhang beschriebenen Synthese des 1-(3'4'5'-Trimethoxybenzoyl-)4,5,6,7tetrahydroindazols am3). Dabei wurde festgestellt, da13 von dem seit 1903bekannten
4,5,6,7-Tetrahydroindazol(4,5-Tetramethylenpyrazol,I) bisher keine
/\pharmakologischen Daten veroffentlicht sind. Die daraufhin durchN
/I gefiihrte pharmakologische Untersuchung * *) von I-Hydrochlorid (11)
(/!'d zeigte nun eine deutlich zentraldepressive, spasmolytische und
I
hypothermische Wirkung, sowie einen ausgepriigten Serotonin-Antagonismus.
Diese Befunde waren nach den Eigenschaften der bisher nur wenig untersuchten
I-Derivate nicht zu erwarten : Eine 4,5,6,7-Tetrahydroindazolinon(3)-Verbindung
wirkt z. B. analgetisch und antipyretisch4), eine andere wurde von Smith & Nephew
unter mehreren antiphlogistischen Komponenten beschrieben5); auch ein mabolisch wirksames Steroids) ist als I-Abkommling anzusprechen.
Zur Herstellung von I sind bisher vier Synthesewege bekannt :
Auf Grund vorangegangener Untersuchungen von Posner ') an Pyrazolen haben 'Wallach
md Mitarb.*) das Oxymethylencyolohexanon mit Semicarbazid umgesetzt, das entstandene Semicarbazon durch Wasserabspaltung oydisiert und von dem erhaltenen 2-Carb-
amyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
durch Kochen in mineralsaurer Losung den Carbamylrest
abgespalten (Methode A).
Die Moglichkeit, durch direkte Umsetzung von Oxymethylen-cyclohexanonmit Hydrazin zur Base I zu gelangen (Methode B), wurde von WaZZuch zwar erortert, aber wegen
*) Abgesehen von den Pyrazolon- und Dioxopyrazolidin-Verbindungen*).
*) Die pharmakologischen Effekte wurden von Frau Dr.B. Taugner festgestellt.
*
E . Jzccker, Chem. Products 25,534-537 (1962).
W.Krohs und 0. Henael, Arzneimittel-Forsch., 11. Beiheft, 1961.
3, L. H. Schlager, Arch. Pharmaz. 296,217 (1963).
4, P. Reiersdorf & Co. AG., D P 1011426 (23.9. 1964112. 12. 1957).
6, T.J . Smith & Nephew Ltd., Belg. 607398 (22.8. 1961/18. 12. 1961).
*) a)Chem.Products25,104 (1962); b) R. 0. Clinton und Mitarb., J.Amer. chem. SOC.81,1613
(1959), 83, 1478 (1961).
') Ph. Posner, Ber. dtsch. chem. Ges. 34,3973 (1901).
B, 0 . Wallmh, A . Steindorff und W, Grimmer, Liebigs Ann. Chem. 329, 109 (1903).
l)
2)
296. Bd.
1963,Nr.31
7 59
Derivate von 4,5,6,7-Tetrahydro-In&zol
mangelnder Reinheit des Endprodukts nicht angewandt. Eastolz (ref. von Ainsworthg))hat
spiiter doch den Weg B gewiihlt und I in guter Ausbeute erhalten*).
In letzter Zeit beschrieben russische Autoren noch zwei andere Wege zur Herstellung
von I : &andberg und Mitarb.10) setzten eine Cyclohexanon-Mannichbasemit Hydrazin urn
und dehydrierten das entstandene 3,4-Tetramethylen-pyazolin mit Schwefel (Methode C).
Yanovskuyu und Mitarb.ll) spalteten aus Cyclohexanondiiithylacetal in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsiiure und Chinolin ein Aquivalent Bthanol ab, setzten den erhaltenen Enoliither mit Orthoameisensiiureester um unrl gewannen so in 3Oproz. Ausbeute das ziemlich
das sich mit Hydrazin zu I ayclisieren
instabile 2-Formyl-ayclohexanon-tetra~thylacetal,
lie13 (Methode D).
