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Dihydroisochinolinumlagerung 28. Mitt. 4-Allyl-5-methyl-45-dihydrofuro[32-c]pyridin

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1048
Knabe und Heckmann
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 313, 1048-1052 (1980)
Dihydroisochinolinumlagerung, 28. Mitt.')
4-Allyl-5-methyl-4,5-dihydrofuro
[3,2-c]pyridin
Joachim Knabe' und Rudolf Heckmann'"
Fachrichtung Pharrnazeutische Chemie der Universitat des Saarlandes, Im Stadtwald, 6600
Saarbriicken
Eingegangen am 22. Februar 1980
Die Synthese der Titelverbindung 7 wird beschrieben. 7 ergibt rnit verdiinnten Sauren das
Umlagerungsprodukt 8 in l0proz. Ausbeute.
DihydroisoquinolineRearrangement, XXVIII: 4-Ally1-4,5-dihydro-S-methylfuro[3,2c]pyridine
The synthesis of the title compound 7 is dexribed. On treatment with dilute acid, 7 rearranges to
compound 8 with a yield of 10 YO.
Zur Abgrenzung des Geltungsbereiches der Dihydroisochinolinumlagerungsollte unter
Urnlagerungsbedingungen das Verhalten von Verbindungen untersucht werden, in denen
der Carbocyclus des Isochinolins durch einen aromatischen Heterocyclus ersetzt ist. Eine
solche Verbindung ist das erstmals von Eloy und Ileryckerc?), ausgehend von Furfural,
synthetisierte Furo[3,2-c]pyridin (1).
6wl
5N
-.
' 1
Wcitere Synthesen von 1 gehen aus von 3-Carbethoxyfurfura13) und von 4-Chlornicotinsaure4). Die Synthese von Eloy und Derycker2) zeichnet sich durch gut verfiigbare
Ausgangsprodukte, geringe Anzahl von Syntheseschritten und gute Ausbeuten aus. Da
uber die Eigenschaften von 1 bisher wenig bekannt ist, wurde der pK,-Wert bestimrnt
sowie das Dipolmornent und die Ladungsdichteverteilung berechnet. Der pKB-Wert von 1
betragt 8,4, der des Isochinolins 8,8. Das Dipolmoment und die Ladungsdichteverteilung
wurden nach der CNDO/2-MethodeS) berechnet"*'. D a die Berechnung nur tendenzielle
Aussagen erlaubt, wurden zurn Vergleich die Dipolrnornente und Ladungsdichteverteilungen von Isochinolin und 6,7-Dirnethoxyisochinolin berechnet. Die Ergebnisse sind in Tab.
1 aufgefuhrt.
*** Wir danken Herm Dr. L. Vogelgesung, Fachrichtung Pharmazeutische Chernie der Universitat
des Saarlandes, fiir die Durchfihrung dieser Berechnungen.
0365-62331Xo11212-1048 $
ozso/n
0 Verlag Chemie. GmbH, Weinheim 1980
3 13/80
1049
Dihydroisochinolinurnlagerung
Die berechneten Dipolmomente zeigen, daB die Asynimetrie der Ladungsverteilung bei
1 geringer ist als beim Isochinolin, aber groBer als beim Dimethoxyisochinolin. Die
Ladungsdichteverteilung von 1 im Pyridinring ist der des Dimethoxyisochinolins sehr
ahnlich.
Tab. 1: Dipolmomente und Ladungsdichteverteilung
Dipolmoment
in Debye
6,7-Dimethoxyisochinolin
Isochinolin
Furo[ 3,2-c]pyridin (1)
1,39999
2,22537
1,83142
+0,0777
-0,1547
+0,0759
-0,0325
-0,0139
+0,0148
-0,0006
+0,0054
+0,0130
+0,0605
-0,1915
+0,1095
-0,OS 14
+0,0896
-0,1578
+0,0837
-0,0489
+0,1698
-0,0217
Ladungsdichteverteilung
Atom
+0,0766
-0,1578
+0,0744
-0,0339
-0,0642
+0,1489
+0,1338
-0,0448
+0,0120
+0,0604
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
-
Synthese von 4-AllyI-5-methyl-4,5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin(7) und Behandlung mit
Saure
Die Synthese von 1 nach2) erfolgt uber das Furopyridon 2a als Zwischenstufe, das im
Tautomeriegleichgewicht mit der 4-Hydroxyverbindung 2b vorliegt. 2b ergibt mit
Phosphoroxychlorid die 4-Chlorverbindung 3,die mit Zink in Eisessig zu 1 dehalogeniert
wird.
p
nN
0
221
-
Z
z
N
1-Jp
p
--Nf \
on
CI
2b
3
Durch Optimierung dieser beiden letzten Stufen wurde die Gesamtausbeute an 1 auf 42 %
gesteigert (Lit.’): 30 %). Als bester Weg zur Gewinnung des 4-Allyl-furopyridins 4 erwies
sich die Grignard-Kupplung von 3 mit Allylmagnesiumchlorid in Gegenwart katalytischer
1050
Knabe und Heckmann
Arch. Pharm.
