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H2-Antihistaminika 7. Mitt. Synthese und H2-antihistaminische Wirkung NN В╨Ж-substituierter Thioharnstoffe Cyanoguanidine und Dithiooxamide

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H2-Antihktarninika
314181
617
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(Ph 324)
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 617-622 (1981)
H,-Antihistaminika, 7 . Mitt .'I
Synthese und H,-antihistaminische Wirkung N,N'-substituierter
Thioharnstoffe, Cyanoguanidine und Dithiooxamide
Rainer Banen** und Walter Schunack*
Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, Saarstr. 21, 6500 Mainz 1
Eingegangen am 13. Oktober 1980
Es wurden N'-substituierte Thioharnstoffe, Cyanoguanidine und Dithiooxamide mit einem
5-Methyl-4-imidazolyI-methylthioethyl-Substituenten
dargestellt und auf H2-antihistaminische Wirksamkeit untersucht.
H,-Antihistaminics, VII: Synthesis and H2-AntihistaminicActivity of N,N'-Substituted
Thioareas, Cyanoguanidines and Dithiooxnmides
"-Substituted thioureas, cyanoguanidines and dithiooxamides with a 5-methyl-4-imidazolylmethylthioethyl substituent were prepared and tested for their H2-antihistaminic activity.
Wir berichteten kurzlich') uber Metiamid')- bzw. Cimetidin3)-analoge Thioharnstoffund Cyanoguanidin-Derivate mit Substitution an dem dem Imidazolring nahe stehenden
Stickstoff. Im Rahmen dieser Arbeit interessierte die Beeinflussung der pharmakologischen Wirkung bei Substitution desjenigen Stickstoffatoms der funktionellen Gruppe, das
dem Imidazolring entfernt steht. AuBerdem sollte untersucht werden, ob auch Dithiooxamid-Derivate als H,-Antihistaminika in Betracht kommen.
036S6Z33/81/0707-0617 $ 02.50/0
0 Verlag Chcmic GmbH, Wcinheim 1981
618
Arch. Pharm.
Barzen und Schunack
Als zentrale Ausgangsverbindung diente 4(5)-[(2-Amino-ethylmercapto)-methyl]-5(4)-methyl-imidazol(l),das aus 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-methyl-imidazol und
Cysteamin gut zuganglich ist4). Zur Darstellung des trisubstituierten Thiohamstoffs 3
wurde das aus 1, Schwefelkohlenstoff und Methyliodid nach’) erhaltene S-Methyl-dithiocarbamat 2 mit ethanol. Dimethylaminlosung urngesetzt. Reaktion von 1 mit
N-Cyano-S,S’-dimethyl-dithioimidocarbonat@
liefert den Isothioharnstoff 4, der durch
Behandeln mit Arnmoniak nach ’) oder mit ethanol. Dimethylaminlosung in guter
Ausbeute direkt zu Sa bzw. Sb umgesetzt werden kann.
H
H
S
7
Mit Benzoylisothiocyanat reagiert 1 nach’) zu 6, dessen alkalische Hydrolyse den
monosubstituierten Thioharnstoff 7 liefert. Zur Synthese von 10 und 11wird entweder
Dithiooxamid (8) oder N-Methyldithiooxamid (9)’) mit 1 nach”) umgesetzt.
H2N-C-C-NH2
II II
s s
H
11
H
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H2-Antihistaminika
Pharmnkologie
Substanz
Meer schweinchen-Atrium
pA2
Relhkt. [VB]
n
(%I
Metiamid
3
6
7
6,25*
4 ,o
5,80
Sa
5,81
5b
4,l
-
10
11
Magensekretion der Ratte
Relhkt.
[VB]
n
(%6)
100
0,6
0
35,s
36,3
0,l
0
0
f0
0,l-2,3
-
25,l-50,l
11,O-77,6
0,2-2,6
-
>40
5
5
5
5
5
100
48,l
0
f0
33,5-10,l
-
>40
6
6
5
5
pA2 vgl. In); Rel. Akt. (%) = relative antagonistische Aktivitat, bez. auf Metiamid = 100% [VB] =
95 % Vertrauensbereich der rel. Aktivitat, p < 0,05; aLit.'4);n = Anzahl der Untersuchungen.
Aus Tab. 1 ist ersichtlich, daR die Substanzen 7 und Sa, die als Nor-Metiamid bzw.
Nor-Cimetidin bezeichnet werden konnen, am Meerschweinchen-Vorhof nahezu gleiche
H2-antihistaminische Wirkung (ca. 36 %) zeigen. Die Salzsauresekretion der Ratte wird
durch 7 in etwa gleicher GrliRenordnung gehemmt. Dagegen ist 5a in vivo wirkungslos.
Dies entspricht den Beobachtungen vonl4) an analogen Verbindungen. Die anderen
Substanzen erwiesen sich am Meerschweinchen-Vorhof als unwirksam.
Die pharmakologischen Ergebnisse zeigen, daR N-Demethylierung bei Metiamid bzw.
