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Durch Cyanogruppen stabilisierte 2-Sulfonio-indenide.

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920
Schilling-Pindur und Hartke
Arch. Pharm.
3 M.TakAcs, G. Simon und J. Reisch, Arch. Pharm. (Weinheim), 317, 817 (1984).
4 E. Pawelczyk, R. Wachowiak, M. Zajac, B. Knitter und B. Matlak, Acta Pol. Pharm. 38, 207
(1981); C.A. 95, 1756% (1981).
5 J. Reisch und M. Abdel-Khalek, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, lo00 (1983).
6 J. Reisch und M. Abdel-Khalek, Pharmazie 38, 199 (1983).
7 R, Baugh, R. T. Calvert und J. F. Fell, J. Pharm. Pharmacol. 26, 68P (1974).
8 R. Ludersdorf und K. Praefcke, Z. Naturforsch. 31b, 1658 (1976);ibid. 326, 360 (1977).
9a J. Reisch, Gybgyszertszet 19, 81 (1975); C.A. 83, 97067b (1975).
9b J. Reisch, Dtsch. Apoth. Ztg. 114, 2028 (1974).
10 J. Reisch, Gybgyszertszet 23, 401 (1979);C.A. 92, 180311h (1980).
11 S.T. Reid, Photochemistry 9, 516 (1978);ibid. 10, 522 (1979).
12 D. Dopp, Fortschr. Chem. Forsch. 55, 51 (1975).
13 0. Buchardt und D. Dopp in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 4,Teil5b,
S. 1329,G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1975.
14 B. Milligan, D.E.Rivett, W. E. Savige, Aust. J. Chem. 16, 1020 (1963).
15 L. Horner und J. Dorges, Tetrahedron Lett. 1963,757.
16 P. M.Rao, A. R. Knight, Can. J. Chem. 50, 844 (1972).
17 H.Durr in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 4, Teil 5b, S. 1008, G.
Thieme-Verlag, Stuttgart 1975.
18 D. Sinnreich, H.Lind und H. Batzer, Tetrahedron Lett. 1976, 3541.
[Ph 8311
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 920-925 (1984)
Durch Cyanogruppen stabilisierte 2-Sulfonio-indenide
Annegret Schilling-Pindur und Klaus Hartke'
Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Universitat Marburg, Marbacher Weg 6,D-3550
Marburg5ahn
Eingegangen am 2.August 1983
2-Hydroxyinden-3-carbonitril(3)bildet mit p-Toluolsulfochloridden p-Toluolsulfonsaureester4, der
sich mit Thiolat zu den 2-Alkylthio- bzw. 2-Arylthioinden-3-carbonihiIen5 umsetzt. Methylierung
von 5 mit Trimethyloxonium-tetrafluoroborat liefert die Sulfoniumsalze 6, die zu den 1Cyano-2-dialkylsulfonio-indeniden
7 deprotoniert werden konnen.
ZSulfoniomdenidess t a b w d by Cyan0 Groups
2-Hydroxyindene-3-carboNtde(3) reacts with p-toluenesulfonyl chloride to form the p-toluenesulfonates 4, which are substituted by thiolate to give the 2-alkylthio- or 2-arylthioiindene3-carbonitriles5. Methylation of 5 with trimethyloxoniumtetrafluoroborate yields the sulfoniumsalts
6, which can be deprotonated to the l-cyano-2-(dialkylsulfonio)indenides7.
03654233/64/1111~
$02.50/0
0 Vcrlag chcmic GmbH, Wcinhcim 1984
31 7184
921
Stabilisierte 2-Sulfonio-indenide
Wie wir kurzlich zeigen konnten, IiiSt sich das 2-Dimethylsulfonio-indenid(2) durch Deprotonierung in Dimethylsulfoxid aus dem entsprechenden Sulfoniumsalz 1erhalten und NMR-spektroskopisch eindeutig charakterisieren'). Die Isolierung von 1 gelang uns wegen seiner leichten
Zersetzlichkeit jedoch nicht. Ebenso wenig war es moglich, intermediar eneugtes 1ohne voUige
Zersetzung elektrophil zu substituieren, um auf diesem Weg zu stabilen Yliden zu kommen. Fuhrt
man jedoch einen stark elektronegativen Substituenten, wie die Cyanogruppe, vor der Deprotonierung des 2-Inden-sulfoniumsalzes in die 1-Stellung ein, so erhalt man in der Tat stabile, isolierbare
1-Cyano-2-dialkylsulfonio-indenide.
