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Die Synthese partiell hydrierter Benzo[f]isochinoline als potentielle Analgetika.

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472
Hahne und Zymnlkowski
Arch. Pharm.
5 vgl.: S. Hauptmann, H. Blume, C. Hartmann, D. Haendel und P. Franke, Z. Chem. 6,107
(1966); F. Soemann, E. Wiskott, P. Niklaus und F. Troxler, Helv.Chim. Acta54,2411(1971);
W.A. Remers, R.H. Roth, G.J. Gibbs und M.J. Weiss, J. Org. Chem. 36, 1232 (1971).
6 T. Suehiro, Chem. Ber. 100,905 (1967).
7 U.Kucklhder, Arch. Pharm. (Weinheim) 304,602 (1971).
[Ph 171
Arch. Pharm. (Weinheim) 312,472-477 (1979)
Die Synthese partiell hydrierter Benzo[f]isochinoline als potentielle
Analgetika**'
Friedhelm Hahne und Felix Zymalkowski*
Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, Kreuzbergweg 26,53 Bonn 1
Eingegangen am 5. Juli 1978
Eine Synthese der Titelverbindungen 1, 12,14 wird beschrieben. 1 zeigt erwartungsgemu zentralanalget ische Wirkung.
Syntheaia of Partially Hydrogenated Benzo lflisoquinolines as Potential Analgetics
A synthesis of the title compounds 1, 12 and 14 is described. As expected, 1 produces central
analgetic effects.
Das partiell hydrierte Benzo[f]isochinolinderivat 1 ist isomer mit dem Benzomorphan
2. Beide Verbindungen besitzen das charakteristische Struktuqnerkmal der zentral
wirkenden Analgetika')I2). In beiden sind Tetralin und N-Methylpiperidin durch unterschiedliche Ringverknupfungen zu Systemen aus jeweils drei Sechsringen kombiniert.
Es ware deshalb nicht uberraschend, wenn auch Verbindungen vom Typ 1 aihnlich
wie Benzomorphane zentralanalgetisch wirkten.
c H,
I
CH,
1
31 2179
Ho3
3
4
\NI
HN'
I
CH,
5
H5C Z0
473
Potentielle Analgetika
4
J H3
7
CH3
6
NaOH
8CH,Li
I
CH,
8
c H,
9
Formelbild 1
Zur Synthese von 1 (Formelbild 1) wird die (/3-Phenylethyl>malonestersaure3 in
Anlehnung an eine Arbeit von Munnich 3, in den 2-(~-Phenylethyl)-acrylsaureester4
urngewandelt. Addition von Methylamin ergibt 3-Methylamino-2-( /3-phenylethy1)-
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Hahne und Zymlkowski
Arch. Pharm.
propionsaureethylester (S), ein sekundares Amin, aus dem durch Anlagerung von
Acrylsaureester 2-(~Phenylethyl)-3,3'-(methylamino)-dipropionsaurediethylester( 6 )
entsteht. Dieckmnn-Ringschlufi fuhrt zu 1 -Methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(fl-phenylethyl)piperidon-(4) (7), das im basischen Milieu unter Ketonspaltung I -Methyl-3@phenylethyl)-piperidon-(4) (8) bildet. 8 wird mit Methyllithium in 1,4-Dimethyl3-(fl-phenylethyl)-piperidinol(4) (9) umgewandelt, das durch Einwirkung von Bromwasserstoff zu 1 cyclisiert, wahrend Chlorwasserstoff 1,4-Dimethyl-3-(P-phenylethyl)1,2,5,64etrahydropyridin(10) liefert, das sich mit Bromwasserstoff ebenfalls zu 1
cyclisieren lafit.