Mengen Dichloro-bis(triphenylphosphin)-nickel(II)6). 4 wird dabei in 80proz. Ausbeute
erhalten.
Bei der N-Methylierung von 4 mit Methyliodid in siedendem Ethanol wird nicht 6, sondern
die Propenylverbindung 5 erhalten. Wird die Urnsetzung in Ether bei Raumtemperatur
vorgenornmen, so entsteht 6, das etwa 10 5% 5 als Nebenprodukt enthalt. Das 5/6-Gemisch
wurde durch fraktionierte Kristallisation der Perchlorate getrennt.
"I
8
Die Lithiumalanatreduktion von 6 in Ether unter Stickstoff ergab in guter Ausbeute das
Enamin 7 als gelbliches 01, das sich an der Luft schnell rot farbte. 7 wurde in 0,1 N-HCI
gelost und unter Nz auf 70" erhitzt. Bei der iiblichen A ~ f a r b e i t u n g ~wurde
)
iiber das
Pseudocyanid in l0proz. Ausbeute das Umlagerungsprodukt 8 isoliert. Die Bildung von 8
zeigt, daR die als Aza-Cope-Umlagerung intramolekular erfolgende Urnlagerungsreaktion
des 4-Allyl-dihydrofuropyridins7 im Prinzip moglich ist. Dies wiederurn beweist, daR 7 in
saurer Losung zumindest teilweise als Iminiumsalz vorliegt, da die Allylurnlagerung aus
der Iminiumform erfolgt. Die irn Vergleich zurn entsprechenden Dihydroisochinolin nur
geringe Ausbeute an Umlagerungsprodukt 8 ist darauf zuriickzufiihren, daB der groRte
Teil des eingesetzten Enamins 7 bei Saureeinwirkung verharzt.
Herrn Dip1.-Chem. G. Becker, Fachrichtung Pharmakognosie und Analytische Phytochemie der
Universitat des Saarlandes, danken wir fur die Aufnahme des Massenspektrums, dem Fonds der
Chemischen Industrie fur die Forderung dieser Untersuchungen.
Experimenteller Teil
Allg. Angaben vgl. I0
CND0/2-Rechnungen
Die CND0/2-Rechnungen wurden mit dem Programm CNINDO-QCPE 1419)durchgefuhrt. Die
benotigten Bindungswinkel und Bindungslangen wurden der Literatur") entnommen.
313/80
Dihydroisochinolinurnlagerung
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4-Allylfuro[3,2-c]pyrjdin(4)
6,l g (0,04 mol) Chlorfuropyridin3 wurden in 50 ml Ether gelost und mit 650 mg Dichloro-bis(tripheny1phosphin)-nickel(I1)versetzt. Unter N, und Kiihlung wurden 80 ml einer etherischen Suspension
von 0,06 mol Allylmagnesiumchloridin 2 Portionen zugegeben. Nach 40 min Riihren wurden erneut
0,03 mol Grignard-Suspensionzugegeben und 15 min geriihrt. Die Orangefarbung des Reaktionsgemisches zeigte einen ReagensiiberschuR an. Nach der iiblichen Aufarbeitung wurde ein 01erhalten,
das im Kugelrohr destilliert wurde. Bei 0,l-0,05 Torr und 70-90" Badtemp. wurden 5,05g (80 %
d.Th.) 4 als farbloses 01 erhalten. UV (MeOH): hmax = 274 (sh); 264,5 (sh); 243,5; 205nm.
'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 8,41 (d, lH, H-6); 7 3 9 (d, 1H, H-2); 7,26 (dd, lH, H-7); 6,77 (dd, 1H,
H-3); 6,50-5,85 (m, lH, H-11); 5,40-5,OO (m, 2H, H-12); 3,82 (d, 2H, H-10).
4-Allyl-5-rnethylfuro[3,2-c]pyridiniurn-perchlorat (6)
6,4 g (0,04 mol) 4 wurden in 20 ml absol. Ether gelost und rnit 60 ml(O,96 mol) Methyliodid versetzt.
Nach 24 h Riihren bei Raumtemp. wurden nach Waschen mit Ether 10,l g (83 % d.Th.) farblose
Kristalle erhalten. Nach dem NMR-Spektrum bestanden sie aus 90 706-Iodid und 10 %5-Iodid. Das
Gemisch wurde in Methanol gelost. Mit 70proz. Perchlorsaure im OberschuR und Zugabe von Ether
wurden die Perchlorate 6 und 5 gefallt, die durch fraktionierte Kristallisation aus MethanoliEther
getrennt wurden. 6: Schmp. 75-80". CIIHl,NO,CI (273,7) Ber.: C 48,3, H 4,42 N 5,1 Gef.: C 48,4 H
4,38 N 5,l. UV (MeOH): hmax (log E) = 284,5 (3,68); 253,5 (3,82) 211nm (4,54). 'H-NMR
(DDMSO): 6 (ppm) = 8,96 (d, lH, H-6); 8,61 (d, 1H, H-2); 8,38 (dd, lH, H-7); 7,25 (dd, lH, H-3);
6,40-5,70 (m, lH, H-11); 5,45-5,OO (m, 2H, H-12); 4,40 (s, 3H, NCH,); 4,40-4,20 (m, 2H, H-10).
