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Dipyridyl-Guanidin und seine Derivate.

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DipyridyLGuanidin und seine Derivate
775
sie fast farblos wird. zu (der beim Abkuhlen ausgefallene Ester lost
sich wieder schon nach den ersten eingetragenen Zinkstaubmengen).
Der UberfluB des Zinkstaubes wird abfiltriert und das Azeton mit
dem Alkohol im Vakuum bei 30 bis 35O bis zu einem klaren Volumen
abdestilliert. Der dunkle olige Ruckstand wird mit zwei bis drei
Volumen Wasser verdunnt, und die saure Lijsung extrahiert man so
lange mit Xther, bis die Xtherausziige fast farblos werden. Die mit
Xther extrahierte harzige Masse kristallisiert nach dem Abdestillieren
des Athers nur nach monatelangem Stehen und wurde von uns nicht
naher untersucht.
Die wasserige Losung wird nach dem Extrahieren rnit Ather
mit konzentriertem Ammoniak bis zur vollen Losung des am Anfange
der Neutralisation sich ausscheidendem Zinkhydroxyds versetzt und
wieder mehrmals mit Ather extrahiert. Die atherische Losung wird
mit Natriumsulfat getrocknet und der Ather bis zu einem Volumen
von 50 ccm abdestilliert. Es scheidet sich dabei aus der L%ung ein
kristallinischer Niederschlag (1 g) aus; er wird abfiltriert und die
Mutterlauge noch weiter konzentriert, wodurch man noch 0.3 g eines
weniger reinen 6,7cdimethoxyhydrokarbostyryls erhalt. Die Ausbeute
betragt 35% der Theorie. Im Ruckstand bleibt ein nicht kristallis
sierendes 0 1 zuriick.
Die erhaltenen Kristalle sind in Petroleumather nicht loslich,
schwer loslich in kaltem Wasser und Benzol, etwas besser in Xther
und leicht loslich in Azeton und Chloroform. Sie sind unloslich in
Ammoniak und Soda und leicht loslich in Salzsaure. Aus heiBem
Benzol und Wasser kann diese Verbindung gut kristallisiert werden
und scheidet sich dabei in weil3en langen Nadeln aus. Mit Hilfe von
Tierkohle kann man die Kristalle von harzigen Verunreinigungen
leicht befreien. Schmp. 127 bis 1 2 8 O (fangt schon an, bei 125 bis l 2 7 O
weich zu werden).
0.1785 g Sbst.:*0.1020 g H,O. 0.4166 g CO,. - 0.1604 g Sbst. V: 10.05 ccm
N (220, 645 mm).
CllH,,NO,.
Ber.: C 63.77. H 6.28, N 6.76.
Gef.: C 63.65, H 6.39, N 7.04.
611. K.
S. Toptschiew:
DipyridylsGuanidin und seine Derivate.
(Akademie der Wissenschaften der UdSSR., Laboratorium zur Erforschung und
Pynthese von pflanzlichen und tierischen Substanzen, Moskau.)
Eingegangen am 24. Juli 1934.
Die Chemie der synthetischen Guaniadinderivate differenziert
sich in den letzten Jahren zu einem interessanten, in biologischer Him
sicht auflerordentlich bedeutsamen Sondergebiete.
A n dieser Entwicklung lassen sich zwei Hauptrichtungen herausd
heben, die schon einige Resultate ergaben und sich erfolgreich weiter
entfalten. Die erste Richtung steht im Zusammenhange mit der Aufs
findung des sogenannten ,,Akoins" (DiparasAnysilsiMonophenethyls
i76
K. S. T o p t s c h i e w
Guanidin), das schon im Brit. med. Journ. (I, 1340, [l899]) als ein
neues Lokalanasthetikum (H e y d e n) erwahnt wurde. Die zweite
Richtung hat zum Ausgangspunkte die Beobachtungen der Bios
chemiker ( U n d e r h i l l und B l a t h e r w i c k l ) , B u r n s und
S c h a r p e *), P a t h o n un,d F i n d 1 a y s), W a t h a n a b e"). daB
gewisse Guani,dinderivate eine insulinahnliche Wirkung besitzen.
