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Die Darstellung von Arylmercapto-hydroxy-chinolinen.

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480
Zinner und Fiedler
A r c h i V der
Phaxmazie
An Hand eines Beispiels wird gezeigt, wie man aus den experhentell gefundenen Daten den &halt einer Mutterkornprobe an jedem Alkaloid ermittelt.
Kin Verfahen zur Hydrolyse der Mutterkornalkaloide und nmhfolgenden Trennung
und quantitativen Beatimmung der entatandenen charakteristischen AminosiLuren Valin, Leucin und Phenylalanin wird angegeben.
Anschrift: Dr. Max Pohm, Phamakognostisches Institut der Universitat Wien, Wiihrlnger StraBe 26.
1698. H e l m u t Zinner und H e i n z Fiedler
Die Darstellung von Arylmercapto-hydroxy-chinolinen
A w dem Institut fur Organische Chemie und der Hautklinik der Universitat Rostock
(Eingegangen am 17. Mai 1958)
Ehige Derivate des Diphenylsulfidesl) und des 8-Hydroxy-chinolins2) besitzen
bekanntlich gute antimykotische Eigenschaften. Im Rahmen unserer Untersuchungen tiber Antimykotica3) hofften wir, durch Einfiihren von ArylmercaptoGruppcn (Ar-S-) in Hydroxy-chinoline zu antimykotisch wirksamen Substanzen
vom Typ des Diarylsulfides zu gelangen.
Einige Arylmercapto-8-hydroxy-chinolinesind schon bekannt; L. G. S. Brooker und S. Snailes4) stellten durch Einwirken von Thiosulfonsaureestem auf 8Hydroxy-chinolin (Oxin) bei Gegenwart von Natriumiithylat 8-Hydroxy-5,7-bisarylmercapto-chinoliie dar Fiir unsere Untersuchungen war auch die Synthese
von p-Hydroxy-diphenylsulfiden6)") durch Behandeln von Phenolen mit Sulfcnsaurechloriden in indifferenten Losungsmitteln von Bedeutung. Es ist bemerkenswert, da13 Alkaliphenolate mit Sulfensiiurechloriden Sulfensaure-phenylester6) ")
ergeben, die dann durch Chlorwasserstoff in siedendem Benzol in p-Hydroxy-diphenylsulfide umgelagert werden konnen.
.
Nach diesen Literaturhinweisen versuchten wir zunachst, durch Ermarmen
von Oxin mit o-Nitro-benzolsulfeneiiurechloridin Ather das 8-Hydroxy-5,7-bis-
[o-nitro-phenylmercaptol-chinolin (I) zu synthetisieren. Bei dieser Reaktion entsteht aber ncben I das 2,2'-Dinitro-diphenyIdisulfid7). Aus dem Gemisch beider
Verbindungen laDt sich I sehr schwer und nur mit 20yoiger Ausbeute isolieren. In
R. Pfleger, E . Schraufatcitter, F . GPhringer und J. Sciuk, Z . Naturforbch. I b , 344 (1949).
R.G. W . Hollinqaheud, Oxine and its Derivatives, Butterworths Sci. Publ., London 1956,
1037-1058.
*) H.Zinner und H . Fiedler, Arch. Pharmaz. Ber. dtach. pharmaz. Ges. 291, 330 (1958).
") J. chem. SOC.[London] 1926, 1723.
5, T . Zinke und F. Furr, Liebigs Ann. Clirm. 391, 66 (1912).
e, N . Kharasch, 8. J . Potempcc und H . I,. Wehrmeister, Chem. Reviews 39, 269-332 (1946).
') Auch h i m Behandeln von o-Nitro-hnzolsulfensllurechlorid in Pyridin entsteht hauptsachlich <la8 2,2'-~initrn-diphenyldisulfid; J . Q o o c l m ~und
~
N . Kharusch, J. Amer. chem. SOC.
77, 6541 (1955).
l)
2,
291.183. Bd.
1958, Nr. 9
Die Darstellung von Arylmercapto-hydroxy-chinolinen
481
besserer Ausbeute (49% d. Th.) kann I gewonnen werden, wenn man an Stelle des
freien Oxins das Natrium-oxinat einsetzt. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu
den allgemeinen Angaben der Literatur5), wonach hier der o-Nitro-benzolsulfensaureester des Oxins zu erwarten gewesen ware. Der Darstellung von I entsprechend erhiilt man aus Natrium-5-chlor-oxinat mit o-Nitro-benzolaulfensiiurechlorid
das 8-Hydroxy-5-chlor-7-[o-nitro-phenylmercapto]-chino~n (11) und mit p-Toluolsulfensaurechlorid das 8-Hydroxy-5,7-bis-[p-tolylmercapto]-chinolin(111). Diese
Verbindung ist schon von L. G. S. Brooker und S . Smiles4) aus Oxin und p-Toluolthiosulfonsaure-S-p-tolylesterdargestellt worden.
