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Ein Beitrag zur Konstitution der 891617-Tetradehydro-Korydaliniumsalze. V. Mitteilung Uber Derivate des Berbins nach Versuchen von H. Etzrodt und H. Unger

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Isochinolinreihe, Teil I1
405
und vom Losungsmittel durch Abdestillieren befreit wurde. Dieses
Produkt wurde zu RingschlulJversuchen benutzt.
A z e t y 1- p h t h a1 y 1m e t h y 1 a m i n wurde in gleicher Weise
als ein nichtkristallines, dickes 01 erhalten, das gleichfalls zu Zyklisierungsversuchen Verwendung fand.
B e n z o y 1- p h t h a 1y 1m e t h y 1a m i n wurde durch Versetzen
einer benzolischen Loisung von 1 g Amin mit 10 Tropfen Benzoylchlorid dargestellt. Das Benzol wurde auf dem Wasserbade abdestilliert und der hinterbliebene feste Korper mit verd. Natronlauge ubergossen, nach 10 Min. abfiltriert und aus verd. Alkohol kristallisiert.
Es bildeten sich Flockchen vom Schmp. 169 bis 1700.
0.2040 g Sbst.: 10.0 ccm Na (300, 740 mm)
C16H1303N.Ber.: N 5.24. Gef.: N 5.41.
Versuche zur Zyklisierung des Formyl-, Azetyl- und Benzoylphthalylmethylamins zu den entsprechenden Isochinolinen schlugen
fehl.
759. Walther Awe:
Ein Beitrag zur Konstitution
der 8,9,16,17-Tetradehydro-Korydaliniumsalze.
(V. Mitteilung iiber Derivate des Berbinsl), nach Versuchen von H. E t z r o d t
und H. U n g e r 9.)
(Aus dem Pharmazeutisch-Chemischen Institut der Universitat Gottingen,
Direktor Prof. Dr. K. Feist.)
Eingegangen am 22. Marz 1937.
Die Konstitution des Hauptalkaloids mehrerer Korydalisarten,
des Korydalins (I), ist durch J. G a d a m e r und F. v. B r u c h -
h a u s e n s, endgultig aufgeklart und durch ,die Synthesen des r-Korydalins von F. v. B r u c h h a u s e n 9 sowie E. S p a t h und E. K r u t a 3
bestatigt worden. Das Korydaiin ist danach als 2,3,11,12-Tetramethoxy16-methyl-berbin zu bezeichnen. Wie alIe Berbinabkommlinge laDt
sich das Korydalin mit alkoholischer Jodlosung oder Merkuriazetatlosung*) leicht in 8,9,16,17-Tetr adehy dro-Korydaliniumsalze der
1)
2)
3)
4)
5)
8)
IV. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 70, 472 (1937).
Vgl. d. Diss. Gottingen, 1934 u. 1936.
Arch. Pharmaz. 254, 296 (1916); 259, 245 (1921); 265, 152 (1927).
Arch. Pharmaz. 261, 28 (1923).
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 62, 1024 (1929).
Arch. Phtarmaz. 253, 279 (1915); 256, 123 (1918).
406
Walter Awe
Formel I1 uberfiihren, ,die den B,erberiniumsalzen (111) analog gebaut
sind.
H3C0 H3CO-
Berberiniumsalze (111) lassen sich mit Hilf e von Grignard-Reagenzien in 9-R-desoxy-tberberine (IV) iiberfiihren'). TetradehydroKorydaliniumalze sollen dagegen nach J. G a d a m e r mit Methylmagnesium- jodid nicht reagieren.
7) M. F r e u n d und H. B e c k, Ber. Dtsch. Ch,em. Ges. 47, 4675 (1904).
8 ) Arch. Pharmaz. 248, 684 (1910). Zur Zeit der Ausfiihrung diesVersuches schrieb G a d a m e r dem Korydalin die Formel eines 9-Methyl2,3,11,12-tetramethoxy-berbinszu, also auch dem Tetradehydro-Korydaliin die
Formel eines 9-Methyl-berbin-derivates und erwartete ein 9-Dimethyl-berbi.nderivat. Den MiSerfolg erkliirte er mit sterischer Hinderung.
