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H2-Antihistaminika 2. Mitt. Synthese und Pharmakologie ╨Ю┬▒-substituierter Metiamid-Analoga

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98
Wegner, Fritschi und Schunack
Arch. Pharm.
Arch. Pharm.(Weinheim) 311,98-103 (1978)
Kurt Wegner' , Edgar Fritschi"
und Walter Schunack+++
Hz-Antihistaminika, 2. Mitt.')
Synthese und Pharmakologie a mbstituierter Metiamid-Analoga
Aus dem Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, M a i m und der Pharmakologisch-Toxikologischen Forschung der Fa. Ludwig Heumann u. Co., Numberg".
(Eingegangen am 25. Februar 1977)
Es wird die Synthese a-substituierter 5(4)-Methyl4(5)-[ [2-(N'-methyl-thioureido)-athylmercapto]methyl]-imidazole 4 aus a-substituierten 4(5)-Methoxymethyl-5(4)-methyl-imidazolen2 S O W I ~
die Hz-antihistaminische Wirksamkeit der dargestellten 4 beschrieben.
Hz-Antihistaminics, 11: Synthesis and Pharmacology of a8ubstituted Metiamide Analogues
The synthesis of a-substituted 5-methyl-4- (2-[3-( methy1)thioureido]ethylthiomethyl)-1Himidazoles 4 from &-substituted 4-methoxymethyl-5-methyl-lH-imidazoles
2 is described. The
Hz-antihistaminic activity of the products is reported.
Nach Black et al.') besitzt N-Methyl-"-[ 2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]athyl] -thioharnstoff3) (Me tiamid) ausgepragte H2-antihistaminkche Wirkung. Im
Rahmen dieser Arbeit interessierte die Beein flussung der pharmakologischen Wirkung bei Substitution an der dem Imidazolring benachbarten Methylengruppe. Daher wurden verschiedene a-aliphatisch und -aromatisch substituierte Analoge dargestell t und vorzugsweise am isolierten spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens, sowie am Rattenuterus und reperfundierten Rattenmagen untersucht.
Als Schliisselsubstanzen fir die Synthese von 4 kamen a-substituierte 4(5)Hydroxymethyl-5(4)-methyl-imidazolein Betracht. Nachdem es uns gelungen war, 2-sub-
+ Zum Teil Ergebnisse der Dissertation K. Wegner, Mainz 1977.
+++Herrn Prof. Dr. Hans Rochelmeyer zum 70. Ceburtstag gewidmet.
1 P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim), 309, 583 (1976).
2 J. W. Black, W. A. M. Duncan, J. C. Emmett, C. R. Canellin, T. Hesselbo, M. E. Parsons und
J. H. Wyhe, Agents Actions 3, 133 (1973).
3 Smith Klineand French Laboratories Ltd. (Erf.: G. J. Durant, J. C. Emmett und Ch. R. Ganellin), D.O.S. 2 211 454 (9.3.1972);ref.: C. A. 77, 164704 y (1972).
a v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
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H2 -Antihistaminika
stituierte 4(5)Hydroxymethyl-imidazole aus Iminoestern und Dihydroxyaceton in
flussigem Ammoniak d a r z ~ s t e l l e n ~schien
~ ~ ) , die Synthese der a-substituierten Analoga ebenfalls erfolgversprechend.
Wegen der schwierigen und verlustreichen Isolierung der Carbinole wandten wir
uns spater der Synthese der entsprechenden Ather 2 zu, deren Isolierung und Reindarstellung wesentlich einfacher gelingt. Diese konnen, wie hrzlich berichtef), aus
Formamidin-acetat und a-Brom-fl-methoxy-ketonen
1 in flussigem Ammoniak leicht
dargestellt und - wenn notig - in die betreffenden Carbinole uberffirt werden.
Bei der Darstellung der a-substituierten 4(5)-[(2-Amino~athyl-mercapto)-methyl]
5(4)-methyl-imidazole 3 konnte jedoch auf eine vorgeschaltete Xtherspaltung verzichtet werden, da 2 mit Cysteamin in 48 proz. HBr in guten Ausbeuten direkt zu
3 reagiert.
Zur Darstellung der a-substituierten 4 wurde 3 mit Methylisothiocyanat in Wasser bei pH 8,5 30 min. unter Ruckflu5 erhitzt. Die dc Untersuchung der Reaktionsandtze zeigte gute Umsetzungsraten, die Isolierung der 4 erwies sich jedoch als sehr
Tab. 1:Kennzahlen der dargestellten 4(5)-[(2-Amino-iithylmercapto)-methyl]-5(4)-rnethylimidazole (3a-0.
a H
25,24
25,02
454
4,71
12,61
12,43
b CH3
27,68
27,88
4,94
5,03
12,ll
12,29
c C2H5
29,93
30,ll
5,30
5,23
11,64
11,97
d C3H7
32,Ol
32,33
5,64
5,58
11,20
11,07
C6H5
38,16
37,98
4,68
4,71
10,27
10,43
CH3
29,93
29,98
5,30
5.36
11,64
11,89
f
4 P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 306, 347 (1973).
5 P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 307,470 (1974).
6 K. Wegner und W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 380 (1977).
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Wegner, Fritschi und Schunack
Arch. Pharm.
schwierig. Sie gelang teils durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol/Wasser
teils durch saulenchromatographische Verfahren') .
