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Ein Bindungsstellenmodell fUr H2-Antagonisten vom 4-Pyrimidinon-Typ.

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542
Holtje, Baranowski, Spengkr und Schunack
Arch. Pharm.
10 H. Feltkamp, N. C. Franklin, K. D. Thomas und W. Briigel, Liebigs Ann. Chem. 683, 64
(1965).
11 Das Aminosteroid ist nur sehr schwer zur Kristallisation zu bringen, auch wenn es dc rein ist. Die
in der Lit. von unterschiedlichen Autoren angegebenen Schmp. lassen vermuten, daR die
Verbindung in unterschiedlichen Kristall-Modifikationen"' vorliegt.
12 C. W. Shoppee, D. E. Evans, H. C. Richard und G. H. R. Summers, J. Chem. SOC.IY56, 1949.
13 L. Labler, V. Cerny und F.Sorm, Collect. Czech. Chem. Commun. 19, 1249 (1954).
[Ph 925)
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 542-548 (1985)
Ein Bindungsstellenmodell fur H,-Antagonisten vom 4Pyrimidinon-Typ'
j2)
Hans-Dieter Holtje*, Petra Baranowski+, Jan-Peter Spengler+* und Walter
Schunack+
+
+
Pharmazeutisches Institut dcr Universitat Bern, Baltzerstr. 5 , CH-3012 Bern; +Institut fur
Pharmazeutische Chemie der Universitat Frankfurt, Georg-Voigt-Str. 14, D-6000Frankfurtl
Main; ++Institut fur Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat Mainz. Saarstr. 21,
D-6500 Mainz, und "'Institut
fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str.
2+4, D-loo0 Berlin 33
Eingegangen am 13. Marz 1984
In einer Reihe von 17 Histamin-H2-antagonistischwirksamen 5-substituierten 4-Pyrimidinonen wird
durch Berechnung von Wechselwirkungsenergien ein Modell fur die Rezeptorbindungsstelle des
Substituenten am C-5 des Pyrimidinons vorgeschlagen. Als Bindungsstelle fungiert die Aminosaure
Arginin.
A Binding Site Model for H2-Receptor Antagonists of the 4-Pyrimidone Type
Based on calculations of the energies of interaction for a series of seventeen 5-substituted
4-pyrimidones with H2-antagonistic activity, a receptor binding site model for substituents at C-5 of
the pyrimidone ring is proposed. The binding site is modeled using the amino acid arginine.
In friiheren Untersuchungen konnten wir zeigen, daR die N-Cyanoguanidin-Gruppe des Cimetidins
durch zyklische Guanidine ersctzt werden kann'). Hierbei zeichnen sich vor allem 2-Amino4-pyrimidinone durch hohe H2-antagonistische Aktivitat aus. In der Reihe der 5-substituierten
4-Pyrimidinone 4 konnten die Beziehungen zwischen chernischer Struktur und H,-antagonistischer
Wirkung quantitativ beschrieben werden4.". Bei 5-aliphatisch substituierten 4-Pyrimidinonen IieRen
sich die PA2-Werte als Funktion der Rm0-Werteh.'),einem Parameter zur Charakterisierung lipophiler
Eigenschaftcn, sowohl parabolisch als auch im bilinearen Modell nach Kubinyi'') darstellen. Dagegen
0365-6233/85/oMM-0542 $ Ot.5010
0 VCH Verlagsgesellschafi mbH. D-6940 Weinheim. 1985
31818s
Bindungsstellenmodef~fur Pyrimidinon- Typ-H,-Antagonkten
543
konnte die hohe Aktivitat derjenigen Pyrimidinone, bei denen der Substituent an C-5 eine polare
Gruppierung enthalt, mit Hilfe der Lipophilie allein nicht befriedigend erklart werden, so daD eine
zusatzliche polare Wechselwirkung vermutet wurde4’. Um diese Bindungsstelle naher zu charakterisieren und die als Bindungspartner in Betracht kommende Aminosaure zu ermitteln, wurden in der
vorliegenden Arbeit die Wechselwirkungsenergien von 4a-r mit verschiedenen Aminosauren
berechnet. Wir waren in diesem Zusammenhang insbesondere daran interessiert zu untersuchen, ob
eine einzelne Aminosaure aus einem Rezeptorareal durch unterschiedliche Wechselwirkungsenergien die Variation der H2-antagonistischen Aktivitat der Pyrimidinon-Derivate widerspiegeln
kann.
Synthese und Pharmakologie
Die Darstellung der Pyrimidinone erfolgte auf bekanntem Wege5.9)aus den entsprechend
substituierten 2-Thioxo-4-pyrimidinonen1. Alkylierung mit Methyliodid ergibt die
2-Methylmercapto-pyrimidinone2, die rnit dem Amin 3 zu den gewunschten 4
kondensieren.