Ganz ungewohnlich verhdt sich der Ketoester 7 bei Versuchen, eine Ketonspaltung zu 8 im sauren Milieu durchzufuhren (Formelbild 2). Bereits mit 1 N HCl,
schneller und vollstandiger beim RuckfluBkochen mit 20proz. Salzdure entsteht unter Cyclisierung das partiell hydrierte Benzoisochinolin 12, das ebenfalls aus dem
Keton 8 erhalten wird. Die fl-Ketoester-Struktur ist also fk den uberraschenden RingschluB nicht verantwortlich. Da das NMR-Spektrum von 12 keine Vinylprotonen anzeigt, ist die Lage der Doppelbindung eindeutig fixiert; letztere kann mit katalytisch
erregtem Wasserstoff leicht abgedttigt werden unter Ausbildung des Octahydrobenzo[f]isochinolins 14.
o\
?o'%HCI
___.
8 8
N
N
I
c H,
12
CH,
13
I
CH3
H
0
II
HsCzO-C-,
H-
n = 1, 2 , 3
(bei n = 2 : 7 . 8 )
N
I
(1 H,
Formelbild 2
14
Der Verbindung 8 homologe Piperidone mit einer 3-Benzyl- bzw. 3-(y-Phenylpropyl>
Gruppe an Stelle des Phenylethylrestes teilen die ausgepragte Cyclisierungstendenz
nicht, selbst unter wesentlich drastischeren Bedingungen entstehen 11 und 13, die
Homologen von 12 nur in sehr geringen Ausbeuten.
In ersten orientierenden pharmakologischen Tests zeigte 1 die erwartete zentralanalgetische Wirkung; auch die S-formige Schwanzhaltung, das Straub-Herrmannsche
,,Morphin-Schwanz-Phanomen", war zu beobachten. Untersuchungen der relativen
31 21 79
Potentielle Analgetika
475
Wirkungsstarke so wie die Priifung der Frage, welches der vier Isomere von 1 die ausgepragte Wirkung zeigt, sind weiteren Arbeiten vorbehalten.
Wir danken dem Fonds der Chemie und der Deutschen Forschungsgemeinschaft fur die Forderung dieser Untersuchungen durch Sachbeihilfen.
ExperimentellerTeil
Schrnp.: Apparat nach Tottoli (nicht korr.). IR-Spektren: Beckman ,,IR 33". NMR-Spektren:
Varian A 60, CFT 20 und EM 360 A (TMS, 6 = 0). Elernentaranalysen: F. Pascher, Bonn und
A. Bernhardt, Elbach/Engelskirchen.
2- (p-Phenylethy1)-acrylsaureethylester(4)
Zu 66,O g (0,25 mol) p-Phenylethylmalonsaurediethylesterwerden uber 1 h unter Ruhren 14,O g
(0,25 mol) KOH in 160 ml absol. Ethanol zugetropft, 15 h bei Raumtemp. weitergeriihrt und
5 min aufgekocht. Ethanol wird i. Vak. entfernt, Eiswasser zugesetzt, mit Ether extrahiert, die
w a r i g e Phase hierauf mit 2 N HCI angesauert und ausgeethert. Der Ether wird abgezogen, der
Ruckstand unter Eiskuhlung mit frisch destilliertem Diethylamin neutralisiert und 30 ml einer
30proz. Formaldehydlosung zugegeben. Der Ansatz wird 2 h geriihrt und uber Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von KzCO3 bis zur Sattigung wird das oben schwimmende 61abgetrennt
und zweimal mit Ether ausgeschuttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit 2 N HC1 extrahiert und mit KzCO3 getrocknet. Nach Abzug des Ethers wird das Rohprodukt uber eine VigreuxKolonne dcstilliert. Sdp.o,075 80-85', nho = 1,5050. Ausb. 5 5 , l %. C13H1602 (204,27); Ber.:
C 76.4, H 7,90; Gef.: C 76.3, H 7,94. 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.23 (s; 5 H aromat.), 6.16
(d; J = 2 Hz, 1H olef.), 5.47 (d; J = 2 Hz, 1 H olef.), 4.20 (q, 2 H, O-CHz-), 2.7 ( m zentriert, 4 H,
CHzCHz-), 1.27 (t, 3 H, CH3).