1
2
Schema 1
2-Hydroxy-34ndencarbonitril (3)') ist leicht durch eine Thorpe-Ziegler-Reaktion aus
o-Phenylendiacetonitril zum 2-Amino-3-indencarboNtri1 und anschlieaende saure Hydrolyse zughglich. Durch Umsetzung von 3 mit p-Toluolsulfonsaurechloridunter Zusatz
von Triethylamin erhiilt man den Sulfonsaureester4, der mit Thiolaten unter nucleophiler
Substitution des Sulfonsaurerestes die 3-Cyano-2-indeno-thioether
5 bildet,
Die Thioether 5 sind typische ,,push-pull"-Olefine, was vor allem in den 13CVerschiebungen der Kohlenstoffe C-2 und C-3 im Vergleich mit den unsubstituierten
2-Indeno-thioethern') zum Ausdruck kommt. So fanden wir beispielsweise fiir C-2 in 5a
6 = 160.7ppm und fiir C-3 6 = 107.1ppm, wobei das zuletzt genannte Signal durch
Kopplung mit den Methylenprotonen an C-1 eine Triplettfeinaufspaltung (3J = 3 Hz)
erfahrt. Demgegenuber betragt die Verschiebungsdifferenz von 2-Methylthio-inden nur
ca. 22ppm3):6 = 145 ppm (C-2) und 6 = 123ppm (C-3).
R'SOzCI
m
\O S O z R '
3
Schema 2
kN
;3N
CN
4
5
6a, b
7a, b
t
C2H5
C6H5
922
Arch. Pharm.
Schilling-Pindur und Hartke
Die Thioether 5a,b lassen sich rnit Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in hohen
Ausbeuten zu den Sulfoniumsalzen 6a,b alkylieren. Dabei wird das ,,push-pull"-System
aufgehoben,wie die nunmehr ,,normale" Lage von C-2 und C-3 in 6a zeigt: 6 = 138.8ppm
(C-2) und 6 = 129.9ppm (C-3).
Eine quantitative Deprotonierung der Sulfoniumsalze 6a, b erfolgt bereits in
Dimethylsulfoxid ohne Basenzusatz, wahrend in anderen Lijsungsmitteln wie Acetonitril
oder Nitromethan keine Protonenabgabe zu beobachten ist. Mit Ether kann das
1-Cyano-2-dimethylsuIfonio-indenid(7a) aus der DMSO-Lijsung ausgefallt werden. Zur
praparativen Herstellung von 7a wird 6a besser mit Natronlauge in Wasser deprotoniert.
Dabei fallt 7a in hoher Ausbeute als stabile, isolierbare Verbindung an. Im Gegensatz
dazu lie13 sich die Bildung von 7b nur 'H- und '3C-NMR-spektroskopisch in DMSO
nachweisen. Alle Versuche einer Isolierung von 7b ergaben letztlich nur Zersetzungsprodukte.
Charakteristischfiir die Ylide 7a, b ist das Auftreten von zwei getrennten Multiplettsfiir
das ABCD-System der Phenylprotonen in den 'H-NMR-Spektren (vgl. Tab. 1). 3-H
erscheint infolge der Pseudoaromatisierung der 5-Ring-Teilstrukturbei 6 = 6.7 ppm.
Tab.l: 'H-NMR-Daten der Ylide 2 ([D6]DMSO), 7a (CD3CN) und 7b ([D6]DMSO)
2
R1
Ph-H
3 8
CH2
SCH3
CH3
CH3
I .26(m)
6.36 (s)
-
3.02
-
6.52 (m)
7a
CH3
7.43 (m)
6.93 (m)
6.70 (s)
-
3.13 (s)
7b
Cz Hs
7.40 (M)
6.83 (m)
6.70 (s)
3.55 (m)
3.25 (s)
1.15 (t)
Im 13C-NMR-Spektrum(vgl. Abb. 1) ist das C-1 von 7a im Vergleich zu 2 deutlich zu
hohem Feld verschoben, wahrend C-2 und C-3 dagegen einen merklichen paramagnetischen Shift zu 6 = 120.4 ppm (C-2) bzw. 6 = 105.7 ppm (C-3) erfahren haben. Die
angularen Kohlenstoffe von 7a kommen bei 6 = 135.4 ppm (C-3a) und 6 = 130.1 ppm
(C-7a) zur Resonanz. Die auffallend starke Abschirmung von C-1 in 7a spricht fiir eine
hohe Ladungsdichte an diesem Zentrum und somit fiir einen hohen Anteil der
betainartigen Struktur 7A am Grundzustand.
