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Digoxin-Derivate mit fest haftenden Acetylgruppen.

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Digoxin-Derivate
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P. Schmersahl
Digoxin-Derivate mit fest haftenden Acetylgruppen
Aus den Forschungslaboratorien der BykGulden PhrrmaGruppe, Hamburg
(Eingegngen am 28. Dezember 1971)
Es wird uber Acetylderivate des Digoxins berichtet, die einer direkten Acetylierung nicht oder
nur schwer zuganglich sind, die aber vorteilhaft durch Desacetylierung hoher acetylierter Produkte hergestellt werden. 1mli:rung und Strukturaufkl~ungder folgenden neuen Digoxin-Derivate werden beschrieben: 12,3 ,9‘-Triacetyldigoxin (I), 12,3’-bzw. 12,9’-Diacetyldigoxin (11)
und 3’,9’-Diacetyldigoxin (111).
Digoxin Derivatives with Firmly Adherent Acetyl Groups
Derivatives of digoxin are described which cannot or only with difficulty be obtained by direct
acetylation but which can advantageously be prepared by deacetylation of more highly acetylated products. Isolation and determination of the structures of the following new digoxin derivatives are reported: 12,3’, 9’-!riacetyldigoxin (I), 12,3’- or 12,9’-diacetyldigoxin (11), and
3’9’-diacetyldigoxin (111).
Von den insgesamt 3 1 verschiedenen Acetylderivaten des Digoxins sind bisher 8
beschrieben worden’); zwei davon, 0- und a-Acetyldigoxin, wurden in die Therapie
eingefuhrt. Uber die Resorptionsverbesserung von Herzglykosiden ist an verschiedenen Beispieler-15~)berichtet worden; es sind jedoch auch Ausnahmen von dieser Regel
bekannt geworden“). 8-Acetyldigoxin wird im Korper weitgehend entacetyliert, so
daf3 uberwiegend Digoxin zur Wirkung k ~ r n r n t ~ .Uns
~ ) . hingegen interessierten solche
Acetylderivate des Digoxins, die, ahnlich dem Ather P-Methyldigoxin6), auch als
Ester nicht oder nur unwesentlich desacetyliert werden und unzersetzt zur Wirkung
gelangen. Diese Substanzen sollten eine gegenuber Digoxin verbesserte Resorption
aufweisen; dariiber hinaus sollten sie, entgegen den Angaben’) fiir die bisher im Handel befindlichen Acetyldigoxine, eine geringe biologische Streuung aufweisen. Tatsachlich konnten die tierexperimentellen Untersuchungen, uber die an anderer Stelle
berichtet wird, diese Erwartungen in vollem Umfang bestatigen.
G. Maerten u. G. Haberland, Anneim.-Forsch. 20, 347 (1970).
H. Kubinyi, W. Steidle u. B. mrlich, Arch. Pharmaz. 304, 380 (1971).
P. Schmersahl, Arch. Pharmaz. 304. 307 (1971).
F. Kaiser, Planta med. 19 (Suppl.), 52 (1971).
G. Haberland, Arzneimittel-Forsch. 15,481 (1965).
H. Czenvek, K. Hardebeck, F. Kaiser, W.Schaumann u. A. Wohlfahrt-Ribbentrop, Arzneim.Forsch. 21, 231 (1971).
7 G . G . Belz, “Die henwirksamen Glykoside”, J. F. Lehmanns Verlag, Munchen 1971, S. 41.
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Schmersahl
Arch. Pharmaz.
Im folgenden sol1 uber die Isolierung und Strukturaufklarung der neuen DigoxinDerivate 12,3', 9'-Triacetyldigoxin (I), 12,3' - bzw. 12,9'-Diacetyldigoxin (11) und
3', 9' - Diacetyldigoxin (HI) berichtet werden.
Es ist bekannt, dai3 die 5 acetylierbaren Hydroxylgruppen des Digoxins in Stellung 12 (aquatorial), 3' (axial), 9' (axial), 15' (axial) und 16' (aquatorial) infolge
h e r unterschiedlichen Reaktionsfahigkeit bei der ublichen Veresterung mit Essigsaureanhydrid und Pyridin in der Reaktionsfolge abnehmender Reaktivitat 16' > 12
> 15'> 9'= 3' acetyliert werden. Dabei entsteht in Ubereinstimmung mit der bekannten Tatsache, d& aquatoriale Hydroxylgruppen leichter verestert werden, zunachst das 16'-Acetyldigoxin (P-Acetyldigoxin); unter zunehmend forcierten Reaktionsbedingungen bilden sich dann vorherrschend das 12,16'-Diacetyldigoxin, das
12,l 5', 16'-Triacetyldigoxin und schliefllich das 12,3',9'15',16'-Pentaacetyldigoxin1).