Derivate des Berbins
407
Den Miberfolg von G a d a m e r und S t e i n b r e c h e r kann man damit
erklaren, da13 die Darstellung der Reaktionsprodukte des Berberins und ahnlicher Alkaloide mit Grignard-Reagenzien nicht immer gleich gut und haufig
nur mit geringen Ausbeuten gelingt. Auch ist nicht jede dem Berberin analog
gebaute qutartare Base gleich gut geeignet. Das Palmatin, das sich vom Berberin nur durch den Ersatz der Methylendioxygruppe durch zwei Methoxylgruppen unterscheidet, reagiert mitunter, wie Versuche ergaben, unter gleichen
Bedingungen weit schlechter als das Berberin. AuDerdem sind die Reaktionsprodukte haufig lichtempfindlich~).
Ein Stoff der Formel I1 mu8 jedoch mit R-Magnesium-halogeniden
in Stoffe der Formel V uberfuhrbar sein.
Wir haben daher im Zusammenhang mit Arbeiten, bei denen uns
ein 9-R-Korydalin interessierte, !dieVersuche, 9-R-Dehydro-Korydaline
zu gewinnen, erneut angestdlt. Wir erhielten durch Einwirkung von
Benzyl-magnesium-chlorid in einem Vorversuch mit kleinen Mengen
9 - Benzyl - 16 - methyl-2,3,11,12tetramethoxy-16,17~d~hydro-berbinals
jodwasserstoffsaures Salz. Die Darstellung der freien Base soheiterte
in diesem Falle bisher an ihrer Empfindli~hkeit~).
Das 9-Phenyl-16-methyl-2,3,11,12-tetramethoxy-16,17-dehydro-berbin (Formel V: R = CeHs) konnte aus Dehydro-Korydaliniumjoldidund
Phenyl-magnesium-bromid in glatter Reaktion erhalten werden und
wurde zu 9-Phenyl-16-methyl-2,3,11,12-tetramethoxy-berbin
(9-PhenylKorydalin, VI) hydriert, wobei sich das von uns ausgebildete Reduktionsverfahren mit amalgamiertem Zink-Kadmium-Gemisch und verdunnter Essig- und Ameisensaureio) bewahrte.
Das als Ausgangsmaterial benutzte Dehpdro-Korydaliniumjodid
wurde aus natiirlichem Korydalin durch Einwirkung von Jodlosung
oder Merkuriazetatlijwng erhadten. In beiden Fallen entstand das
gleiche 8,9,16,17-Tetradehydro-Korydalin.Beide Jodide schmolzen bei
229 bis 230" unter Zersetzung. Die Absorptionsmessungen engaben
gleichlaufende Kurven und gleichliegende Maxima wie beim Palmatinll)
Auf die Empfindlichkeit von 9-R-desoxy-berberinen weisen schon
M. F r e u n d und K. F 1 e i s c h e r hin. Liebigs Ann. Chem. 397, 42 (1913).
Sie scheint bei Stoffen mit vier OCH,-Gruppen noch groaer zu sein als bei
Berberinderivaten, in denen zwd OCH,-Gruppen durch eine O&H,-Gruppe
ersetzt sind. Es ist uns bisher auch nicht gelungen, 9-Benzyl-desoxy-palmatin
kristallisiert zu gewinnen. Es besteht jedoch kein Zweifel, daI3 die freien
Benzyl-desoxy-Basen mit vier OCH,-Gruppen unter gedgneten Bedingungen
kristallisiert zu erhalten dnd, wenn man die Bildung von Autoxydationsprodukten maglichst ausschliebt.
10) Rer. Dtsch. Chem. Ges. 70, 472 (1937).
11) K. F e i s t , W. A w e und H. E t z r o d t , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch.
Pharmaz. Ges. 272, 820 (1934).
@
)
408
Walter Awe
(s. Figur 1). Aus beiden Jodi,den wurde das gleiche 9-Phenyl-Kory-
ddin erhalten.
--
~
6: 9, 74 17- fitraa'ehydro -Uoryddinumpd/d
-
X-
mit Jod/dsung dehydriert
I
Merkunaztat
I)
L osung fn abso/ut A/.oha/
Wir glaubten zwar nicht, daB mbei den Dehydrierungen verschiedene Stoffe entstanden, hielten einen Vergleich jedoch fur notwendig,
da beim Vorlieg,en von bestimmten Substituenten am CQ des Berbinringes verschiedenartige Dehydrierungsprodukte auftreten konnen9.