Die a n diese Beobachtungen anknupfende Arbeit uber ,,Sintalin"
(DekasMethylenSDiguanidin) (F r a n k , N o h t m a n n un,d W a g s
n e r 6), F r a n k
fuhrte zu dem prinzipiell sehr wichtigen Ergebnis,
das ein weiteres Experimentieren auf dem Gebiete synthetischer Pros
dukte. welche die Hormone des tierischen Organismus mindestens
zum Teil ersetzen konnen, auch dann mit einem Erfolg rechnen kann,
wenn die Konstitutionen des natiirlichen und des synthetischen Pros
dukts keine direkten Beziehungen aufweisen.
Einige vor kurzem erschienene (hauptsachlich von Biochemikern
durchgefuhrtc) Arbeiten uber die Synthese gewisser heterozyklischer
Guanidinderivate sind im Zusammenhange mit den angeschnittenen
Fragen von besonderem Interesse. Die Leistungen auf diesem Gebiete
sind noch wenig umfangreich, die wichtigsten Arbeiten gehoren
B i s c h o f ' ) und B i s c h o f . S a h y u n und L o n g s ) und betreffen
die Darstellung von DiguanylsPiperazin und DiguanylAiperidin.
Die Zuganglichkeit des nach T s c h i t s c h i b a b i n scher
Methode darstellbaren asAminopyri,dins ermoglicht die Synthese
einiger bis jetzt noch nicht dargestellten Ppridinderivate des
Guanidins. Als Ausgangsmaterial dient der nach C a m p s 9 herzus
stellende Dipyridylcthioharnstoff.
Die nachstehend beschriebenen Substanzen, namlich das sim.
D i p y r i d y 1 s G u a n i d i n (I) und seine wichtigsten Alkyl, und
ArylsSubstituenten (am Iminostickstoff), das sim. D i p y r i d y 1c
M e t h y l s G u a n i d i n (11) und das sim. D i p y r i d y l s P h e n y l s
G u a n i d i n (111), wurden eben auf diesem Wege gewonnen.
Die bckannte Desulfurationsmethode des Thioharnstoffs (Eins
wirkung von Metalloxyden in Anwesenheit entsprechender Amine)
gibt in Anwendung auf DipyridylsThioharnstofflO) gute Resultate.
Journ. biol. Chemistry 18, 87 (1914).
Quarterly Journ. exp. Physiol. 10, 345 (1916).
Ebenda, 10, 315 (1916).
4)
Journ. biol. Chemistry 33, 253 (1918).
5 ) Klin. Wchschr. 7, 1996 (1928).
6)
Naturwiss. 15, 213 (1927).
7)
Journ. biol. Chemistry 80, 345 (1928).
8 ) Ebenda, 81, 325 (1929).
@)Arch. Pharmaz. 240, 320 (1902).
1")
Bei der Herstellung des Dipyridyl-Thioharnstoffs (nach C a m p s)
erhielten wir manchmal, ebenso wie vor kurzem K. F e i s t mit Mitarbeitern
(Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. Februar 1934), zwei analytisch
identische Thioharnstoffe mit verschiedenen Schmelztemperaturen, 1470 und
1630. Die F e i s t sche Charakteristik der bei 1470 schmelzenden Substanz kann
dahin erganzt werden, daI3 sie nach achtmonatlichem Aufbewahren in mit
einem Pfropfen verschlossenen Probierglas kristallinisch bleibt. aber die
Durchsichtigkeit der Kristalle verliert, ein opalahnliches Aussehen annimmt
und erst bei 1630 schmelzbar wird.
1)
2)
3)
777
DipyridylsGuanidin und seine Derivate
Die Reaktionen gehen nach folgendem Schema:
A
+ NHB+ PbO
N
[I-.
N
S
= PbS+
N
HZO
+
N
NH
4
1111
;-HN
S
( )N+ O + PNH.,
bI O = P b S + H , O +
1
"N
NH-C-HN'
I1
N
9
N
Unter den Verbindungen, die synthetisiert wurden, ist das
D i p y r i d y ISM e t h y l c G u a n i d i n (11) physiologisch von besons
derem Interesse. Bei Geschmacksprobe dieser Substanz zeigt sie eine
anhaltende anasthesierende Wirkung. Die vorlaufige pharmakolo.
gische Priifung der Substanz zeigt, da8 diese anasthesierende Wirkung
ohne Storung der Funktion der motorischen Nerven zustandekommt
und dai3 die anbthesierende Wirkung vie1 starker ist, dagegen die
toxikologische schwacher als beim Novokainll).