EMethylarnino-2-(p-phenylethyl)-propionsaureethylester
(5)
17,O g (0,083 mol) 4 werden zu einer Losung von 2 , s g (0,08 mol) Methylamin in 35 ml absol.
Ethanol gegeben. Der Ansatz wird 21 d bei 30' geruhrt. Das Losungsmittel wird i. Vak. entfernt,
25 ml Eiswasser hinzugefugt, mit 2 N HCI angesauert und mit Ether ausgeschuttelt. Nach Alkalisierung mit KzCO3 wird mit Ether extrahiert und die organische Phase mit K z C 0 3 getrocknet.
Nach Abzug des Losungsmittels wird uber eine Vigreux-Kolonne destilliert. Sdp.2 128- 135',
n g = 1,4986,Ausb. 9 1 , s 92. C 1 4 H ~ 1 N 0 2(235,33);Ber.: C 71,S.H 8 , 9 9 , N 6,O;Gef.: C 71.7,
H 9,02, N 5 , 9 . IH-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.27 (s; 5 H aromat.). 4 . 2 0 (9; 2 H, o-CHz-), 3.12.3 (uberlagerte Signale; 5 H, Arom.CHz-CCHCHz-N), 2.41 (s; 3 H, N-CH3), 2.2-1.4 (m; 2 H,
Arom.-CCHzC-), 1.29 ( t ; 3 H, CCH3), 1.12 (s; 1 H, NH).
2- (0-Phenylethyl)-3,3'-(rnethylarnino)-dipropionsaure-diethylester(6)
16,s g (0,07 mol) 5 werden zu 35.0 g (0.35 mol) Acrylsaureethylester gegeben und 21 d bei 30'
geruhrt. Nach Abdestillieren uberschussigen Acrylsiureesters wird uber eine Vigrcux-Kolonne destilliert. Sdp.:o,l 149- 150,5', nbo = 1.4885, Ausb. 95 76. C19H29N04 (335,451; Ber.: C 6 8 , 0 ,
H 8,71, N 4.2; Gcf.: C 68.3, H 8,69,N 4.0. 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.27 (s; 5 H aromat.),
4.4-3.9 (2 q, 4 H, 2 x O-CHz-), 3.0 2.15 (uberlagerte Signale; 9 H,A r o m . C H z C C H C H ~ - N CH2CH2COO-), 2.28 (s; 3 H, NCH3), 2.1-1.14 (m; 2 H, Arom.CCHz-C-), 1.55--1.15 (2 t ;
6 H, 2 x CCH3).
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Hahne und Zymalkowski
Arch. Pharm.
1-MethyE3-(p-phenylethyl)-piperidon-(4)
(8)
In 160 ml absol. Benzol werden 10,8 g NaH suspendiert. Hierauf werden 67.1 g (0,2 mol) 6 in
der Weise hinzugefugt, daD man zunachst ca. 1/10 des Diesters zutropft, 1 ml absol. Ethanol hinzugibt, den Ansatz zum schwachen Sieden erhitzt und den Rest ohne Heizquelle so zutropft, d&
die Losung miiaig siedet. Hierauf wird das Gemisch 3 h unter RiickfluD gekocht. Die Reaktion
wird unter Stickstoffbegasung durchgefhrt.
Unter Eiskiihlung wird der Ansatz mit 2 N HCI angesauert, mit Ether ausgeschiittelt, mit
K2CO3 alkalisiert und erneut ausgeethert. Nach Abzug des Ethers der basischen Ausschuttelung
wird der Riickstand (PKetoester) zu 300 ml 1 N NaOH gegeben und 4 h bei Raumtemp. geriihrt.
