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Diuretika 3. Mitt. 1-Carbocyclisch und heterocyclisch substituierte 4-Aminopyrazolo[34-d]pyrimidine

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394
Kreurzberger und Burgwitz
Arch. Pharm.
Literaiur
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[Ph 2791
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 394-398 (1981)
Diuretika, 3. M i t t . ' p 2 )
1-Carbocyclisch und heterocyclisch substituierte
4-Aminopyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine
Alfred Kreutzberger*)**)***)*** * * ) und Klemens Burgwitz* ** *)
* 'hnstitut f i r Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat Mainz, SaarstraRe 21, 6500 Mainz,
und ****)Institutfur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-StraBe 2+4,
1OOOBerlin 33 (Dahlem)
Eingegangen am 2. Juni 1980
In Anlehnung an das diuretisch wirksame 4,6-Diamino-l-(2-pyridyl)-l~-pyrazolo[3,4-d]pynmidin
wurden durch Kondensation der 5-Amino-4-cyanpyrazole la-g mit Formamid (2) die korrespondierenden 4-AminopyrazoIo[3,4-d]pyrimidine3a-g dargestellt .
Diuretics, Ill: 4-AminopyrazoloI3,4-d]pyrimidineswith Carbocyclic or Heterocyclic Substituents
at N-1
As analogues of the diuretically active 4,6-diamino-l-(2-pyridyl)-l~-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinc,the
4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidines 3s-g were prepared by condensation of the 5-amino-4-cyanopyrazoles la-g with formamide (2).
Das unter der Bezeichnung Chlorazanil bekanntgewordene Diuretikum 2-Amin0-4-(4-chloranilino)-s-triazin~.~)
sowie das als Amanozin bezeichnete Diuretikum 2-Amin0-4-anilino-s-triazin'.~)sind in jungerer Zeit auch durch das Aminomethinylierungsver* * * ) H e m Prof. Dr. Dr. h. c. K . E. Schulfe, MunsterNestfalen, mit herzlichen Wunschen zum
70. Geburtstag gewidmet.
0365-6233/811050~39 S M . W 0
Q Verlag Chemie. GmbH. Wcinheim 1981
314181
Diuretika
395
fahren zuganglich geworden1.2).Bei der Weiterfuhrung dieser Untersuchungen unter
Einbeziehung bicyclisch-heterocyclischer Systeme sind nunmehr auch in solchen Substanzklassen diuretisch wirksame Vertreter aufgefunden worden. So ruft das 4,bDiamino-l-(2-pyridyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin7'
in der Dosierung 20 mg/kg per 0 s an der
Ratte diuretische Wirkung hervor.
Fur die Weiterentwicklung dieses Strukturtyps wurde der Befund maRgebend, daB auch
bereits die Monoamino-Kernsubstitution zu diuretischer Wirkung fiihren kann, wie in
Salamid'). Unter besonderer Beriicksichtigung der Mehrfachchlorierung in verschiedenen
Diuretika, wie der Ethacrynsaure'), wurde die so entwickelte Konzeption durch
Cyclisierung 1-substituierter 5-Amino-4cyanpyrazole 1 mittels des RingschluRreagenzes'') Formamid (2) zu verwirklichen versucht. So wurden durch Einsatz von 5-Amino-4-cyan-l-(2,3-dichlorphenyl)pyrazol(la) und der korrespondierenden (2,5-Dichlorpheny1)- (lb), (3,5-Dichlorphenyl)-(lc)und (2,4,5-Trichlorphenyl)-Derivate(la) mit 2
die entsprechenden 4Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine38-d erhalten.
Pyridinringe im Strukturverband bekannter Diuretika, wie in Esidron"), motivierten
die Synthese des 4-Amino-l-(2-pyridyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins
(3e)aus le+2. Die
Ubertragbarkeit dieser Verfahrensweise auf NO,- und CF3-substituierte Reaktionskomponenten geht aus der Synthese von 3f und 3g hervor.
2
R
1
R
3
Strukturtyp 3 wird durch die spektroskopischen Daten gestiitzt. Das IR-Spektrum von 3b weist drei
fur NH-Valenzschwingungen typische Absorptionen bei 3470, 3300 und 3100 crn-' sowie Signale
mischen 1650und 1400cm-' auf, die sowohlvon NH-Deformationsschwingungen als auch von C=Cund C-N-Doppelbindungsschwingungen hervorgerufen werden.