Das DipyridyleMethylrGuanidin gibt ein gut wasserlosliches ChlorG
hydrat. Die wasserigen Chlorhydratlosungen lassen sich bis zum
Sieden erhitzen.
Die kokainahnliche Wirkung des DipyridylsMethylsGuanidins
steht anscheinend im Zusammenhange mit der von verschiedenen
Autoren angegebenen anasthesierenden Wirkung des asAminos
pyridins un,d des Azetylmaminopyridins (C a m p s , T s c h i t s c h i I
b a b i n) und wird noch durch das Guanidinskelett des vorstehend err
wahnten ,,Akoins" verstarkt. AuBerdem ist in diesem Falle von
Interesse, da8 die aliphatischen Radikale am Iminostickstoff starker
11) Diese vorlaufigen Prufungen wurden im Institut der experimentellen
Medizin der UdSSR. von Herrn Dr. K u a n e t z o f f (Leningrad) nachprobiert.
Wir mochten ihm an dieser Stelle unsere Dankbarkeit ausdriicken.
778
K. S. T o p t s c h i e w
wirken als aromatische, insofern das DipyridybMethylsGuanidin eine
bedeutend starkere anasthesierende Wirkung entwickelt, als das
DipyridylcPhenybGuanidin.
Experimentelles.
I. S im. D i p y r i d y 1-c G u a n i d in .
Bei der Herstellung des Dipyridylthioharnstoffs durch zehnstundiges
Siedcn gleicher Gewichtsquantitaten von Aminopyridin, Schwefel:
kohlenstoff und Alkohol betrugen nach Angaben von C a m p s 12) und
F i s c h e r 9 die Ausbeuten hochstens 25% der Theorie. Wir err
hielten bessere Resultate bei langerer Erhitzung von a:Aminopyridin
mit SchwefelkohlenstoffubcrschuD in Anwesenhcit von etwas
Schwefel un'd ohne Alkohol.
40 g asAminopyridin wurden in 80 ccm Schwefelkohlenstoff auf:
gelost, und nach Zugabe von 0.5 g Schwefelpulver wahrcnd 48 Stundcn
auf dem Wasserbade mit Riickflufikuhler bis zum Sieden erhitzt. Nach
Abdestillation des Schwefelkohlenstoffs von der Reaktionsmasse
wurde der feste Ruckstand unter Erhitzen bis zum Sieden auf dem
Wasserbade in 100 ccm Wasser + Alkohol (in gleichen Teilen) auf:
gelost. Bei der Abkuhlung der Losung erfolgt die Kristallisation des
Dipyridylthioharnstoffs in langen weinen bei 163O schmelzenden
Nadeln. Die Ausbeute (32 g) betragt 65% der Theoric.
Bei der Durchfiihrung der Reaktion zwischen Dipyridylthioharns
stoff, Ammoniak und dcn schwefeleliminierenden Substanzen wurden
HgO und PbO als lctztere angewendet. Die besten Resultate wurden
jedoch mit basischem Bleikarbonat erhalten (hoher Dispersitatsgrad;
Moglichkeit, die Reaktion mit einer feinen Suspension der desulfu:
rierenden Substanz anzustellen).
4 g fein pulverisierten Dipyridylthioharnstoffs wurden unter
leichtem Erwarmen (auf 45O) auf dem Wasserbade in 50 ccm mit
Ammoniak gesattigten Alkohol aufgelost, woraufhin zu der Losung
30 g basischen Bleikarbonats zugegeben wurde. Die Reaktion erfolgtc
bei 450 in einem abgeschlossenen Kolben mit Riickflunkiihler und
Mischvorrichtung. Die weil3e Suspension wird fast momentan schwarz
und nach zehnstundiger Erwarmung bis auf 4 5 O verandert das Filtrat
die weiBc Farbung einer frischen Portion von PbCOSPb(0H)z nicht
mehr. Das alkoholische Filtrat wurde bis zu 20 ccm konzentriert und
zur Kristallisation stehen gelassen. Nach Abkuhlung wurden 2.9 g
weiBe nadelformige Dipyridylguanidinkristalle erhalten, wel'che nach
einmaliger Kristallisation aus Alkohol bei 177O schmelzen. Die AUSS
beute (2.7 g) = 70% der Theorie. Die Substanz ist schlecht wassers
und alkoholloslich, leicht loslich im heifsen Alkohol.