Tab. 2: Kennzahlen der dargestellten S(4)-Methyl-4(5)-[ [2-(N'-methyl-thioureido)-ci'thylmercapto]methyl]imidazole (4b-0.
4
R1
R2
Ausb.% Schmp? Summed.
d . Th.
(Mo1.-Masse)
Ber.:
Analyse Gef.:
C
H
N
46,48
46,39
7,02
7,30
21,68
21,93
48,50
48,96
7,40
7,72
20,57
20,58
50,31
50,39
7,74
733
19,56
19,63
56,24
56,13
6,29
6,41
17,49
17,37
48,50
48,52
7,40
7,30
20,57
20,75
Pharmakologischer Teil
Die synthetisierten Substanzen 4b-f wurden an drei Modellen auf ihre H2 -antagonistische Aktivitat untersucht und mit Metiarnid verglichen.
7 B . Loev und M. M. Goodmann, Chem. Ind. (London) 1967, 2026.
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H z -Antihistaminika
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1. Rechter isolierter Meerschweinchen-Vorhof
Mit einer nach Black et al.') modifizierten Methode wurden die Substanzen 4b-f
am spontan schlagenden rechten Vorhof des Meerschweinchens untersucht.
Versuchstiere waren 16 h niichterne, mannliche, mischrassige Meerschweinchen mit einem
Korpergewicht von 300-400 g. Die Tiere wurden mit Nackenschlag betaubt und aus den beiden
Carotiden entblutet. Unmittelbar danach wurde der rechte Vorhof prapariert und in ein Ozdurchstromtes Organbad mit McEvuns-Losung eingebracht.
Uber einen HSE-Biegestab Typ K 30, Vorlast 0,5 g, wurden die Kontraktionen auf einem
Helhge-Schreiber T 19 sichtbar gemacht und die Frequenz aus den Kontraktionen mittels eines
EKA-Pulsgerates (Hugo Sachs) ermittelt.
Nach l-stdg. Aquilibrierungszeit wurde Histamin in Abstanden von 10 min. kumulativ verabreicht, ausgespiilt und nach Gabe der Priifsubstanz erneut kumulativ gegeben.
Nach der von vun Rossum') beschriebenenMethode wurden aus den Frequenzanstiegen vor
und nach Gabe der Priifsubstanzen pAz-Werte ermittelt. Mit jeder Priifsubstanz wurden mehrere
Bestimmungen mit unterschiedlichen Konzentrationen durchgefuhrt.
2 . Ratten-Uterus
Histamin wirkt am elektrisch gereizten Uterus von Ratten uber H2-Rezeptoren kontraktionshemmend. Diese Hemmung kann durch Hz-Rezeptorenblocker antagonisiert
werden.
Wir benutzten fur unsere Versuche Uterushorner von 180-200 g schweren Ratten, die sich
durch vorangehende Diathylstilboestrol-Injektion(1 mg/kg KGW s.c.) im Osterus befanden.
Das experimentelle Vorgehen und die Auswertung entsprach prinzipiell dem oben beschriebenen.
3 . Reperfundierter Rattenmagen
Wir benutzten die von Smith et d.") erarbeitete Repedusionstechnik in der von Luwrence und
Smith") beschriebenen Modifikation, nach der die Saureproduktion durch Leitfahigkeitsmessungen bestimmt wird.
Die Priifsubstanzen wurden intravenos verabreicht, die Sauresekretion mit Pentagastrin stimuliert.
8 J. W. Black, W.A. M. Duncan, C. J . Durant, C. R. Ganellin und E. M. Parsons, Nature (London)
236, 385 (1972).
9 J. M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 113, 299 (1963).
10 G. M. Smith, A. J. Lawrence, D. G. Colin-Jones und H. 0. Schild, Br. J. Pharmawl. 38, 206
(1970).
11 A. J. Lawrence und G. M. Smith, Eur. J . Pharmacol. 25, 383 (1974).
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Wegner, Fritschi und Schunuck
Arch. Pharm.
Pharmakologische Ergebnisse
Tab. 3: Hz-untagonistische Wirkungen yon 4b-f und Metiamid
Substanz
Metiamid
4b
4c
4d
4e
4f
Vorhof
PA2
Uterus
PA2
Rattenmagen
6,l
6 $0
4,3
4 $8
3,6
-
EDw: 1 mg/kg i.v.