AnschlieBend wird 6 h unter RuckfluD gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether ausgeschuttelt und mit K2CO3 getrocknet und iiber eine Vigreux-Kolonne destilliert. Sdp.:o,l15 109',
nho = 1,5283, Ausb. 68 %. C14H19NO (217,31); Ber.: C 77,4, H 8,81, N 6 , s ; Gef.: C 77,3, H 8,89,
N 6,4. IH-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 7.28 (s; 5 H aromat.), 2.39 (s; 3 H, NCH3). 2.0-1.15 (m,
2 H, Arom.CCHz-C), 3.3-2.0 (alle iibrigen 9 Protonen als iiberlagerte Signale).
1.4-Dimethyl-3-(p-phenylethyl)-piperidin01-(4)
(9)
5.4 g (0,025 mol) 8 werden in 100 ml absol. Ether gelost und bei - 40' unter Ruhren 0,03mol
Methyllithium4) in Ether mit einer Fortunapipette schnell hinzugegeben. Der Ansatz wird 1 h
bei dieser Temp. gehalten, dann l a t man ihn langsam auf Raumtemp. erwirmen und riihrt noch
12 h weiter. Die Reaktion wird unter Stickstoffbegasung durchgefihrt. &erschussiges Reagens
wird durch vorsichtige Zugabe von H2O unter Eiskuhlung zerstort und die alkalische Losung mit
Ether ausgeschuttelt. Die mit K2CO3 getrocknete organische Phase wird nach Abzug des Losungsmittels auf eine Kieselgelsaule aufgetragen, FlieDmittel CHC13/MeOH 9: 1 . Die 9 enthaltende Phase
(2. Fraktion) wird getrocknet und nach Abzug des Losungsmittels destilliert. Sdp.:0,114 138',
Ausb. 55 %. C15H23NO (233,36); Ber.: C 77,2, H 9,93, N 6.0; Gef.: C 77,3, H 9,91, N 6,O. 1HNMR (CDCl3): 6 (ppm) = 7.30 (s; 5 H aromat.), 2.28 (s; 3 H, NCH3), 1.18 und 1.08 (2 s; 3 H,
CCH3, Isomere), 3.0-1.25 (alle iibrigen Protonen als iiberlagerte Signale).
1,4-Dimethyl-3-(~-phenylethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin
. HCl(l0)
450 mg 9 . HCl werden in 20 ml20proz. HCl gelost und 5 h unter RuckfluD gekocht. Die Losung
wird rnit K2CO3 alkalisiert und ausgeethert. Nach Abzug des Ethers wird das Olefin als Hydrochlorid ausEthanol/Ether isoliert. Schmp.: 160-161', Ausb. 47,6 %. ClsH22ClN (251,80); Ber.:
C 71,6, H 8,81, N 5,6;Gef.: C 71.4, H 8,66, N 5 3 . IR (KBr): 1650 cm-1 (C%). IH-NMR (D2O):
6 (ppm) = 7.30 (s; 5 H aromat.), 3.6-2.48 (iiberlagerte Signale, 6 H, Arorn.CHz-C-C-CHz-N-CH2C), 2.78 (s; 3 H, NCH3), 2.48-2.05 (iiberlagerte Signale, 4 H, Arom.C-CH2-C-C-N-C-CHz-),
1.50 (s; 3 H, C-CHj).
3,10b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,S,6,10b-octahydro-benzo~isochinolin
(1)
4.7 g (0,02 mol) 9 werden in 50 ml48proz. HBr 25 h unter RiickfluD gekocht. Der Ansatz wird
mit KzCO3 alkalisiert und mit Ether extrahiert. Die mit K2CO3 getrocknete organische Phase
wird nach Abzug des Losungsmittels destilliert. Sdp.:o,ls = 91,5-92', n g = 1,5522, Ausb.
65,O %. C15H21N (215,34); Ber.: C 83,7, H 9,83, N 6,S;Gef.: C 83,9, H 9 , 7 3 , N 6,5. 1H-NMR
(CDCl3): 6 (ppm) = 7.5-7.1 (m; 4 H aromat.), 2.29 (s; 3 H, N-CH3), 1.35 (s; 3 H, C-CHJ), 3.11.5 (alle ubrigen Protonen als uberlagerte Signale).