Eine Methylgruppe am CM beeinflufit den Verlauf der Dehydnerung
jedoch nicht.
Fur ,die liebenswurdige Uberlassung des Korydalins danken wir
der Chemischen Fabrik E. Merck. Darmstadt.
Versuchsteil.
8 , 9 , 1 6 , 1 7 - T e t r a d e h y d ro - K o r y d a l i n i u m jodid.
a) Dehydrierung mit Jodlosung: 2 g Korydalin wurden auf dem
Wasserbade mit 50 ccm Alkohol am RuckfluDkuhler erwarmt und in
kleinen Anteilen 3.2 g Jold (in (Alkohol geiost) hinzugegeben. Nach
listundigem Erhitzen wurde d$er Alkohol zum Teil abdestilliert und
die Losung mit schwefliger Saure entfapbt. Beim U d o s e n des ausge12) Diss. H. E t z r o d t , Gottingen 1934. H. U n g e r hat diese Ergebnisse
durch neue Versuche inzwischen gestutzt. Sie sollen in einer weiteren Mitteilung in diesem Archiv bekanntgegeben werden.
Derivate des Berbins
409
schiedenen Rohproduktes aus Alkohol erhielt man hellgelbe Nadeln
vom Zersetzungsschmelzpunkt 225 bis 230O. Ausbeute 2.2 g.
b) Dehydrierung mit Merkuriazetatlosung: Es wurde gemai3 der
Vorschrift von K. F e i s t, W. A w e und 'H. E t z r o d t 13) garbeitet.
H y d r o j o d i d d e s 2,3,11,12-Tetramethoxy-9-benzyI1 6 - m e t h y l - 1 6 , 1 7 - d e h y d r o - b e r b i n s (9-Ben zyf-16,17d e h y d i o - K o r y d a l i n s ) (H. E t z r o d t ) :
Das aus 3 g Benzylchlorid, 0.8 g Magnesiumspanen und 50 ccm
Ather bereitete Reagens gab man zu einer Anschiittelung von 1.5 g
Dehydro-Korydaliniumjodid in 50 ccm Ather.
Nach vierstundigem Erwarmen wurde das Gemisch in 200 ccm
2-n-Schwefelsaure, der 150 g Eisstiickchen zugesetzt waren, eingegossen. Es trat fast vollige Losung eini4). Nach deT Abtrennung des
Atbers wurde noch vierm'al mit je 100 ccm Ather durchgesohiittelt,
um das als Nebenprodukt gebildete Dibenzyl zu entfernen. Die
wasserige Losung lieD man in ein Gemisch von 150 ccm Ammoniakflussigkeit und 100 g Eisstucken eintropf en. Die ausgeschiedene Base
wurde nach dem Absaugen in Alkohol gelost. Ein kristallisiertes Produkt war dadurch nicht zu erhalten. Wahrscheinlich verhindern Spuren
von Dibenzyl, die sehr schwer zu entfernen sind, die Kristallisation.
Zu der alkoholischen Losung wurde daher Schwefebaure und dann
Jodkaliumlosung gegeben. Das ausgeschiedene 'Hydro jodid wurde
mehrere Male aus Alkohol umgelost. Dabei schieden sich gelbbraune
Nadeln vom Fp. 1 8 6 O aus.
3.618 mg Sbst.: 7.860 mg COa, 1.746 mg HzO.
C2,H,,O4N. HJ (585.18). Ber.: C 59.46. H 5.51.
Gef.: C 59.25. H 5.40.
2,3,11,12-Tetramethoxy-9-phenyl-16-methylb e r b i n ( 9 - P h e n y l - K o r y d a l i n ) (H. U n g e r ) :
Das aus 3 g Brombenzol, 0.5 g Magnesiumspanen unld 50 ccm
Ather bereitete Reagens setzte sich mit einer Anschiittelung von 1 g
Tetradehydro-Korydaliniumjodid und 15 g Sand mit 30 ccm Ather
verhaltnismafiig langsam um. Das Gemisch wurde 20 Stdn. auf dem
Wasserbade in schwachem Sieden erhalten und dann auf Eis und
konz. Sabsaure gegossen. Die Losung wurde vom Sanld abfiltriert und
langsam mit Ammoniak versetzt. Es entstand eine gelbe Fallung, die
sich in Aikohol verhaltnisma0ig schwer loste. Aus den zunachst tiefroten, alkoholisohen Losungen kristallisierten die hellgelben Nadeln
vom Schmp. 2090. Ausbeute 0.2 g.
des 9-Phenyl-16,17-dehydro-korydalins
0.1 g davon wurde in 10 ccm Eisessig, 5 ccm Ameisensaure und
15 ccm Wasser gelost und mit 10 g amalgamiertem Zink-KadmiumArch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 272, 825 (1936).