12)
13)
C a m p s , Arch. Pharmaz. 240, 320.
F i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32, 1301.
Dipyridy1:Guanidin und seine Derivate
779
54.6 mg Sbst. erforderten 25.30 ccm nlZo HCI zur Neutralisation des nach
H. t e r M e u 1 e n entstandenen NH,.
Gef.: N 32.47.
CllHllN6. Ber.: N 32.81.
Das Dipyridylguanidinchlorhydrat bildet kleine weiiSe Nadeln;
Schmelztemperatur 1W0.Entsteht bei der Neutralisation der alkohos
lischen Losung durch alkoholische HC1 und nach Ausfallung mittels
Ather. Gut loslich in Wasser und Alkohol.
Pikrat: gelbe Nadeln; Schmelztemperatur 225 bis 228O.
11. S i m. D i p y r i d y 11 M e t h y l I G u a n i d i n .
4.5 g zu feinem Pulver zerkleinerten Dipyridylthioharnstoff
wurden in 50 ccm 30%iger alkoholischer Methylaminolosung aufgelost
und wahrend 10 Stunden auf dem Wasserbade mit RuckfluBkuhler bei
45 bis 500 unter Ruhren mit 30 g PbCO3Pb(OH)2 erwarmt. Nach KonI
zentrierung des alkoholischen Filtrats bis zu 10 ccm und nach A b
kiihlung wurden 3.2 g weiRer kristallinischer bei 72 bis 73O schmelzen:
der Substanz erhalten. Nach Umkristallisierung aus wasserigem
Alkohol bleibt die Schmelztemperatur dieselbe; bei langsamer
Kristallisation wird das DipyridylcMethylsGuanidin in grol3en durchs
sichtigen Prismen ausgeschieden. Schwer wasserloslich, leicht alkoholI
loslich.
44.0 mg Sbst. erfordern 19.11 ccm .Izo
HCl zur Neutralisation des nach
H. t e r M e u 1e n entstandenen NH,.
ClZHISN6. Ber.: N 30.83.
Gef.: N 30.46.
Das DipyridylaMethyllGuanidinchlorhydrat ist ein weines kristals
linisches Pulver, das bei 1220 schmilzt und sehr leicht wasser: und
alkoholloslich ist. Herstellung durch Ausfallung mittels absoluten
Athers der alkoholischen Losung der Base nach vorlaufiger Neutralis
sation durch alkoholische HClsLosung.
Pikrat: gelbe Nadeln; Schmelztemperatur 197 bis 1990.
111. D i p y r i d y 1 S Ph e n y l : G u a n i d in.
4.5 g Dipyridylthioharnstoff, 1.5 g Anilin, 30 g PbC03. Pb(0H)Z
und 50 ccm Alkohol wurden bei 65O wahrend 10 Stunden, wie vorstehend
angegeben. erwarmt. Nach Abkuhlung des h e i k n Filtrats fallen
weiBe bei 1320 schmelzende Nadeln von DipyridybPhenylsGuanidin
heraus. Ausbeute 2.7 g. Die Substanz ist schwer wassers und alkoholI
loslich; leicht loslich in heinem Alkohol.
48.1 mg Sbst. erforderten 16.5 ccm nlrn HC1 zur Neutralisation des nach
H. t e r M e u 1 e n entstandenen NH,.
Gef.: N 23.97.
Cl,Hl,N,. Ber.: N 2413.
Chlorhydrat: weiBes. kristallinisches Pulver. Schmelztemperatur
141°,gut wasserr und alkoholloslich.
Pikrat: gelbe Nadeln; Schmelztemperatur 218 bis 221O.
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