R
f\/?
/I ‘-R‘
‘Wy
I
I: R - R‘
--S-P,H4--NO2(o)
11: R = C1, R’= - 4 - C
111: R
OH
=
R‘
=
8
H4-h
-S--CeH4--C€LJp)
Wir versuchten auch, die Verbindungem 1-111 auB Oxin und den entsprechenden Sulfensiiurechloriden bei Gegenwart von Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff nach Friedel-Crafts darzustellen, erhielten aber stets nur aschehaltige
Produkk, die weder durch Auskochen mit Salzsaure noch durch Umhtallisieren
aluminiumfrei gewonnen werden konnten.
5,8-Dihydroxy-6,7-bis-arylmercapto-chinolir1e(IV, V) lassen sich giinstig aus
dem Chinolinchinon-(5,8) durch Addition von Thiophenolen nach dem folgenden
Reaktionsschema darstellen.
0
I‘
OH
+N/\//-SR
II
0
OH
I
1
I
“h’/\//
I
OH
OH
IV: R = --C,H,
V: R = --C,H,--CH,(p)
VI: R - 4 H 2 - C O O H
V . Petrow und B. Sturgeona) wiesen darauf hin, dalj die Addition von einfachen
BlkylmercaptaDen an Chinolinchinon-(5,8) zu keinen einheitlichen Reaktionsprod u h n fiihrt. Die stirker sauren Thiophenole werden dagegen glatt addiert; mit
Thiophenol und p-Thiokresol entstehen in guten Ausbeuten das 5,8-Dihgdroxy6,7-bis-phenylmercapto-chinolin(IV) bzw. das 5,8-Dihydroxy-6,7-bis-~-tolylmercapto]-chinolin (V).
~
J. cheni. SOC. [Tandon] 1954, 570.
Zinner und F i e d l e r
482
Archiv der
Pharmazie
Mit Benzoylchlorid konnen IV und V zu Dibenzoaten benzoyliert, mit Eisen(111)-chloridzu 6,7-BLphenylmercapto-chinolinchhon-(6,8)
(VII) bzw. zu 6,7-Bis[p-tolylmercapto]-chinolinchinon-(5,8)(VIII) oxydiert werden.
Auch die Thioglykolsaure, die eine sehr additionsfiihige SH-Gruppe besitzt,
wird leicht unter Rildung der 5,8-Dihydroxy-chinolin-6,7-bis-mercaptoessigsaure
(VI) an das Chinolinchinon angelagert. Das Rohprodukt spaltet jedoch schon
beim Trocknen teilweise Wasser ab; wir fuhrten es daher durch Behandeln mit
Acetanhydrid in das 5,8-Dihydroxy-chinolin-6,7-bis-mercaptoessigsaurelacton
(IX)
iiber.
Die antimykotische Wirksamkeit der Verbindungen I-IX wurde an Trychophyton gypscum asteroides, Mikrosporon fulvum und EpidermophytonKaufmannWolf nach der Verdunnungsmethode von J . F. Schamberg und J. A . KolmerQ)
geprtift *). Die Verbindungen zeigten allgemein eine fungistatische Wirkung bis
zu einer Verdunnung von 1 : lo4.
Beschreibung der Versuche
1. 8-Hydroxy-5,7-bis-[o-nitro-phenylmercapto~-chinolin
(I): 1,87 g (0,Ol
Mol) o-Nitro-benxolsulfensiiurechloridlO)und l,67 g (0,Ol Mol) N a t r i u m - o x i i i a t werden in 30ccm Ather 60Min. geschiittelt. Dann destilliert man den Ather ab,
wikcht den Riickstand mit 5 ccm Benzol, 25 ccm 5%,iger Natriurnhydrogencarbonatl6sung und mit 40 ccm Wasser, kristallisiert zunachst aus Eaeigsaure und dann mehrmals
aus Amylalkohol um. Ausbeute 1,l g (49% d. Th.), gelbe Prismen, Schmp.11) 228".