I m 'H-NMR-Spektrum von 3b verursachen die drei Protonen des Dichlorphenylsubstituentenein
angespaltenes Singulett bei 7.73 ppm. Die Absorption der Aminogruppe bei 7,88 ppm wird nach dem
Austausch mit D,O nicht mehr beobachtet. Das Singulett bei 8,39ppm wird von dem Proton am C-6
des Grundkorpcrs und das Signal bei 8,19ppm von dem Proton am C-3 hervorgerufen. Diese Daten
zeigen eine gute Ubereinstimmung mit den NMR-Werten von 4-Amino-6-[5-amino-l-(2,5-dichlorphenyl)pyrazolyl(4)]-1-(2,5-dichlorphenyl)-l~-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin'*'.
Das Massenspektrum von 3b ist gepragt von dem Hauptabbauweg, der mit der Abspaltung eines
Chloratorns beginnt und rnit der wiederholten Elirninierung von HCN fortgesetzt wird. Der Vergleich
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Kreurzberger und Burgwitz
Arch. Pharm.
mit dem Massenspektrum von k bestatigt die bereits bei der Untersuchung der 4,bDiaminopyrazo10[3,4-d]pyrimidine1') gemachten Beobachtungen; der Ubergang zu einem Phenylsubstituenten,
der kein Chloratom in 2-Stellung tragt, bedingt ein starkes Anwachsen der Intensittit des Molpeaks,
der nun zum Basispeak wird. Neben der geanderten Reihenfolge des Abbaus ist als weiterer Vorgang
die Wasserstoffabspaltung vom Molekulion und den Fragmenten 263 und 252, belegbar durch die
entsprechenden Ubergangssignale, auffallig.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, FrankfurVM., fur die Forderung der vorliegenden
Untersuchungen durch Bereitstellung von Forschungsmitteln, der SKW Trostberg AG, Trostberg,
speziell fur die Uberlassung von Grundchemikalien auf Cyanamidbasis.
Experimenteller Teil
Allg. Angaben und Gerate vgl.').
4-Amino-1 -(2,3-dichlorphenyl)-l
H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(36)
1,Og (4mmol) la") wurden in 35ml Formamid (2) l h unter RiickfluB geriihrt und anschlieDend in
150 ml heiI3e.s Wasser gegossen. Nach Abkuhlen auf Raumtemp. wurde das ausgefallene Reaktionsprodukt durch Umkristallisation gereinigt. Ausb. 0,9g (81 % d. Th.) farblose Nadeln vom Schmp.
257" (Ethanol). - IR (KBr): 3360, 3080 (NH,), 1660, 1595, 1580, 1560 cm-' (NH-Deformation,
C=UC=N-Valenz). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8,37 (s; l H , H-3). 8,16 (s; l H , H-6), 8.07.5 (m; 3H, C&), 7,85+)(s;2H, NH,); +) tauscht mit D 2 0 aus. - MS (70eV): m/e = 279 (23 %, M+);
244(100%,-CI,m* ber. 213,39,m*gef.213,4);217(56%,-CI,-HCN);
190(23%,-CI,-HCN,HCN). C,,H,CI,N, (280,l) Ber. C 47,2 H 2,52 N 25.0 Gef. C 47,l H 2,60 N 25,l.
4-Amino-l-(2,5-dichlorphenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(3b)
Wie bei 3s beschrieben, wurden 1,25g (5 mmol)lbi4'mit 2zur Reaktion gebracht. Ausb. 1,2g (87 %
d. Th.) farblose Nadeln vom Schmp. 250" (Ethanol). - IR (KBr): 3470,3300,3100 (NH,), 1655,1600,
l585,1555,1490cm-' (NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz). - 'H-NMR ((D6]DMSO): 6 (ppm) =
8.38 (s; l H , H-3), 8,19 (s; l H , H-6), 7.88') (s; 2H, NH2). 7.73 (s"); 3H, C6H3); + ) tauscht mit D 2 0
aus;++)angespalten.- MS(70eV): m/e = 279(31%, M+);244 (100%. -CI, m* ber. 213,39,m* gef.
213,4);217 (38%,-CI,-HCN,m* ber. 192.99,m'gef. 193.0); 190(16%,-C1,-HCN,-HCN, m*
ber. 166,36, m' gef. 166,4). C l ~ H F I z N 5(280,l) Ber. C 47,2 H 2,52 N 25,O Gef. C47,2 H 2,41 N
25.1.