Die meisten Acetyldigoxine sind daher durch eine direkte Acetylierung nicht oder
in nur sehr geringer Ausbeute zuganglich.
Digoxin
: I l l , R2, R ~ R
,' u . R5 = H
Verbindung I : R', R2, Ii3 = Acetyl
R', R5 = H
V e r b i n d u n g 11 : H', R 2 b z w . R3 = Acetyl
R3 b z w . R2, R', R5 = H
Verbindung 111: RZ, R3 = A c r t y l
R', R', R 5 = FI
Es ist uns jedoch gelungen, durch selektive Desacetylierung des durch Acetylierung
von Digoxin leicht herstellbaren Pentaacetyldigoxins die bisher nicht beschriebenen
Verbindungen 12,3',9'-Triacetyldigoxin(I), 12,3'- bzw. 12,9'-Diacetyldigoxin (11)
und 3',9'-Diacetyldigoxin (111) herzustellen, die fest haftende Acetylgruppen tragen
und einer direkten Acetylierung nicht zuganglich sind. Ihre Abtrennung von einer
Reihe bei dieser Desacetylierung entstehenden Nebenprodukte erfolgt mittels praparativer Schichtchromatographie.
Ausgangspunkt fur die Strukturermittlung von 1 war der Nachweis von 3 Acetylgruppen nach der Hydroxamsauremethode8). Da die Acetylgruppen in 16'- und 15'Stellung verhaltnismafiig leicht abgespalten werden, war zu vermuten, dafl es sich
bei dieser Verbindung um 12,3',9'-Triacetyldigoxin
handeh wiirde. Tatsachlich konnten wir nach der Sauren Hydrolyse erwartungsgemafi 12-Acetyldigoxigenin als Aglu8 G. Baumgarten u. L. Nover, Arch. Pharmaz. 295, 311 (1962); 302, 332 (1969).
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Digoxin-Derivate
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kon und Digitoxose und Acetyldigitoxose als Zuckeranteil nachweisen. Ein weiterer
Beweis dafur, dat3 die Hydroxylgruppen in 16’-und 15’-Stellung unverschlossen sind,
war der negative Ausfall der Reaktion auf A~etylwanderung~)
und der positive Ausfall der Reaktion mittels Perjodat9) auf cis-Glykol-Gruppierung.
Bei der Verbindung I1 wurden nach der oben genannten Methode 2 Acetylgruppen
nachgewiesen. Wie bei der vorstehenden Verbindung waren, entsprechend dem Test
auf Acetylwanderung und der Reaktion mittels Pejodat, die Hydroxylgruppen in 15’und 16’-Stellung unverschlossen. Von den 10 insgesamt moglichen Diacetylverbindungen verblieben danach nur noch drei: 3‘,9‘-, 12,3’- und 12,9’-Diacetyldigoxin.
Durch die saure Hydrolyse, wobei als Aglukon nur 12-Acetyldigoxigenin und im Zukkeranteil Digitoxose und Acetyldigitoxose entsteht, konnten wir die erste der oben
genannten Verbindungen ausschliefien. Es konnte sich somit nur um 12,3‘- oder 12,9’Diacetyldigoxin, wahrscheinlicher jedoch um ein Gemisch beider handeln. Diese Annahme wird dadurch unterstutzt, daB schon an anderer Stelle fur analoge Verbindungen darauf hingewiesen wurde, dat3 die beiden axialen Hydroxy- bzw. Acetoxygrup
pen in 3’- und 9’Stellung sich weder chromatographisch’o) noch chemisch und physikalisch (NMR-Spektrum)ll) irgendwie unterscheiden.
Der Verbindung 111 konnten wir nach dem Nachweis von 2 Acetylgruppen eindeutig die Struktur 3’,9’-Diacetyldigoxin zuordnen: das bei der sauren Hydrolyse entstehende Digoxigenin zeigte an, da6 die 12-Stellung unverschlossen ist, und der Ausfall
der Acetylwanderungs- und Pejodat-Reaktion ergab, dat3 die Hydroxylgruppen in
15’- und 16’-Stellung ebenfalls nicht verestert waren.