Tab. 1: Paramerer der am Meerschweinchenvorhof untersuchten 4-Pyrimidinone 4a-r4.s.9’.(PA, vgl.
’ I ) ; s = Standardabweichung; n = Anzahl der Untersuchungen)
Substanz
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4k
41
4m
4n
40
4P
4q
4r
R
CH2 -CHIOH
S-CHJ
H
CH(CH3)2
CH3
CH2 -CH3
S-CH2-CHj
O-CH3
O-CHZ-CHJ
CH2 -CH2 -CH20H
CH2 -CH2 -CH3
0-CH2 -CH2 -CH3
CH2-S-CH3
CHZ-C~HS
CH2-CH2-CH2-O-CH3
CH2 -CHI -CH2 -CH3
CH~-CH~-CHZ-S-CH~
pA2
i
s
5,02 i 0,62
5,20
f
0,07
5,29 i 0,22
5,45 i 0,25
5,61 i 0,30
5,63 i 0,13
5,66 i 0,18
5,73 i 0,17
5,92 f 0,18
6,04 f 0,15
6,25 i 0,27
6,28 i 0,16
6,61 i 0,22
7,07 i 0,14
7,12 f 0,18
7,24 i 0,15
7,65 i 0,20
n
5
5
7
5
6
4
6
4
6
5
7
6
6
7
18
7
6
544
Holtje, Baranowski, Spengler und Schunack
Arch. Pharm.
Die H,-antagonistische Aktivitat von 4s-r wurde am isolierten, spontan schlagenden
Vorhof des Meerschweinchens nach der in lo) im Detail angegebenen Methode
bestimmt.
Konstruktion des Rezeptorbindungsstellen-Modells
Zur Losung des Problems muate als erstes das konformative Verhalten der einzelnen Seitenketten a-r
bestimmt werden. Zu diesem Zweck wurden EHT-Rechnungen") ausgefiihrt. Diese ergaben, daR die
Seitenkettenatomein der energetisch bevorzugten Konformation in der Ebene des Pyrimidinonringes
angeordnet sind. Allerdings sind die Ketten ohne groRen Energieaufwand (Energieunterschiede
unter 2.0 kcal) um bis zu 30" aus der Ebene drehbar.
Ausgehend von den bevorzugten stabilen Konformationen (Abb. 1) der Derivate wurden Wechselwirkungskomplexe mit insgesamt acht Aminosaure-Bindungsstellen konstruiert . Folgende Amino-
Abb. 1: Aufsicht und Seitenansicht der berechneten energetisch giinstigen Konformation von 4q
sauren wurden als Bindungsstellen-Modelle benutzt: Tyrosin, Tryptophan, Arginin, Histidin,
Asparaginslure, Asparagin, Methionin und Phenylalanin. Die Geometrie der Komplexe wurden so
ausgewahlt, daR a priori die 5- bzw. 4-gliedrigen Derivate eine moglichst groRe Wechselwirkungsflache besitzen, da diese die hochste H2-antagonistische Wirksamkeit ausiiben. Allerdings hangt die
Aktivitat der Pyrimidinon-Derivate nicht nur von der Kettenlange, sondern auch von der Art und der
Position des Heteroatoms ab. Auch sind die zwei Derivate 4a und 4b weniger wirksam als die
unsubstituierte Muttersubstanz 4c.
Der hohen Beweglichkeit der Alkylsubstituenten und der Vorstellung einer individuellen Anpassung
der Derivate an die Rezeptorstruktur wurde dadurch Rechnung getragen, daR eine Verdrehung der
318185
Bindungssiellenmodell fur Pyrimidinon- Typ-H2-Aniagonisien
545
Seitenketten bis zu 30” aus der Ebene zugelassen wurde, wenn dadurch die Wechselwirkungsenergie
mit der Rezeptorbindungsstelle vergroaert werden konnte.
Zur Berechnung der Wechselwirkungsenergien wird wieder, wie auch schon in friiheren Arbeiten,
das Multipol-Bindungspolarisierbarkeits-VerfahrenINTOC1’.I4) eingesetzt. Ausgehend von den
cartesischen Koordinaten der Atome in den Pharmakonmolekulen und den BindungsstellenModellen werden Punktladungen mit der Iterativen Extended Hiickel Methode”’ berechnet und mit
dem M0MENT-Verfahrenl6) in Multipol-Ladungsdichten (Dipole, Quadrupole und Oktopole)
transformiert . Ionisierungsenergien werden den IEHT-Ergebnissen entnommen, die Bindungspolarisierbarkeiten fur die einzelnen Bindungstypen entstammen der LiteraturlR’und sind experimentell
bestimmte Werte. Das INTOC-Verfahren”’zur Berechnung der intermolekularen Wechselwirkungsenergien ist bereits in friiheren Arbeiten ausfuhrlich beschrieben worden”.l4).