C,1HI,0,N,S2 (451,5)
Her.: C 55,87
Gef.: ,,55,79
H 2,90
,, 3,22
N 9,31
,, 9,40
B e n z o a t : Eine Losung von 0,45g (0,001Mol) I in 30 ccm Chloroform wird mit 1,0 ccm
Pyridin und 0,3g B e n z o y l c h l o r i d versetzt, 12 Std. bei 20" stehengelassen und 1 Std.
auf 50' erwarmt. D a m kiihlt man ab, schuttelt nacheinander mit Eiswasser, 5yoiger Natriumhydrogencarbonatlosung und mit Wasser, trocknet die Chloroformlosung uber Na*) Fur die Durchfiihrung d h e r Versuche sind wir Herrn Dr.
K. Scheibiier zu Dank ver-
pflichtet.
O)
lo)
11)
Arch. Dermatol. Syphilology 6, 746 (1922).
M . H. Hubacher, Org. Syntheses, coll. Vol. 11, 455 (1943).
ALle Schmelzpunkte wnrden auf dem Mikroheiztisch nach
,,Bof%ius'' bestimmt.
Zel./S3. Bd.
1958. Nr. 9
Die Daratdung vim Arylmercn~-hydroxy-chinolinen
483
triumsulfat, d&mpft daa Liisungsmittd ab und kristallisiert den Ruckstand aus Uenzol/
Benzin (3 : 1) um. Ausbeute 0,42g (76% d. Th.), gelbe Prismen, Schmp. 213-215'.
C,,H,,O,N,S,
(555,6)
Ber.: C 80.52
Gef.: ,,80,55
H 3,08
,, 3,37
N 7,56
,, 7,60
2.8-Hydroxy-5-chlor-7-[o-nitro-phenylmercapto]-chinolin
(11):Man schuttelt 2,Og (0.01 Mol) R ' a t r i u m - 5 - c h l o r - o x i n a t und 2,Og (0,011Nol) o - N i t r o - b e n z o l sulfensiiurechlorid 2 Std. in 60 ccm Ather, saugt daa Rohprodukt ab, wiischt mit
Wasser und mit wenig dthanol und kristallisiert au8 Toluol um. Ausbeute 0,86g (25%
d. Th.), gelbe Prismen, Schmp. 182-182,5'.
C,,H,O,N,SCl
(332,s)
-
Ber.: C 54,14
Gef.: ,,53,82
-
H 2,73
,, 2,81
N 8,42
,, 8,33
-
3. 8 - H y d r o x y - 5,7 b is [p - t o 1ylm er c a p t o ] c h i n o l i n (111): 1,67 g (0.01 Wol) N a t r i u m - o x i n a t und 1,6g (0.01 Mol) p-Toluolsulfens&urechloridl*) werden in 20 ccm
Ather 30 Min. geschiittelt und anschliel3end 4 Std. stehengelaasen. Dann destilliert man
den Ather ab, wiischt den Riickstand mit Wrtsser und kristallisiert mehrmals aus Athanol
um. Ausbeute 0,48g (25% d. Th.), farblose Sadeln, Schmp. 127". Lit.4): Schmp. 126".
4. 5,8-l)ihydroxy-6,7-bis-phenylmercapto-chinolin(IV): 1.6g (0,Ol Mol)
C h i n o l i n c h i n o n - ( 5 , s ) werden durch kurzes Erwiirmen in 35 ccm Athano1 gelost und
unter kriiftigem Riihren in einem Eisbad als feiner Niederschlag w i d e r ausgefiillt. Dann
gibt man eine auf 0' abgekiihlte &sung von 1,l g (0,OlMol) T h i o p h e n o l in 6 ccm
Athano1 hinzu. Aus der zuniichst entatehenden Losung kristallisiert nmh 2 Std. das Rohprodukt aus, das man aus & a n 0 1 und aus Benzol/Benzin (1 : 2) umkristallixiert. Ausbeute 0,98 6 (52% d. Th.), gelbliche Nadeln, Schmp. 160,5-161'.
C,,H,,O,NS, (3773)
Ber.: C 66,81
Gef.: ,, 67,19
H 4,Ol
,, 4,07
N 3,71
,,3,92
5. 5,8-Dihydroxy-6,7-bis-[p-tolylmercapto]-chinolin
(V) wird mit 1,25g
(0,OlMol) p-'rhiokresol wie unter 4. gewonnen. Ausbcute 1,65g (76% d. Th.), gelbe
Nadeln, Schmp. 163". Bei 1 G 1 4 6 " kann man zuweilen daa Schmelzen einer instabilen
Modifikation beobachten.