Eine Beteiligung der Nitrilgruppe an der Ladungsdelokalisierung sollte zu einer
merklichen Verschiebung der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum von 7 fiihren. Im
Vergleich zum Sulfoniumsalz 6a beobachtet man fiir 7a eine um 50 cm-' erniedrigte
CN-Schwingung. Die hohe Intensitat dieser Bande deutet auf eine gro%eDipolmomentsanderung wahrend der Schwingung sowie auf eine Konjugationszunahme hin.
31 7184
c-8 c-9
Stabilkierte 2-Sulfonio-indenide
c-2
923
c-1
c-3
,J
7a
,
2
I'
'I
LI- indenid
Abb. 1: Korrelationsdiagramm einiger "C-Verschiebungsdaten von 2 und 7a ([D,]DMSO) sowie
Lithium-indenid ([Ds]THF)4)
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds -der Chemie danken wir fiir finamielle
Unterstutzung.
Experhenteller Teil
ZR-Spektren:Perkin Elmer PE 257. NMR-Spekfren (TMS inn. Stand.): Gerate T 60 (lH, bei 37") und
XL-100 A (13C, bei 22") der Fa. Varian sowie JNM-FX-100 ('H und 13C, bei 22") der Fa. Jeol. MS:
Varian MAT 111 und Vacuum Generators 70-70. Schmp. : Leitz-Heiztischmikroskop HM-Lux;
Temperaturangaben unkorr.
4-Toluolsulfonsaure-2-(3-cyano)indenyl-ester
(4)
Unter FeuchtigkeitsausschluB und Stickstoffbegasung werden 3.8 g (20 mmol) 4-Toluolsulfonsaurechlorid in kleinen Anteilen zu einer Liisung von 3.14 g (20 mmol) 3 und 2.0 g (20 mmol)
Triethylamin in 100 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach 3 h Ruhren bei
Raurntemp. gieat man auf Eis, extrahiert mit Chloroform und dampft die getrocknete organische
Phase i. Vak. weitgehend ein. Nach Zugabe von Methanol kristallisiert 4 im Kaltebad aus. 4.45 g
(72%) bldrote Kristalle vom Schrnp. 120"(Methanol). C17H13N03S(311.4) Ber. C 65.6 H 4.21 N 4.5
S 10.3 Gef. C. 65.5 H4.25 N4.6 S 10.4. - IR (IU3r): 2220 (CN), 1615 (C=C), 1380 (SO,), 1310,1180
(SO2), 815,745,700,660cm-'. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.90 (d, 2-, 6-H), 7.68 (m, Ph-H), 3.86
(s, CH,), 2.46 (s, CH3). - 13C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 163.3 (C5'), 146.8, 136.8, 135,8, 131.2,
130.7, 130.3, 128.4, 127.6, 127.1, 124.1, 120.4, 111.0 (CN), 103.1 (C-3'), 38.6 (C-l'), 21.8
((333).
Darstellung von (2-Alkylthi0)- bzw. (2-Arylthio)inden-3-carbonitrilen5
Zu 1.1g (22 mmol) einer 50prOZ. Natriumhydrid-Suspensionin Paraffin, aus der man durch Waschen
mit Petrolether das Paraffin entfemt hat, in 80 ml wasserfreiem THF werden unter Ruhren und
Stickstoffbegasung 24 mmol Thiol in 20 ml THF zugetropft. Bei Verwendung von Methanthiol kiihlt
man das Reaktionsgefa auf-10 bis -20". Nach 1h bei Raumtemp. werden 6.22 g (20 mmol) 4 in 50 ml
THF zugetropft, weitere 5-12 h geriihrt, auf Eis gegossen, mit Salzsaureneutralisiert und mit CHCI,
extrahiert. Die getrocknete organische Phase dampft man i. Vak. ein und chromatographiert den
Ruckstand an einer Kieselgel-Saule. Durch Eluieren n i t Cyclohexan konnen zunachst die Thioether
5, durch weiteres Eluieren mit Cyclohexan/CC14(9 : 1) der Ester 4 abgetrennt werden. Die Thioether
5 lassen sich aus Petrolether umkristallisieren.
924
Schilling-Pindurund Hartke
Arch. Pharm.