Von den getesteten Aminosauren-Modellen ist nur das Arginin in der Lage, die biologische
Wirksamkeit aller 17 untersuchten Derivate durch abgestufte Wechselwirkungsenergien zu beschreiben.
Tab. 2: PA2-Werte und berechneie Bindungsenergien fur die Wechselwirkung mii Arginin in kcallmol
fur die Pyrimidinon-Derivate 4 A r
Substanz
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4k
41
4m
4n
40
4P
4q
4r
Berechnete WWE in kcal/mol
Abstande in A
PA2
5.02
5.20
5.29
5.45
5.6 1
5.63
5.66
5.73
5.92
6.04
6.25
6.28
6.61
7.01
7.12
7.24
7.65
5 .O
4.15
4.5
0.6 1
1.17
0.97
0.75
1.15
0.78
1.87
1.33
1.35
1.99
1.44
2.37
2.98
3.42
3.41
3.19
3.81
0.80
1.39
1.11
0.91
1.33
0.96
2.33
1.56
1.65
2.50
1.54
3.07
3.5 2
4.15
4.26
4.11
4.64
1.03
1.65
1.27
1.62
1.55
1.17
2.92
1.83
2.02
3.13
1.64
4.02
4.19
5.08
5.24
3.11
5.39
Die benutzte Geometrie ist in Abb. 2 dargestellt. Das Diagramm in Abb. 3 zeigt neben der Lage der
einzelnen Derivate zur Regressionsgeraden auch die statistischen Werte fur die Gute der Korrelation.
Der Korrelationskoeffizient betragt r = 0,94, d.h. dal3 immerhin 89 % der Variation in den
biologischen Daten durch das einfache Wechselwirkungsmodell, bestehend aus nur einer Aminosaure, erklart werden konnen.
546
Holtje, Baranowski, Spengler und Schunack
Arch. Pharm.
Abb.2: Geometrie des Pyrimidinon-Arginin-Wechselwirkungs-Komplexes (Arginin schwarz; 4r
(Ausschnitt) weiB)
.
I
Em3
5.0
6 .O
7.0
8 .O
PA2
Abb. 3: Regressionsgerade und Regressionsgleichung fur den Zusammenhang zwischen Bindungsenergien in kcal/mol und pA2-Werten fur einen Abstand von 4.75 8, zwischen den reagierenden
Oberflachen
318185
Bindungsstellenmodell fur Pyrimidinon-Typ-Hz-Antagonislen
547
Diskussion
Die berechneten Wechselwirkungsenergien zeigen mit Arginin als Rezeptorbindungsstelle eine gute Korrelation. Dieser Befund erklart das Wirksamkeitsverhalten von
4-Pyrimidinonen mit lipophilen undoder polaren Substituenten. Bei 5-aliphatisch
substituierten 4-Pyrimidinonen lassen sich die PA,-Werte als Funktion der Rmo-Werteim
parabolischen oder bilinearen Modell darstellen4.’).
Ein Wirkungsmaximum ergibt sich fur R = Butyl. 4q weist einen Lipophiliewert von Rmo
= 2,58 a d ) . Dagegen besitzt das Methoxypropylderivat 4p bei praktisch gleicher
H,-antagonistischer Aktivitat deutlich geringere Lipophilie (Rmo= 1.0q4).Die Annahme
der Bindung des 5-Substituenten an Arginin vermag die hohe Aktivitat der 4Pyrimidinone mit polaren Gruppierungen im Substituenten zwanglos zu erklaren. Ein
Wirkungsmaximum weisen solche Verbindungen auf, bei denen die Heteroatome 0 oder
S uber 3 Methylengruppen mit dem 4-Pyrimidinonring verbunden sind. In diesen Fallen
scheint eine optimale Wechselwirkung mit Arginin moglich zu sein. Dieser Befund steht in
gutem Einklang mit der Tatsache, daB in stark wirksamen H,-Antagonisten vom Typ
SK&F 9347919) der Stickstoff des Pyridinrings ebenfalls uber 3 C-Atome mit dem
Pyrimidinonring verknupft ist .
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie Fur die Forderung der vorliegenden Arbeit durch
Gewahrung einer Forschungsbeihilfe.