C,,H,,O,NS,
(405,s)
Ber.: C 68.12
Gef.: ,, 68,16
€I 4,72
,, 4,78
N 3,45
,, $50
D i b e n z o a t : 0,61g V werden in 10 ccm Chloroform mit 0,7 g B e n z o y l c h l o r i d und
1 ccm Pyridin 1 SM. bei 20' und 2 Std. bei 50" benxoyliert. Dann verdiinnt man rnit
30 ccm Chloroform, wiischt die Losung mit 10 ccm Wasaer, zweimal mit je 15 ccm 50/,iger
Natriumhydrogencarbonatlosung und wiedcrum mit Wasser, trocknet iiber Natriumsulfat, dampft ein, verreibt den Ruckstand mit 5ccm Aceton, saugt ab und kristallisiert
aus hithanol/Toluol (3 : 2) urn. Ausbeute 0,61 g (66% d. Th.), farblose Piadeln, Schmp.
204'.
C,,H,,O,NS,
(613,7)
Ber.: C 72,41
Gef.: ,, 72,62
H 444
,, 4,47
N 2,28
,, 2,40
6. 6,7-Bis-phenylmercepto-chinolinchinon-(5,8)
(VII): 0,38g (0,001Mol) IV
werden in 35 ccm dthanol aufgeschllimmt und mit 2,5 ccm n FeC1, 2 Std. bei 20" stehengelassen. Dann verdiinnt man mit 20ccm W w e r , saugt daa ausgefallene Rohprodukt
~~
12)
F. Kurzer und J. R. Powell, 0%.Syntheses 35, 99 (1955).
&&iv der
Pharmazic
Zinner und F i e d l e r
84
ab und kristallisiert aus hithanol um. Ausbeute 0,30 g (81% d. Th.), rote Nadeln, Schmp.
177-178" (Zers.).
C,,H,,O,NS,
-
Ber.: C 67,19
Gef.: ,, 67,17
(375,4)
-
H 3,49
,, 3,40
N 3,73
,, 3,82
-
7. 6,7 Bis [p - t o 1y lm er c a p t o ] chino I i n c h i no n - ( 5,8 ) (VIII) wird aus 0,40 g
(0,001 Mol) V wie unter 6. dargestellt. Aus der entstltndenen Issung scheidet sich nach
einigen Std. daa Rohprodukt ab, das aus Athano1 umkristallisiert wird. Ausbeute 0,31 g
(78% d. Th.), rote Xadeln, Schmp. 191-191,5"
(Zers.).
C,,H,,O,NS,
Ber.: C 68,46
Gef.: ,, 68,74
(403,5)
H 4,25
,, 4,66
N 3,47
,, 3,28
8. 6 , 8 - D i h y d r o x y - c h i n o l i n - 6 , 7 - b i s - m e r c a p t o e s s i g s ~ u r e l a c t o i(IX):
i
0,85g
(0,005Mol) Chinolinchinon-(5,8) und 0,5g (0,0061 Mol) Thioglykolsiiure werden
in 20 ccm hithanol 4 Std. stehen gelaasen. Die ausfallende, rotliche Verbindung VI wird
abgesaugt und in 15 ccm Acetanhydrid und 2 ccm Pyridin gelost. Nach 5 SM. wird die
ausgefallene Verbindung abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 0,21 g
(28% d. Th.), farblose Niidelchen, Schmp. 313-315'
(Zers.).
C,,H,O,NS,
Ber.: C 51,14
Gef.: ,, 51,43
(305,3)
__
H 2,31
,, 2,61
N 4.59
,, 4,63
Anschrift der Verfasser: Prof. Dr. H. Zinner, Inet. f. Organ. Chemie d. Unirersitiit H o h c k , Buchbindemtr. 9; Dr. H. Fiedler, Unlversftgts-Hantklinik, Roahk, Auuustenstr. 80-85.
.-
Abgeschlossen am 13. August 1958
0
C Verlag Chemie, GmbH. 1958
V~WalltWOrUich*r die Redskttoll: Prof. Dr. Dr. med. h. c. Fr. v. BmChham, Braunschwey,
Phm.-chem. Institut der Techn. Hochschule: fur den Anzeigmtcd: W. ThM, Welnhei.m/
Bergstr.
VerZag Chemde GmbH. (GeschPflt&Urer Edhlard K r e w e ) Weinhelm/Bergstr.
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