Etwas 9-Benzyl-16,17-dehydro-Korydalin-hydrojodi~d
hatte sich zusammengeballt und der Losung entzogen. Es wurde mit Alkohol verrieben.
Aus der Losung schieden nach einigen Tagen gut ausgebildete rotbraune
Nadeln Bus.
13)
14)
Archiv und Berichte 1937
27
410
Derivate des Berbins
Gemisch (7+3) auf dem Drahtnetz erhitztls). Nach dem Aufarbeiten
kristallisierten die farblosen Nfadeln des 9-~Phenyl-korydalins vom
Schmp. 177 bis 178O.
Vergleich mit Korydalin:
Korydalin
9-Phenyl-Korydalin
Mischschmp.
Sohmp.: 135 bis 136O
177 bis 178O
120 bis 122
4.752, 5.305 mg Sbst.: 13.165, 14.680 mg CO,; 3.06, 3.380 mg H,O. - 2.739,
3.122, 3.541 mg Sbst.: 5.585, 6.390, 7.290 mg
C,,H,,ObN (445.256).
Ber.: C 75.46.
H 7.02.
Gef.: C 75.56, 75.47. H 7.20, 7.13.
Ber. fur Korydalin: C 71.50. H 7.39.
15)
AgJ.
OCH* 27.87.
OCH,. 26.95, 27.04, 27.23i6).
OCHa. 33.62.
Uber die Methodi,k s. IV. Mitteilung Ber. Dtsch, Chzm. Ges. 70, 475
(1937).
16) Die Verbrennlungen bew,eisen die Reinheit des Stoffes. Die OCH,Werte liegen etwsas zu tief. Der Unterschied gegeniiber Korydalin tritt aber
sehr deutlich hervor. Die Methoxylgruppen im 9-PhenyI-Korydalfn scheinen
schwer verseifbar zu sein. Die OCH,-Bestimmungen wurden mit Jodwasserstoffsaure (D. 2.0) vorgenommen.
760.
W.Dernbach:
Hormone und Hormonpraparate.
Eingegangen am 31. Marz 1937.
Es gibt wenicge Gebiete der Biologie, auf denen heute eifriger
und erfolgreicher geanbeitet wird als gerade auf dem der inneren
Sekretion. Wenn auch der praktischen Arbeitssphare des Apothekers
entruckt, so ist doch damit nicht unser Interesse fur diese Fuagen
ausgeschaltet. Nachdem vornehmlich im letzten Jahrzehnt sich das
Forschungsgebiet der Endokrinologie zu so gewaltigem Umfang entwickelt und eine ungeahnte Bedeutunlg in der Medizin erlangt hat,
sind in dieser Zeit durch die selten einmutige Zusammenarbeit von
Chemikern, Pharmakologen unld Physiologen eine Reihe hochbedeutsamer Arzneimittel enbst'anden, deren Kenntnis und Verwendungszweck zu dem unerlafilichen wissenschaftlichen Riistzeug des Pharmazeuten gehort.
Fragen wir uns zunachst einmal, welche Aufgabe die Driisen
haben: Denkt man an die SchweiBdrusen, Speicheldriisen oder an
andere groBe Driisen, wie die Leber mit der Gallenblase, so wird
man sofort erkennen, daB es sich bei all diesen Driisen um Organe
mit a u 13 e r e r Sekretion handelt. Ein bestimmter Saft, dcas Sekret,
wird gebildet, das an bestimmten Stellen des KorperB zu ganz bestimmten Aufgaben durch einen Ausfuhrungsgang abgegeben wird.
Im Gegensatz ,dam haben die Drusen mit i n n e r e r Sekretion
keinen Ausfuhrungsgang; die in ihnen gebildeten Safte oder Reizstoffe
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