4-Amino-I-(3,5-dichlorphenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(k)
AnalogLwurden2,0g(8mmol)l~'~'mit2umgesetzt.
Ausb. 1,6g(72% d. Th.)farbloseNadelnvom
Schmp. 265" (Ethanol). - IR (KBr): 3430, 3320, 3100 (NH2), 1655, 1585, 1575, 1450 cm-'
(NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz). -'H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) = 8,41 (s; l H , H-3). 8,36
(s; l H , H-6), 8,35 (d; 2H, H-2und H-6von C6H3),7,98+)(s; 2H, NH,), 7,50 (t; l H , H-4 von C6H,); +)
tauscht mit DzO am. - MS (70 eV): rde = 279 (100 %, M+);278 (9 %, - H, m* ber. 277.00, m* gef.
277,O); 252 (16 %, - HCN, m*ber. 227.61, m* gef. 227,5); 251 (14 %,-HCN,-H, m* ber. 250.00, m*
gef. 250,0);225 (6 %.-HCN,-HCN, m *ber. 200.89, m* gef. 201.0); 217 (10 %.-HCN,-CI, m* ber.
186,86, m* gef. 186.6); 190 (9%. -HCN,-C1,-HCN. m *ber. 166,36, m *gef. 166.3). C,,H,CI,N,
(280,l) Ber. C 47,2 H 2.52 N 25.0 Gef. C 47.2 H 2,59 N 25.0.
314181
397
Diurerika
4-Amino-1
-(2,4,5-trichlorphenyl)-l
H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(3d)
Wie bei 3a beschrieben, wurden 2,6g (9mmol) idi4' mit 2 umgesetzt. Ausb. 2,7g (95% d. Th.)
farblose Nadeln vom Schmp. 259" (Ethanol). - IR (KBr): 3470,3300,3100 (NH,), 1655,1595,1585,
1565,1485 cm-' (NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8,39
(s; l H , H-3), 8,21 (s; l H , H-6), 8,15 (s; l H , C&), 8.01 (s; lH, C6H,), 7,89+)(s;2H, NH,); +) tauscht
mit D,O aus. - MS (70 eV): m/e = 313 (32 %, M'); 278 (100 %, -C1, m* ber. 246,91, m* gef. 247.0);
251 (42%, -Cl, -HCN, m* ber. 226,62, m* gef. 226,7); 224 (14%. -C1, -HCN, -HCN, m' ber.
199.90, m* gef. 200,O); 216 (7%, -CI, -HCN, -CI, m* ber. 185,88, m* gef. 186.0); 197 ( 5 %, -Cl,
-HCN, -HCN, -HCN). Cl,H6C13N, (314.6) Ber. C 42.0 H 1,92 N 22.3 Gef. C 41,9 H 1,99 N
22,2.
4-Amino-l-(2-pyridyl)-l
H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(3e)
Analog 3a wurden 2,05g (Ilmmol) lei" mit 2 zur Reaktion gebracht. Ausb. 1,9g (81 % d. Th.)
farblose Nadeln vom Schmp. 239' (Wasser). - IR (KBr): 3500,3370.3190 (NH,), 1655,1600,1565,
1495, 1445 cm-' (NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8,59
(d+'; l H , H-6 Pyridin), 8,39 (s; l H , H-3), 8,31 (s; lH, H-6), 8,3-7,8 (m;2H. H-3 und H-4 Pyridin),
tauscht mit D,O aus. - MS (70
7,87+') (s; 2H, NH,), 7,41 (t'), lH, H-5 Pyridin); ') angespalten;
eV): m/e = 212(100%,M+);211(18%,-H,m* ber.210,00,m*gef.210,0); 185(22%,-HCN,m*
ber. 161,44, m' gef. 161,s); 184 (21 %, -HCN, -H, m* ber. 183.01, m* get. 183,O); 158 (61 %,
-HCN, -HCN, m* ber. 134,94, m* get. 134.9). C,,H8N6 (212.2) Ber. C 56,6 H 3,80 N 39,6 Gef. C
56,7 H 3,72 N 39.6.