Fiir 'die pharmakologischen Untersuchungen erwies sich I wegen seiner Schwerloslichkeit in Wasser und der mangelhaften Lagerfiihigkeit als unvorteilhaft. Das
an Stelle von I verwendete Hydrochlorid I1 wurde durch eine neue Methode (E) in
zweistufiger Reaktionsfolge und guter Ausbeute direkt unter Umgehung der Base I
gewonnen : Durch Chlorformylierung von Cyclohexanon
Umsetzung des
l-Pormyl-2-chlor-cyolohexens1z)
13) mit Hydrazinhydrat in Eisessig.
ma
Einen RingschluS zum Pyrazol, der dieser Methode E strukturell entspricht,
haben Protopopova und SkoZdi9aoul4) erhalten, als sie fKXdoracrolein mit uberschussigem Hydrazinhydrat in wasserig-alkoholischer Losung umsetzten ; nach 30stdg. Stehen der Mischung isolierten die Autoren das Pyrazol in etwa 80proz. Ambeute.
Der Versuch, den Ringschlul3 zu I1 unter den gleichen Bedingungen zu erreichen,
fuhrte bei den eigenen Untersuchungen zur Bildung des Azins 111.
I11 bildete sich auch bei Anwendung von 2 &uiv. Hydrazinhydrat, beim Erhitzen und in neutralen Losungsmitteln mit verschiedenen Dielektrizitats-Kon*) Zur Synthene von Steroido-(3,2-~)-pyrazolen
wurde die Methode B von Clinton und
Mitarb. modifizierteb).
C . A ~ w w o TJ.
~ ~h ,e r . chem. SOC.79,5242 (1967),Org. Syntheses 39,27 (1959).
lo)I . I . Grandberg, A . N . KO& und L. 8. Yaguzhinssi, Zhur. obsc. Chim. 29, 2537 (1969),
C. A. 54,11000 (1960).
11)L.A . Yanovah~a,
8.8. Putit und V. F . K U C ~ M O
Izvest.
V , Akad. Nauk SSSR,Otdel Chim.
Nauk 1960, 1246, C. A.54,24453b (1960).
la)2. Arnold
und J . Zemlicka, Proc. ohem. SOC.(London) 1958,227,C. 1959,3776.
und W . h n q , Chem. Ber. 93,2743 (1960).
14)T. V. Protoppovuund A. P . Skoldinov, Zhur. obso. Chim, 29,963 (1969),C. A. 64,1288d, e
(1960);vgl.:USSR 115903 (22.11. 1958), C. A. 63, 16 170f (1959).
13)W . Zieqedein
760
Archiv der
Scllager
Pharmazie
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Beschreibung der Versuche* *)
S a l z e v o n 4,5,6,7-Tetrahydroindazol(I)
I - H y d r o c h l o r i d (11),M e t h o d e E
Zu einer eisgekiihlten Lijsung von 10 g 1OOproz. Hydrazinhydrat in 80 ml Eisessig tropft
man in 45 Min. unter Riihren eine Losung von 28,9 g 1-Formyl-2-chlor-cyclohexen
in 25 ml
Eisessig. Der entstandene gelbe Rrei wird dann auf 110' erhitzt, wobei eine exotherme
Reaktion einsetzt. Man dampft die klare rote Losung i. Vtlk. ein, nimmt den festen Ruckstand indthanol auf, dampft nochmals ein und kocht den pulverisierten Trockenruckstand
mit Petroliither; 30,l g (94,9yo d. Th.) I1 bleiben dabei kristallin zuruck. Das Salz wird a m
Aceton-Ather umkristallisiert. Schmp. 173-1 74".
C,H1,N, HCl (158,b)
Ber.: C 53,OO H 6,99 N 17,66 C1 22,35
Gef.: C 52,95 H 7,05 N 17,52 C122,31
I-Phosphat
Beim Versetzen einer Losung von I in Aceton mit Orthophosphorsiiure fhllt das prim.
Phosphat aus. Umkristallisiert &usdthanol; Schmp. 192,5-193,5'.
C,H1,N, H,PO, (220,2)
Ber.: C 38,18
H 5,95
N 12,73
H 5,80
N 12,95
Gef.: C 38,34
I-Sulf a t
Auf Zusatz einer Msung von konz. H,SO, in Aceton zu einer Aceton-Losung von I und
nachfolgende Zugabe von Ather fiillt das Sulfat aus. Aus Isopropanol umkristallisiert
schmilzt das getrocknete Produkt bei 188-189°.