(2-Methylthio)inden-3-carbonitd (513): 1.33 g (36 %) rosafarbene Kristalle vom Schmp. 78"
(Petrolether). CllH$JS (187.3) Ber. C 70.6 H 4.84 N 7.5 S 17.1 Gef. C 70.6 H 4.76 N 7.2 S 17.1. - IR
(KBr): 3050, 2930, 2220 (CN), 1610 (C=C), 1515, 1455, 1385, 1295, 1220, 885, 770, 725 cm-'. 'H-NMR (CDCl,): 6 (ppm) = 7.26 (m, Ph-H), 3.63 (s, CHI), 2.64 (s, CH,). - 13C-NMR(CDC13):
6 (ppm) = 160.7 (C-2), 141.4,139.0,127.3,125.1,123.3,118.2,114.5 (CN), 107.1 (C-3),42.3 (C-1),
15.3 (CH3).
(2-Ethylthio)inden-3-carbonih.il
(a)1.56
: g (39 %) farblose Kristalle vom Schmp. 70" (Petrolether).
7.1 S 15.8. - IR (KBr): 2980,
C,,H,,NS (201.3) Ber. C 71.6 H 5.51 N 7.0 S 15.9 Gef. C 71.5 H 5."
2960,2220 (CN), 1455 (C=C), l390,1295,1260,765,725cm-'. - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.26
(m,Ph-H),3.66(s,CH2),3.21
(q,SCH,), 1.40(t,CH3).-13C-NMR(CDC13):
G(ppm) = 159.7(C-2),
141.4, 139.2, 127.4, 125.2, 118.3, 114.5 (CN), 107.9 (C-3), 42.5 (C-l), 26.6 (SCH,), 14.7 (CH3).
(2-PhenyZthio)inden-3-curbonitril(5~):2.91 g (59 %) farblose Kristallevom Schmp. 83" (Petrolether).
C1&,,NS (249.3) Ber. C 77.1 H 4.45 N 5.6 S 12.9 Gef. C 76.8 H4.45 N 5.4 S 12.9. - IR (KBr): 2220
(CN), 1455, 1445, 1380, 1290, 860,765,755,725,705,695 cm-'. - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) =
7.66-7.16 (m, Ph-H), 3.45 (s, CH,).
Darstellung von Dialkyl-2-(3-cyano)indenyl-sulfonium-tetra~uoroboraten
(6)
Zu einer geriihrten Liisung von 2.22 g (15 mmol) Trimethyloxonium-tetrafluoroboratin 50 ml
trockenem Nitromethan werden unter Stickstoffbegasung 15 mmol Thioether 5 in 20 rnl
Nitromethadwenig Ether getropft. Nach 5-6 h bei Raumtemp. versetzt man mit trockenem Ether
und kristallisiert den Niederschlag aus Methanol urn.
2-(3-Cyano)indenyl-dimethyl-sulfonium-tetrafluoroborat
(6a): 2.4 g (84 %) blal3gelbe Kristalle vom
Schmp. 172". Cl,H12BF4NS (289.1) Ber. C 49.9 H 4.18 N 4.8 Gef. C 49.8 H 4.20 N 4.8. - IR (KBr):
3040,2940,2240und2220 (CN), 1610 (C=C), 1435,1380,1120-1000 (BF,), 775,725 cm-'. 'H-NMR
(CD3CN): 6 (ppm) = 7.63 (m, Ph-H), 4.13 (s, CH,), 3.20 (s, CH3). - 13C-NMR(CD3CN): 6 (ppm) =
144.2, 138.8 (C-3a, -2, -7a), 131.5 129.9 (C-3), 129.3, 126.0, 123.1, 111.8 (CN), 38.9 (C-l), 29.0
((333).
Ethyl-2-(3-cyano)indenyl-methyl-su~onium-teh.a~uoroborat
(6b): 2.1 g (70 %) farblose Kristalle vom
Schmp. 158". C13H14BF4NS(303.1) Ber. C 51.5 H 4.66 N 4.6 Gef. C 51.6 H 4.82 N 4.6. - IR (KBr):
2940, 2240 und 2220 (CN), 1610 (C=C), 1430, 1395, 1110-1010 (BF,), 780, 725 cm-'. 'H-NMR
(CD3CN): 6 (ppm) = 7.96 (m, Ph-H), 4.13 (s, CH,), 3.66 (4, SCH,), 3.20 (s, SCH,), 1.43 (t, CH,). 13C-NMR(CD3CN): 6 (ppm) = 144.4,138.8,137.4 ((2-2, -3a, -7a), 131.6,131.4 (C-3), 129.3,126.0,
123.2, 111.9 (CN),42.4 GHZCH,), 39.2 (C-1), 26.1 (SCH,), 10.1 (CHgH3).