Zu der von uns durchgeffirten sauren Hydrolyse ist zu bemerken, daO die fur
cine Reihe von Herzglykosiden durchgefhrte saure Spaltung nach Kowalewski 12)
oder nach Mannich13) in den meisten Fallen der oben beschriebenen Substanzen zu
einer Reihe von Zersetzungsprodukten fiihrt und daher als Mittel zur Strukturaufklarung ungeeignet ist. Wir haben daher die im Versuchsteil angegebene Methode ausgearbeitet, bei der die Hydrolyse praktisch ohne Nebenreaktionen ablauft.
Die vorstehend beschriebene Isolierung der drei genannten Verbindungen durch
selektive alkalische Desacetylierung hoher acetylierter Derivate beruht auf der verhiiltnismaBig grofieren Haftfestigkeit der Acetylgruppen in 12-,3’- und 9‘-Stellung gegenuber denen in 16’- und 15’-Stellung. Die eingangs erwahnte, in der Literatur fur die
Acetylierung angegebene und auch von uns gefundene Reihenfolge der Reaktivitat
16’>12>15’>3‘ = 9‘ konnten wir fur die Desacetylierung nicht beobachten. Uberraschenderweise ergaben unsere Untersuchungen fur den Vorgang der Verseifung folgende Reihenfolge: 16‘>15’>3‘ = 9’>12.
9 D. Satoh u. J. Morita, Chem. pharmac. Bull. (Tokyo)17, 1456 (1969).
10 L. Nover, Arch. Pharmaz. 302, 21 (1969).
11 H.-W.Voigtknder u. G. Balsam, Arch. Pharmaz. 301, 208 (1968).
12 Z. Kowalewski, 0. Schindler, H. Jager u. T. Reichstein, Helv. chim. Acta 43, 1287 (1960).
13 0. Mannich u. G. Siewert, Ber. dtsch. chem. Ges. 75, 737 (1942).
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Sch mersahl
Arch. Pharmaz.
Beschreibung der Versuche
Die Schmp. sind unkorrigiert und wurden mit der Mikroschmelzpunktapparatur nach Leitz bestimmt. Einengen erfolgte stets im Rotationsverdampfer bei 40" unter Wasserstrahlvakuum. Verwendete Adsorbenzien, FlieDmittelgemische und Spriihreagenzien siehe ErklLungen zu Tab. 1.
1. 12,3'9'-Triacetyldigoxin (I) und 12,3'-bzw. 12,9'-Diacetyldigoxin [II)
2,8 g Pentaacetyldigoxinl) wurden in 300 ml Methanol gelost und 4 Std. bei 50" rnit einer Losung
von 2,88 g KHCOJ + 0,15 g KzCO3 in 150 ml Wasser partiell desacetyliert. AnschlieDend wurde
durch Einengen vorn Methanol befreit und die Losung rnit Chloroform erschopfend ausgeschiittelt.
Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Riickstand (2,8 g) wurde mittels prap. DC
im FlieDmittel I (Mehrfachentwicklung) getrennt. Man erhielt Nebenprodukte und ZUI Hauptsache
800 mg I und 850 mg I f , das noch mit f2-pcetyldigoxin verunreinigt war und nach Rechromatographieren 750 mg reines I1 ergab. 12,3 ,9 -Triacetyldigoxin (I), Schmp. 136 - 142'.
C47Hm017
(907J)
Ber.: C 62,23 H 7,78
Cief.: C 61,84 H 8,07
Acetylgruppen 3
Acetylgruppen 2,8
12,3'-/ 12,9'-Diacetyldigoxin (11). Schmp. 148 - 154O.
C4sHa016
(865,O)
Ber.: C 62,48 H 7,92
Gef.: C 61,76 H 8,20
Acetylgruppen 2
Acetylgruppen 1,8
2. 3'9'-Diaceryldigoxin (III)
100 mg I wurden in 10 ml Methanol gelost, mit einer Losung von 96 mg KHCOJ + 5 mg K@3
in 5 mi Wasser vcrsetzt und unter Ruhren 2 Std. bei 50" desacetyliert. Nach dem Aufarbeiten wurde der Ruckstand mittels prap. DC im FlieDmittel I (Mehrfachentwicklung) getrennt. Man erhielt
neben goDeren Mengen 1.11, 12-Acetyldigoxin und wen@ Digoxin, 111 vom Schmp. 1 4 1 - 47"
rnit einer Ausbeute von nur a.7 76.