H,SO, (342,4)
Ber.: C 49,15
H 6,48
(C,H,,N&
H 6,29
Gef.: C 49,12
-
9
*) Die Beschreibung neuer I-Derivate, die in den Stellungen 1 (bzw. 2) oder 3 substituiert sind,
blei bt einer sptlteren Veroffentlichung vorbehalten.
**) Fur die sorgfiiltige Behandlung von priiparativen Aufgaben danke ich den Herren H .
Heinisch und E. K w k .
15)P.Hunziker uud Mitarb., Helr. chim. Acta 38, 1950 (1955).
le) 8.M. McEZvain und K . Rorig, J. Amer. ohem. SOC.70, 1820 (1948).
296. Bd.
1963, Nr. 11
Derivate von 4,5,6,7Tetrahydro-Indazol
761
[2-Chlor-cyclohexen-l-al]-azin
(111)
Bei '
5 wird eine Losung von 28,9 g 1-Formyl-2-chlor-cyclohexen
in 80 ml wiiBr. Athano1
(75proz.) unter Ruhren zu einer Losung von 20 g 100proz. Hydrazinhydrat in 75 ml wiillr.
66proz. Athano1 getropft. Nach ll0stdg. Stehen der Losung bei Raumtemp. saugt man
vom gelben Niederschlag (0,15 g) ab und befreit das Filtrat am Wasserbad moglichst weitgehend vom Athanol. Im wll3rigen Ruckstand scheidet sich ein gelbes 61 ah; dieses wird
durch Ausschutteln mit Ather abgetrennt. Die uber Na,SO, getrocknete und filtrierte
Atherlosung hinterliiljt nach dem Eindampfen 28,O g (98,2% d. Th.) gelbes 61, das beim
Stehen langsam, beim Versetzen mit verd. HCI sofort kristallisiert. Das erhakene I11 wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform-Petrolather umkristallisiert.
Schmp. (Zers.) 137'.
C,,H,,N,Cl, (285,2)
Ber.: C 58,95 H 6,36 N 9,82 C1 24,86
Gef.: C 58,90 H 6,34 N 9,72 C124,95
5-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydroindazol(IV)
2-Hydroxymethylen-4-methoxy-cyclohexanon
(Sdp.,,: 117-119") wurde entsprechend
in 36,5proz.Ausbeute als farblose Flussigder Methode BO) aus 4-Methoxy-cyclohexanon16)
keit erhalten.
Rine Losung von 3,6 g dieses Produkts in 30 ml Methanol wird langsam rnit 1,6 g 100proz.
Hydrazinhydrat versetzt. Man laljt das Gemisch 1 Std. bei Raumtemp. stehen und dempft
dann i. Vak. ein. Der Ruckstand, ein dunkelbraunes 61, wird in Aceton gelost, die Losung
mit Tierkohle geschuttelt und das Filtrat mit alkohol. HC1 versetzt. Auf Zusatz von Ather
Nach dem Umfilllt IV-Hydrochlorid aus; 2,4g (55,2% d. Th.) Schmp. 146-146,5'.
kristallisieren aus Aceton-Ather steigt der Schmp. auf 146,5-147".
IV-Hydrochlorid
C,H,,N,O HC1 (188,6)
.
Ber.: C 50,93
Gef.: C 50,90
H 6,95
H 6,87
N 14,85
N 14,70
C1 18,79
C1 18,80
5-Methylaza-4,5,6,7-tetrahydroindazol(V)
Eine eisgekuhlte Suspension von 12 g NaH in 600 ml abs. Ather wird unter Ruhren
allmiihlich mit einer Losung von 2 ml khan01 in 20 ml abs. Ather versetzt. Danach wird
5 ein Gemisch von 56,6 g l-Methy1-piperidon-(4)l6)
und 44,4 g Athylformiat unter
bei '
Ruhren in 6 Std. zugetropft. Man liillt den gelben Brei uber Nacht stehen, saugt ab, wiischt
mit abs. &her und trocknet die entstandeneNatrium-Verbindung des 1-Methyl-3-hydroxymethylen-piperidon-(4) im Exsiccator uber festem KOH. Die Na-Verbindung wird in
prakt. quantitativer Ausbeute erhalten und zersetzt sich bei 185-170'.