'+'
4-Amino-l-(4-nitrophenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(30
Diese Verbindung wurde zur Bestimmung der bisher nicht bekannten NMR-Daten und zur
Untersuchung des bisher ebenfalls unbekannten ms Abbaus unter Anpassung bekannter 16) an die
vorliegende Verfahrenstechnik dargestellt. So wurden entsprechend 3a 1,6g (7 mmol) If") mit 2 zur
Reaktion gebracht. Ausb. 1,4g (78 % d. Th.) gelbe Nadeln vom Schmp. 315" (Ethanol). IR (KBr):
3470,3300,3110 (NH,), 1660, 1590, 1570 (NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz); 1510, 1335 Em-'
(NO,).-'H-NMR([D,]DMSO):
8(ppm)= 8,63(d+';2H,H-3undH-5vonC6H4),8,48(s;1H,H-6),
8,41 (d*);2H, H-2 und H-6 von C6H4),8,39 (s; lH, H-3), 8,01++)(s; 2H, NH,); + ) angespalten; ++)
tauschtrnitD,Oaus.-MS(70eV): m/e =256(100%,M+);226(23%,-NO,m* ber. 199,52,m*gef.
199,5);210(10%, -NO,); 198 (lo%,-NO,-CO, m* ber. 173,47,m* gef. 173.5); 183 (16%,-NO,,
147,68,m*gef. 147,7);
-HCN,m* ber. 159,47,m*gef. 159,5);171(6%,-NO,-C0,-HCN,m*ber.
156(20%,-NO,,-HCN,-HCN, m'ber. 132,98,m* gef. 133,O); 129(8%,-NO,,-HCN,-HCN,
-HCN, m* ber. 106,67, m* gef. 106,7). Cl,H8N602(256,2)Ber. C 51,6 H 3,15 N 32,8 Gef. C 51,5 H
3,20 N 32.9.
-
4-Amino-I
-(2-nitro-4-trifluonnethylphenyl)-l
H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin(3g)
Wiebei3a beschrieben, wurden 1,8g(6mmol) 1g")mitZumgesetzt. Ausb. 0,7g(36% d.Th.)gelbe
Nadeln vom Schmp. 236" (Chloroform). - IR (KBr): 3450,3320,3100 (NH,), 1670,1625,1595,1585
(NH-Deformation, C=C/C=N-Valenz), 1535, 1330 (NO,), 1130 cm-' (CF3). -'H-NMR
([D,]DMSO): 6(ppm) = 8,50(s;lH,H-6),8,43 (s;lH, H-3). 8,27(s+);3H, C6H3).8,00++'(s;2H,
NH,); "angespalten; '+)tauscht mit D,O aus. -MS (70eV): m/e = 324 (100 %, M+);305 (10 %,-F);
278 (66 %, -NO,, m* ber. 238,53, m* gef. 238,5); 251 (71 %,-NO,, -HCN, m* ber. 226,62, m* gef.
226,6);224(40%,-NO,,-HCN,-HCN.-HCN,m*ber. 199,90,m* gef. 200,O); 197(21 %,-NOz,
-HCN,-HCN,-HCN.-HCN,m* ber. 146,70,m*gef. 146.7). C,,H,F,N6O2(324,2)Ber. C44,SH
2,18 N 25.9 Gef. C 44,4 H 2,08 N 26.1.
398
Burger und Schulte
Arch. Pharm.
Literatur
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Die polymorphen Ameistoffe des Europaischen Anneibuches, 2. Mitt.')
IR-spektroskopische und thermodynamische Untersuchungen von
drei Meprobarnat-Modifikationen
Artur Burger* und Karl Schulte
Institut fur Pharmakognosie der Universitat Innsbruck, Peter-Mayr-Str. 1, A6020 Innsbruck
Eingegangen am 3. Juli 1980
Drei Modifikationen von Meprobamat (Mep.) wurden mittels Thermomikroskopie, quantitativer
DSC und IR-Spektroskopie untersucht. Neben der Bestimmung der Dichten und der Aufnahme der
Rontgenspektren wurden von zwei Mod. temperaturabhangige Liislichkeitsuntersuchungen durchgefuhrt. Es wird gezeigt. wie vom AuflBsungsverhalten polymorpher Mod. in bestimmten Fallen
quantitativ auf den Assoziationsgrad der Molekule in Losung geschlossen werden kann. Zwischen
03654233/81iOSOSm98f 02.50iO
Q Verlag Chemie. GmbH. Weinheim 1981
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