C45HIO16
(865,o)
Ber.: C 62,48 H 7,92
Gef.: C 62.40 H 8,04
Acetylgruppen 2
Acetylgruppen 2,2
3. Saure Hydrolyse
10 mg Herzglykosid wurden in 10 ml0.1 n HCl/Aceton 30 Min. bei Raumtemperatur geriihrt.
AnschlieDend wurde mit 2 mi Wasser verdiinnt, durch Eindunsten vom Aceton befreit und mit
Chloroform erschopfend ausgeschiittelt. Nach dem Waschen mit Wasser, mit gesattigter KHC03FlieDmittelgemische und hRf-Werte der Acetyldigoxine und ihrer hydrolytischen
Tabelle 1:
Spaltprodukte
12,3:,9' -Tria,cetyldigoxin
l?,! / 12,9 -Diacetyldigoxin
3 ,9 -Diacetyldigoxin
12-Acetyldigoxigenin
Digoxigenin
Acet yldigitoxose
Digitoxose
-
Idc
57
53
32
76
32
-
IIdc
13
13
73
14
65
-
IIIpc IVdc'
84
80
68
19
42
-
-
-
89
62
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Digoxin-Derivate
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Lasung und wieder mit Wasser wurde die Chloroformphase zur Untersuchung des Aglukonanteik verwendet. Die w s r i g e Phase und das 1. Waschwasser wurden i. Vak. von Chloroformresten
befreit und in Anteilen im UberschuD mit Bariumcarbonat versetzt. SchlieDlich wurde durch eine
Bariumcarbonatschicht filtriert und nachgewaschen. Die wurige Losung diente zur Untersuchung
des Zuckeranteils.
DC an Kieselgel G; dc* auf DC-Alufolien Cellulose, Merck; p d p . DC an Kieselgel PFm, Merck;
PC an Schleicher u. Schull 2043b, absteigend. Sichtbarmachung der Henglykoside: Reagens nach
Raymond, der Zucker: Anilinhydrogenphthalat und Anisidin-HCI verwendet (Anfarbereagenzien.
E. Merck, Darmstadt).
Fliehittelgemische:
I
I
I
I11
IV
= Chloroform-Methanol 95 : 5 (Dreifachentwicklung)
= Methylthylketon-Toluol-Wasser-Methanol-EssigsSure
80 : 10 : 6 : 5 : 2
= TetrahydrofuranCNoroform-n-Heptan20 : 10 : 10
= jfthylacetat-Wasser-Tyridin 40 : 30 : 20 (Oberphase)
Ich danke meiner Mitarbeiterin Frau J. Kranzusch fur die wertvolle Hilfe bei der Durchfiihrung
der Versuche.
Anschrift: Dr. P. Schmersahl, 2 Hamburg 26, Hammer Landstr. 162 - 78
[Ph 1371
Buchbesprechungen
Der Apothekenfacharbeiter. Drogenkunde. Lehrbuch fur die Betufsausbildung. Von H. Munch.
11 S., 44 Abb. Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1972. Preis: DM 3.60.
Die Hilfte des Buches befaDt sich nach einer geschichtlichen Einfuhrung in gut verstindlicher
Form mit der Pflanzenanatornie, den Wukstoffen, der Gewinnung und Aufbewahrung von Drogen.
Der zweite Teil enthalt tierische und pflanzliche Drogen-Monographien, die teilweise bebildert
sind. Die Characteristica der Drogen sind allerdings hiufig auf den Fotografien schwer zu erkennen.
Da das Buch weit iiber den Lehrstoff zur Ausbildung von Apotheken-Helferinnen hinausgeht,
1. Meyer
[B 5281
ist es in der BRD f i r diesen Zweck nur bedingt verwendbar.
Structure and Bonding. Ed. J.D. Dunitz, P. Hemmerich, J.A. lbers, C.K. Jt$rgensen, J.B. Neilands, R.S. Nyholm, D. Reinen, R.J.P. Williams Vol. 11, 111, 170 Seiten. Springer-Verlag Berlin,
Heidelberg, New York 1972. Preis: DM 54,-.
Der vorliegende Band dieser Reihe enthdt in englischer Sprache vier voneinander unabhangige
von Hochschullehrern verfa5te Beitage, die sich mit der biologischen Bedeutung von Metallkornplexen befassen:
1. The Chemistry of Complexes Related to cis-Pt(NH3)2Clz.An Anti-Tumour h g . Von
A.J. Thomson, R.J.P. Williams und S. Reslova. Auf 46 Seiten werden mit 90 Literaturzitaten
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