Literatur
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Rezeptormodellen; 5 . Mitt.: H.-D. Holtje und M. Tintelnot, Quant. Struct. Act. Relat. 3, 6
( 1984).
2 24. Mitt. der Sene H2-Antihistaminika; 23. Mitt.: A. Buschauer und W. Schunack, Arzneim.
Forsch., im Druck.
3 J.P. Spengler und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 82 (1983).
4 J.-P. Spengler, K. Wegner und W. Schunack, Agents Actions 14, 566 (1984).
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6 C. B. C. Boyce und B. V.Milborrow, Nature (London) 208, 537 (1965).
7 J. K. Seydelund K.-J. Schaper, Chemische Strukturund biologische Aktivitat von Wirkstoffen, S.
257, Verlag Chemie, Weinheim 1979.
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9 J.-P. Spengler und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 425 (1984).
10 W. Schunack, H.Engler und E.Fritschi, Arzneim. Forsch. 29, 595 (1979).
11 J.M.van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 (1963).
12 R. Hoffman, J. Chem. Phys. 39, 1397 (1963).
13 H.-D. Holtje, Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 317 (1982).
14 H.-D. Holtje und H. Simon in G. Naray-Szabo, Ed.: Steric Effects in Biomolecules, Elsevier Sci.
Publ. Amsterdam - Oxford - New York 1982.
15 R. Rein, N. Fukuda, H. Win und G. A. Clarke, J. Chem. Phys. 45, 4743 (1966).
16 J. R. Rabinowitz und R. Rein, Int. J. Quantum Chem. 6, 669 (1972).
548
Eiden und Wanner
Arch. Pharm.
17 J. R. Rabinowitz, T. J. Swissler und R. Rein, Int. J. Quantum Chem. 6, 353 (1972).
18 R. J. W. Le Fkvre, Adv. Phys. Org. Chem. 3, 1 (1965).
19 R. C. Blakemore, Th. H. Brown, G . J. Durant, C. R.Ganellin, M. E. Parsons, A. C. Rasmussen
und D. A. Rawlings, Br. J. Pharmacol. 74, 200 P (1981).
[Ph 9263
Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 548-555 (1985)
Pyrano- und Naphthopyrano [3,2-6]indol-Derivate1)
Fritz Eiden* und Klaus Th. Wanner
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen, SophienstraRe 10,
SO00 Munchen 2
Eingegangen am 13. Marz 1984
Die Pyrano[3,2-b]indole 4a-4~lassen sich durch regioselektive Reaktion des Tetrahydro-3-pyranons
(3) mit den Phenylhydrazinen 6gewinnen, das Naphthopyrano[3,2-b]indolU entsteht durch
Umsetzung des Naphthopyranons 23 mit 6a. 23 la& sich aus dem Dihydropyranon 16 und dem
Isobenzofuran 21 durch Cycloaddition und Dehydratisierung der so gewonnenen endolexaEpoxynaphthopyranone 22d22b herstellen.
Pyrano- and Naphthopyrano[3,2-b]indole Derivatives
The pyrano[3,2-b]indoles 4a-4~can be obtained by regioselective reactions of tetrahydro-3-pyranone
(3) with the phenylhydrazines 6a-6~. Reaction of naphthopyranone 23 with 6a yields the
naphthopyrano[2,3-b]indole 24. Compound 23 can be obtained from dihydropyranone 16 and
isobenzofurane 21 by cycloaddition and dehydration of the resulting endolexo-epoxynaphthopyranones 22d22b.
Es gibt Pyrano[3,4-b]indole mit bemerkenswerten biologischen Eigenschaften. Dabei sind vor allem
die Substituenten in 1-Stellung von Bedeutung: Essigsaure-Derivate, z.B. Prodolsaure (la) und
Etodolsaure (la), konnen entziindungshemmende Wirkungen zeigen” und bei Dialkylaminopropylabkommlingen, z.B. lc,hat man antidepressive Eigenschaften gefunden”. Auch Pyrano[3,2-b]indole
sind in diesem Zusammenhang interessant; die Pyranoindol-carbonsaure 2 z.B. sol1 antiallergische
Wirkungen besitzen4).
Wir haben die Eignung von Tetrahydro-3-pyranon 3 zur Darstellung pyrananellierter
Heterocyclen untersuch?) und dabei gepriift, ob 3 sich auch zur Synthese von
Pyrano-indolen verwenden la&. Durch Umsetzungen von 3 mit 6a oder 6b in Essigsaure
bei Raumtemperatur oder maaigem Erwarmen entstanden - Analysen und Spektren
0365-6233/85/&%&0548
S U2.5010
0 VCH Verlagsgesellsehah mbH, D-6940Weinheim. 1985
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