3-Methyl-l,2.3,4,5,6-hexahydrobenzo[
flisochinolin . HCl(12)
Darstellung des 0-Ketoesters wie bei 8 beschrieben. Der 0-Ketoester w i d in 300 ml 20proz. HCl
312/79
Potentielle Analgetika
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3 h unter Riickflul3 gekocht. Der grofite Teil der HCI wird abgezogen, der Ansatz mit K2CO3 alkalisiert und mit Ether ausgeschuttelt. Nach dem Trocknen mit KzCO3 wird das Losungsmittel
abgezogen. Das Rohprodukt wird uber das Hydrochlorid aus Ethanol/Ether gereinigt. Schmp.:
203-205', Ausb. 72,3 %. C14HlaClN (235,76); Ber.: C 71,3, H 7,70; N 5,9; CI 15,O; Cef.:
C 70.8, H 7,42, N 6.0, C1 15.4. Base: IR (KBr): 1640 cm-I (C=C). IH-NMR (CDC13): 6 (ppm)
= 7.24 (m zentriert, 4 H aromat.), 2.36 (s; 3 H, N-CHJ), 3.15-1.9 (iiberlagerte Signale, 10 H,
alle Methylenprotonen).
3-Methyl-I
,2,3,4,4a,5,6,10b-ocfahydrobenzoLfI
isochinolin . HCI (14)
-
471 mg (2 mmol) 12 HC1 werden in 15 ml CHJOH und 5 ml H2O unter Zusatz von 200 mg
Pd/C (5 %) bei Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Losungsmittel abgezogen, der Ruckstand in wenig Ethanol gelost und das Hydrochlorid durch Zugabe
von Ether ausgefallt. Schmp.: 224-226', Ausb. 74,3 %. Cl4H2oClN (237,78); Ber.: C 70,7,
H 8,48, N 5,9; Gef.: C 70.4, H 8,23, N 5.7. 'H-NMR (D20):6 (ppm) = 7.30 (s; 4 H aromat.),
2.93 (s; 3 H, N-CH3), 3.7-1.7 (alle ubrigen Protonen als iiberlagerte Signale).
2-Methyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-benzo[
f]isoindol.HCI (1 1)
Aus dem analog der Verbindung 6 dargestellten 2-Benzyl-3,3'-(methylamino)dipropionsaurediethylester wird, wie bei 8 beschrieben, der p-Ketoester synthetisiert. Dieser wird in 300 ml 20proz.
HCl70 h unter Ruckfld gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei 12 beschrieben. Schmp.:
251-255' (Zers.), Ausb. 3,7 %. Cl~H16Nc1(221,73);Ber.: C 70,4, H 7,27, N 6,3; Gef.: C 70,7,
H 7,25, N 6,2. IR (KBr): 1720 cm-1 (C=C). 1H-NMR (DzO): 6 (pprn) = 7.4 (m zentriert, 4 H
aromat.), 3.03 (s; 3 H, N-CH3). 3.75-3.2 (iiberlagerte Signale, 4 H, -C-CHz-N-CHz-C-), 3.1-2.7
(m, 2 H, C=C-CH2-C-N), 4.2 (m; 2 H, Arom.-CHz-C-).
3-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l
H-benzo[3,4]
cyclohepfa(-l,2-c]pyridin
(13)
Aus dem analog der Verbindung 6 dargestellten 2-(~-Phenylpropyl)-3,3'-(methylamino)-dipropionsiiurediethylester wird wie bei 8 beschrieben, der p-Ketoester synthetisiert. Dieser wird in 300 ml
2Oproz. HC17 d unter Riickflul3 gekocht. Dc kann ein Cyclisierungsprodukt durch Vergleich mit
den RF-Werten der Homologen 11 und 12 nachgewiesen werden.
Literatur
** Teile der Dissertation F. Hahne, Bonn 1978.
1 0. Schaumann, Pharmazie 4,364 (1949).
2 0. Schaumann, Angew. Chem. 66,765 (1954).
3 C. Mannich und K. Ritsert, Chem. Ber. 57,1116 (1924).
4 H.Cilman,E.A. Zoellner und W.M. Selby, J. Am. C h m . SOC.55,1252 (1933).
[Ph 181
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