Cimetidin zu Verbindungen mit ca. 36 % relativer Aktivitat am Vorhof fiihrt. Dagegen
besitzen die N-Dimethyl-Analogen - ebenso wie in I ) beschrieben - nur geringe
Wirksamkeit. Der bei N-Methylierung auftretende Verlust der H2-antagonistischen
Aktivitat 1aRt sich einerseits dadurch erklaren, daR die Fahigkeit zur Ausbildung intra- und
intermolekularer H-Brii~ken'~.'~.'~)
durch Methylierung der N-Atome der Thioharnstoffbzw. Cyanoguanidin-Gruppierung verloren geht.
Nach ") sol1 eine planare Anordnung des Thioharnstoff- bzw. Cyanoguanidinrestes
sowie eine bestimmte Drehbarkeit um die C-N-Bindungen innerhalb dieser funktionellen
Gruppen fiir eine H2-antagonistische Wirksamkeit wesentlich sein. Bei N,N'-unsymmetrisch substituierten Thioharnstoffen existieren nach I*) theoretisch 4 verschiedene planare
Konformere, die durch Rotation um die C-N-Bindungen zustande kommen. NMR-Untersuchungen18)ergaben, daR die Anordnung, bei der beide Substituenten in ,,trans-Stellung" zum Schwefelatom stehen, aus elektrostatischen und sterischen Griinden ausgeschlossen werden kann, wahrend die anderen Konformere in einem Gleichgewicht stehen.
Bei dem trisubstituierten Thioharnstoff 3 ist eine planare Anordnung nur fiir das
Konformer A wahrscheinlich.
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Barzen und Schunack
Arch. Pharm.
Von den theoretisch denkbaren planaren Anordnungen disubstituierter Cyanoguanidine, die nach 19) durch Rotation urn die CN-Doppelbindung oder durch Inversion am
doppelt gebundenen Stickstoff zustande kommen, konnten Chustuin et al.") fur
N,N'-Dimethyl-cyanoguanidindas Konformer B nachweisen. Ahnliche Verhaltnisse
konnen nach 2 ' ) auch fur Cimetidin angenommen werden.
Der Ersatz eines weiteren Wasserstoffatoms hat zur Folge, daR sich entweder zwei zur
Cyanimino-Gruppe trans-standige Reste nahern, oder dal3 zwei Substituenten in
&-Stellung zu dieser Gruppe gelangen. Die schwache H,-antihistaminische Aktivitat der
N,N-dimethylierten Derivate ist daher moglicherweise auch eine Folge behinderter
Rotation und damit sterisch bedingter verminderter Rezeptorinteraktion. Dithiooxamid-Derivate sind nach 22) schwache Sauren. Bei einem Vergleich der pK,-Werte von
Thi~harnsto@~),
Cyan~guanidin~~)
und Dithiooxamidz) zeigt sich, daR der Saurecharakter
des Dithiooxamids wesentlich ausgepragter ist. Hierin konnte nach 17) neben anderen
Ursachen die Unwirksamkeit von 10 und 11 an H,-Rezeptoren begrundet sein.
Frau Dr. Heidrun Engler, Pharmakologisch-toxikologischeForschung der Firma L. Heumann und
Co., Nurnberg, sind wir fur die Untersuchungen der Magensaftsekretion der narkotisierten Ratte
sehr zu Dank verpflichtet.
Experimenteller TeU
Schmp. (unkorr.): Schmp.-Bestimmungsapparat nach Dr. Tottoli. Elementuranalysen: Mikroanalytisches Laboratorium der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz.
N,N-Dimethyl-N'-{2-[(5(4)-methyl-4(5)
imidazoly1)-methylthiol-ethyl]-thioharnstoff
(3)
Eine Liisung von 7,78 g 2 . HI, dargestellt nach '), in 30 ml Ethanol, das 0.46 g Natrium gelost enthalt,
wird mit 40ml einer 33proz. ethanol. Dimethylaminlosung unter Riihren versetzt. Nach 24 h wird das
Liisungsmittel i.Vak. abgezogen und der Ruckstand aus Wasser umkristallisiert. Ausb.: 72 70d.Th.;
Schmp. 128"; C,,H,,N,S2 (258,4) Ber.: C 46.5 H 7,02 N 21,7; Gef.: C 46.4 H 6.90 N 21,7.
N-Cyano-N- (2-[(5(4)-methyl-4(5)-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}
-S-methyl-hothioharnstoff (4)"
Aus 11 g 1.2HC1wird 1in 50 ml Ethanol mit Natriumethylat in Freiheit gesetzt. Nach Filtration des
ausgefallenen Natriumchlorids wird die Liisung nach )' langsam in eine Losung von 6,5g
N-Cyano-S,S'-dimethyldithioimidocarbonat
,dargestellt aus dem Dikaliumsalz der Cyanimidodithiokohlensiiure6) durch Behandeln mit Dimethylsulfat analog
in 25 rnl Ethanol unter Riihren
eingetropft. Nach 24 h wird stark eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausb.: 64% d.Th.;
Schmp. 148-150" (Lit.'' 146150").