1-Cyano-2-dimethylsulfonio-indenid
(7a)
1.5 g (5 mmol) 7a werden unter Riihren in 20 ml Wasser suspendiert und mit 20 ml 2Oproz.
Natronlauge versetzt. Nach 10 min filtriert man den Niederschlag ab, wascht zunachst mit Wasser,
d a m mit Methanol und Ether und trocknet ihn anschliel3end i. Vak.: 0.89 g (89 %) beigefarbene
Kristalle vom Schmp. 186".C12HllNS(201.3) Ber. C71.6H5.51 N 7.0s 15.9Gef. C71.2 H5.42 N 6.6
S 15.6. -1R (KBr): 3020,2170 (CN), 1410,1370,1350,1330,995,780,775 cm-'. 'H-NMR (CD,CN):
6 (ppm) = 7.43 (m, Ph-H), 6.93 (m, Ph-H), 6.70 (s, 3-H),3.13 (s, CH,). - 13C-NMR([D6]DMSO):
6 (ppm) = 135.4 und 130.1 (C-3a,-7a), 121.1, 120.4 (c-2), 120.0, 118.1, 117.7, 107.7 (CN), 105.7
(C-3), 74.5 (C-1), 30.8 (CH3).
31 7/84
Mikrosomale N-Oxidation N-subst. Benzamidine
925
Literntur
1 K. Hartke und A. Schilling-Pindur, Liebigs Ann. Chem. 1984, 552.
2 C. W. Moore und J. F. Thorpe, J. Chem. Soc. 93, 165 (1908).
3 Eine genauere Angabe ist wegen Uberlagerung mit anderen Signalen nicht moglich.
4 G. A. Taylor und P. E. Rakita, Org. Magn. Reson. 6, 644 (1974).
[Ph 8321
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 925-933 (1984)
In vitro Untersuchungen zur mikrosomalen N-Oxidation Nsubstituierter Benzamidine
Bernd Clement+)
Pharmazeutisches Institut der Universitat Freiburg i. Br., Hermann-Herder-Str. 9 ,
D-7800 Freiburg
Eingegangen am 9. August 1983
Untersuchungen zur Metabolisierungvon N-mono- bzw. N,N-disubstituierten Benzamidinen 4 bzw.
7 wurden mit Hilfe des 9OOOg Uberstandes von Kaninchenleberhomogenatenals Enzymquelle und
unter Venvendung der synthetisierten potentiellen Metabolite, den Amidoximen 5 bzw. 8 und dem
N-Hydroxyamidin 6b durchgefiihrt. Von den N-substituierten Derivaten wird nur das NPhenylbenzamidin (4a) in nachweisbarer Menge (DCIMS) zu dem entsprechenden Amidoxim Sn
metabolisiert. Unter Beriicksichtigung dieser Resultate und publizierter Ergebnisse von Untersuchungen zur Metabolisierung anderer N-haltiger funktioneller Gruppen wird angenommen, da6 das
Cytochrom P-450 Enzymsystem offenbar bevorzugt NH2-Gruppen oxidieren kann.
Studies of the Microsomal N-Oxidation of N-Substituted Bemamidines in Vitro
The metabolism of the N-mono- and N,N-disubstituted benzamidines4 and 7 was studied employing
9OOOg supernatant fractions of rabbit liver homogenates as enzyme sources. The potential
metabolites, i. e. the amidoximes 5 and 8 and the N-hydroxyamidine6b, were synthesized and used as
reference products. Among the N-substituted derivatives only N-phenylbenzamidme (4a) is
metabolized with detectable yields (t.1.c.h.s.) to the amidoxime Sa. Considering this finding and the
metabolism of other nitrogen-containingfunctional groups, it is assumed that the cytochrome P-450
system preferentially oxidizes N H 2 groups.
Zahlreiche pharmakologisch interessante Verbindungen enthalten eine Amidinfunktion'). Hier
sind besonders aromatische Diamidine zu nennen, die vornehmlich wegen ihrer Wirksamkeit gegen
~~
+) Herrn Professor Dr. Woldemar Schneider mit den besten Wunschen zum 65. Geburtstag
gewidmet.
03656233/&1/1111-092$ M.5OM
0 Verlag Chemie GmbH. Weinheim 1984
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