-
4 -4
4 ,o
-
-
3,1
-
-
-
-
Wie aus Tab. 3 zu entnehmen ist, f ~ r e die
n beschriebenen Strukturvariationen an
Metiamid (Substanzen 4b-f) zum Verlust der H2-antagonistischen Wirkung bzw. zu
einer deutlichen Wirkungsabnahme. Lediglich 4b besitzt gewisse Aktivitat sowohl
am isolierten Meerschweinchen-Vorhof als auch am Rattenuterus, wahrend 4c-f
nur noch am Vorhof schwach wirksam sind.
Am Rattenmagen zeigt keine der untersuchten Verbindungen eine Inhibition der
durch Pentagastrin stimulierten Magensaftsekretion. 4b und c erwiesen sich am Vorhof als rein kompetitive Antagonisten, wahrend bei 4d-f eine nichtkompetitive Komponente hinzukam.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie fur die Forderung der vorliegenden Arbeit
durch Bereitstellung von Forschungsmitteln.
Experimenteller Teil
Schrnp. (unkorr.): Schmp.-Bestimmungsapparatnach Dr. Tottoli. Elementurunulysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Johannes Gutenberg-Universital Mainz.
Allpemeine Vorschriften zur Dorstellung von 3 und 4
a-substituierte 4(5)-[(2-Aminodthylmercupto)-rnethyl]-5(4)-rnethylimidazole (3a-f)
Je 0 , l mol2, dargestelit nach 6), und Cysteamin . HCl wurden in 150 m148 proz. HBr gelost
und 1-2 h unter Ruckflui3 erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion (dc merpriifung in Chloroform-Methanol (5 + 1) auf Kieselgelplatten) wurde i. Vak. zur Trockne eingedampft. 3a-f kristallisierten nach Verreiben mit Isopropanol oder aus Isopropanol nach Zusatz von Aceton.
a-substituierte 5(4)-Methyl4(5)-[[2-(N'-methyl-thioureido)-iithylmercupto]-rnethyl]-imidozole
(4b -0
Eine Losung von 0,05 mo13 . 2 HBr in 100 ml Wasser wurde mit K2CO3 auf pH 8,5 eingestellt
und nach Zugabe von 0,055 mol Methylisothiocyanat 30 min. zum Sieden erhitzt. Das sich beim
311178
1,I-Pentadien -3-one
103
Erkalten abscheidende 61wurde mit wenig Methanol in Losung gebracht, aus der 4e, f innerhalb
einiger Tage kristallisierten.
Die restlichen 4 konnten erst nach sc Abtrennung der Nebenprodukte* durch fraktionierte
Kristallisation rein erhalten werden.
Anschrift: Prof. Dr. W. Schunack, Saarstr. 21,6500 Maim 1.
Dr. E. Fritschi, Heideloffstr. 18-28,8500 Nurnberg.
[Ph 8211
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,103-109 (1978)
Hans-Hartwig Otto und Ulrich Ebner
Reaktionen von 1,4Pentadkn3-onen,15, Mitt.')
Zur Reaktion alkylsubstituierter Pentadienone mit Phenylacetonitrilen
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universitat Marburg/Lahn.
(Eingegangen am 1. M h 1977)
Aus dialkylsubstituierten Pentadienonen 1 erMlt man in Gegenwart von Basen mit Phenylacetonitrilen 2 selektiv die 3e,Se-Dialkyl4-oxo-le,2e,6e-triarylcyclohexan-la-Ntrile
3.3a kann auch
aus dem Tetrahydropyran 4 dargestellt werden. Monoalkylsubstituierte Verbindungen 5 ergeben
dagegen zunachst 3e-Alkyl4-oxo-le,2a,6e-triarylcyclohexan-la-nitriIe
6 , die zu den 2e-Verbindungen 7 isomerisiert werden kijnnen. Ein moglicher Isomerisierungsmechanismuswird vorgeschlagen.
Reactions of 1,4-Pentadien3-ones, XV:').
Phenyhcetonitriles
- The Reaction of Alkyhted Pentadienones with
The base-catalysed reaction of dialkylpentadienones 1 with phenylacetonitriles 2 selectively
yields 3e,5e-diallcyl-le,2e,6e-triaryl4-oxocyclohexane-lacarbonitriles3. Likewise 3a may be
obtained from the tetrahydropyrane4. On the other hand, monoakylpentadienones 5 give 3ealkyl-le,2a,6e-triaryl4~xocyclohexane-lacarbonitriles
6 , which may be converted to the
2e-compounds 7. A possible mechanism of isomerization is discussed.
1 14. Mitt.: J. Triepel und H.-H. Otto, Monatsh. Chem., im Druck.
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
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