4-Allyl-5-rnethyl-4,.5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin
(7)
2,7 g (0,Ol mol) 6 wurden portionsweise zu einer geriihrten Suspensionvon 1,5 g (0,04 mol) LiAlH, in
200ml absol. Ether unter N, gegeben. Die Suspension wurde 3 h unter RiickfluR erhitzt. Bei der
Aufarbeitung wurden 1,6 g (90 % d.Th.) 7 als gelbliches 01erhalten, das unter N, aufbewahrt wurde,
da es sich an der Luft sofort rot farbte. UV (MeOH): hmax = 334; 2553; 207,5nm. 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7,22 (d, lH, H-2); 6,lO (dd, lH, H-3); 6,22-5,50 (m, lH, H-11); 5,90 (d, lH,
H-6); 5,10-4,80 (m, 3H, H-7; H-12); 4,73 (t, l H , H-4); 2,80 ( s , 3H, NCH,); 2,60-2,lO (m, 2H,
H-10).
6-Allyl-5-methyI-6,7-dihydrofuro[3,2-c]pyridiniurn-perchlora
t (8)
1,6 g (9 mmol) 7 wurden in 200 ml0,l N-HClgelost. Die kirschrote Lbsungwurde unter N, 2 h auf 70"
(Badtemp.) erhitzt, wobei die Losung fast farblos wurde. Die iibliche Aufarbeitung6)ergab 200 mg
(10 % d.Th.) Pseudocyanid als braunliches 01.MS: m/e = 162 (M' -CN); 161 (M' -HCN), typisch
fur Pseudocyanide"). UV (MeOH): hmax = 218nm. 'H-NMR (CDC1,): 6 (ppm) = 7,30 (d, lH,
H-2); 6,33 (d, lH, H-3); 6,18-$46 (m, lH, H-11); 5,33-4,85 (m, 2H, H-12); 4,58 (s, lH, H-4);
3,28-2,80 (m. lH, H-6); 2,80-1,95 (m, 7H, H-7; H-10; NCH,).
Das olige Pseudocyanid wurde in absol. Ethanol gelost und mit 70proz. Perchlorsaure und Ether
versetzt, wobei 8 als 01 anfiel, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. C,,H,,NO,CI
(275,7) Ber.: C 47,9 H 5,12 N 5,l Gef.: C 47,6 H 5,20 N4,9. UV (MeOH): hmax = 326; 244 (sh);
210nm. 'H-NMR (CD,CN): 6 (ppm) = 8,25 (s, lH, H-4); 7,30 (d, lH, H-2); 6,45 (d, lH, H-3);
5,79-5,OO (m, lH, H-11); 4,20-3,70 (m, 2H, H-12); 3,32 (s, 3H, NCH,); 3,25-2,90 (m, 2H, H-7);
2,40-2,lO (m, 2H, H-10).
1052
Surmann
Arch. Pharni.
Literatur
Aus der Dissertation R. Heckmann, Saarbriicken 1979.
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LY
1
5
6
7
8
9
10
11
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J.A. Pople, D.P. Sandry und G.A. Segal, J, Chem. Phys. 43, 129 (1965); J.A. Pople und G.A.
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Quantum Chemistry Program Exchange (QCPE), Indiana University, Bloomington (Indiana).
L.E. Sutton, Ed., Tables of Interatomic Distances and Configuration in Molecules and Ions,
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R.G. Kinsman, A.W.C. White und S.F. Dyke, Tetrahedron 31,449 (1975).
[Ph 2371
Kur zmitteilung
Bestimmungsmoglichkeit von Nadolol in Serum
Peter Surmann
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universitat Marburg, Marbacher Weg 6,
D-3550 MarhurgiLahn
Eingegangen am 9. September 1980
Nadolol (l),ein b-SympathoIytikum*),1aBt sich wegen seiner geringen UV-Absorption
mit sonst ublichen Methoden (DC-Direktauswertung, HPLC-UV) in komplexen Matrizes
wie Serum nur schlecht bestimmen. Auf Grund fruherer Untersuchungen') sollte es als
sekundares Amin voltammetrisch oxidierbar sein. Das trifft auch zu, jedoch ist die
Empfindlichkeit, verglichen mit anderen sek. Aminen, gering. Die Versuche zeigten eine
CH3
OH
1
* Solgol@ (Heyden)
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