Zur Losung von 10 g dieses Produkts in 40 ml Athano1 tropft man unter Ruhren eine
Losung von 5 g 100proz. Hydrazinhydrat in 20 ml Athanol. Das Gemisch wird 11/2Std.
unter RiickfluR gekocht und dann i. Vak. eingedampft. Man kocht den hellbraunen
siruposen Ruckstand mit 50 ml Aceton und etwas Tierkohle, .zentrifugiert das erkaltete
Gemisch und dampft die dekantierte Acetonlosung ein. Der Ruckstand, 5,8 g (69%
So erhiilt man V
d. Th.), laljt sich unter teilweiser Zers. destillieren; Sdp.,: 154-155'.
als viskoses 61, das beim Anreiben mit Petroliither kristallisiert. Schmp. 116-117'.
V-Citrat
Beim Versetzen einer heillen alkohol. Losung von V mit alkohol. Citronensiiure-Losung
fiillt ein gelbliches 61 aus, das im Eisbad ein schmieriges Kristallisat ergibt. Nach
Dekantieren der uberstehenden Liisung und Verreiben des Riickstandes mit warmem
Athano1 erhiilt man V-Citrat als gelbliches Pulver vom Schmp. 183-185° (Zers.). Aus
Dimethylformamid-Athanolumkristallisiert schmilzt V-Citrat unter Zers. bei 186-1870.
C,Hl,N3 * C,H,O, (329,3)
Ber.: N 12,76
Gef.: N 12,85
762
' B c h b n e n b e r g e r , B r i n l c m a n n und B a m n n n
Archiv der
Phan'nazie
V - Jodmethylat (VI)
V I fiillt als gelbliches Pulver aus e.iner Acetonlosung von V beirn Erwahen mit Methyljodid am Wasserbad. Aus Athanol-Atherurngefiillt schmilzt VI bei 214,5--215'.
C,I-I,,N,J (279,1)
Ber.: C 34,42
H 5,OB
Gef.: C 34,85
H 5,06
Die Schmp. sind korr. ;ihre Bestimmung erfolgte in einem elektrisch beheizten Apparat
(vgl.*)).
Siimtliche Elementaranalysen wurden im Mikroanalytischen Laboratorium im Max-
Planck-Institut fur Kohlenforschung, MiilheimlRuhr, ausgefuhrt.
Anschrift: Dr. L. H. Schlager, 7505 Ettlingen/Baden, Bunsenstr. f3-10.
2296. H. Schonenberger, R. B r i n k m a n n und E. B a m a n n
Die Konstellation von diastereomeren N,N'-Dibutyl-a,a'-diphenylathylendiaminen
2. Mitteilung mr Auftrennung organischer Basen durch Craig-Verteilung*)
Aue dem Inetitut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitiit Miinchen
(Eingegangen am 18. Juni 1963)
Bei der dimerisierenden Reduktion von Benzyfidenbutylamin mit Aluminiumamalgam entsteht neben Benzylbutylamin ein Gemisch von meso- und racem.-N,N'Dibutyl-a,a'-diphenyliithylendiamin(meso-mA und rac.-xDA), das durch CraigVerteilung aufgetrennt werden konntel).
I
NH
Mit dieser Trennung gelang erstmals die Aufteilung eines Diastereomerengemisches durch multiplikative Verteilung. Fiir das Studium der Zusammenhiinge zwischen Konstellation und Verteilungsverhalten, uber das in einer spiiteren Mitteilung
berichtet wird, ist eine eingehende Analyse des feineren riiumlichen Baus dieser
;"ithylendiamine erforderlich. Die Konstellationsanalyse wurde mit chemischen und
physikalischen Methoden durchgefiibrt, sie ergab fur das rac.-mA eine riiumliche
Nachbarschaft der N-Alkylgruppen, wahrend diese beim meso-UA maximalen
Abstand aufweisen. Als besonders niitzlich erwies sich bei diesen Untersuchungen
ein von uns entwickeltes Verfahren, das es gestattet, die Umsetzung dieser Diamine
*) 1. Mitt. H . &'ch&enberqer,
E . Bamann und
l) H .
M.Eder, Arch. Pharmaz. 293, 634 (1960).
&'chbnederger,Chem. Ber. 91, 862 (1958).
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