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H,-Antihisfaminika
621
N-Cyano-N-{
2-[(5(4)-methyI-4(5)-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-guanidin
(Sa)n
3 g 4 werden nach )' in 100 ml Ethanol, das rnit Ammoniak gesattigt ist, gelost und im Autoklaven 16 h
auf 95" erhitzt. Nach dem Einengen wird der Ruckstand an Kieselgel sc rnit Ethylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. Ausb.: 15 % d.Th.; Schmp. 122-123" (Lit." 125-127').
N-Cyano-N,
N'-dimethyl-N'
{2-[(5(4)-methyl-4(5)-imidazolyl)-me1hylfhio]-ethyl}
-panidin (Sb)
1,4 g 4, in 20 ml Ethanol gelost, werden mit 20 ml einer 33proz. ethanol. Dimethylaminlosung
versetzt. Nach 24 h wird eingeengt und aus Acetonitril kristallisiert. Ausb.: 64% d.Th.; Schmp.
151-152"; Cl,Hl,N,S (266,4) Ber.: C 49,6 H 6.81 N 31.6; Gef.: C 49.8 H 6.82 N 31,4.
N-{2-[(5(4)-Me1hyl-4(5)-imidazolyl)-methylfhio~-ethyl}-fhioharnrtoff
(I)*'
5 g 6, dargestellt nach '), werden in 75 ml einer 60"warmen Lasung, die 1.2 g Kaliumcarbonat enthalt,
eingetragen. Um die Umsetzung zu vervollstandigen, fugt man nach 1 h 1 g Kaliumhydroxid hinzu.
Die Losung wird eine weitere h bei dieser Temp. gehalten, dann i.Vak. auf ein geringes Vol.
eingeengt und rnit HCI angesauert. Die ausfallende Benzoesaure wird abfiltriert, das Filtrat rnit
K2C03alkalisiert und i.Vak. eingedampft. Der Ruckstand wird rnit Isopropanol mehrfach extrahiert
und anschlieaend aus IsopropanolEther umkristallisiert. Ausb.: 58 % d.Th.; Schmp. 1W111"(Lit. ')
1 lo- 1 12").
N-{2-[(5(4)-Methyl-4(5)-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-N-methyl-dithiooxamid
(10)
2 g 9, dargestellt nach '), werden mit 2,56 g 1, das aus 1 2HCl in 25 ml Ethanol rnit Natriumethylat in
Freiheit gesetzt wurde, analog lo) in 40ml Ethanol 12 h unter RiickfluD erhitzt. Nach dem Einengen
wird der verbleibende Ruckstand durch SC an neutralem Aluminiumoxid rnit Benzol sowie mit
Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die reinste Fraktion wird eingedampft, mit ethanol. HCI
aufgenommen und nach Hinzufugen von Ether kristallisiert. Ausb.: 10 % d.Th.; Schmp. von 10 .HCl
194-196"; C,oHl,CIN,S3 (324.9) Ber.: C 37,O H 5,27 N 17,2; Gef.: C 37,2 H 5.12 N 17,4. Schmp. von
10 112-115"; C,,H,,N,S, (288.5) Ber.: C 41,6 H 539 N 19,4 Gef.: C 41,4 H 5,51 N 19,l.
N,N -Bis{2-[(5(4)-mefhyI-4(5)-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-difhiooxamid
(11)
Darstellung analog 10, aus 3,42 g 1 und 1,2 g 8. Sc-Reinigung an neutralem Aluminiumoxid zuerst mit
Ethylacetat, danach rnit EthylacetatIIsopropanol (4 + 1). Ausb.: 28 % d.Th.; Schmp. 180-183"
(Ethylacetat); Cl6H2,N6S4 (428.7) Ber.: C 44,8 H 5,64 N 19,6; Gef.: c 44,s H 5,34 N 19.6.
Literntur
** Teilergebnisse
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Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 622-626 (1981)
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2,2-Diallyl-3-(3-methylureido)-l-propanol,
an Unusual Product
of Sodium Borohydride Reduction of Barbituric Acids
Marjatta Rautio.'), Antti Hesob)and Erkki Rahkamaa')
Department of Pharmaceutical Chemistry, University of Helsinki, Fabianink. 35,
SF-00170 Helsinki 17, b' Institute of Occupational Health, Haartmanink. 1, SF-00290Helsinki 29
and ') Department of Chemistry, University of Helsinki, Vuorikatu 20, SF-00100Helsinki 10.
Eingegangen am 13. Oktober 1980
a)
Sodium borohydride reduces the imide carbonyl groups of 5,s-diallyl-1-methyl-barbituric acid (1)at
position 4 to a methylene group and at position 6 to a primary hydroxy group which has been verified
by analysis of the high resolution 'H-NMR and mass spectra of the product 3.
U3654233/8lrV7W-MZ?f 02.5ox)
Q Vcrlag Chcmic GmbH. Wcinhcim 1981
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