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Halogenacylphenole durch BF3-Kondensation.

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807
Halogenacylphenole
Cyclisierung des isolierten Zwischenproduktes 4 unter Bildung von 5
5,0 g (0,02 Mol) 4 * HN0 3 . HzO mit 10 ml Wasser aufgenommen, gaben beim Durchschutteln
mit 10,l g 30proz. Kaliumcarbonatlosung (0,022 Mol) eine klare, zunachst fast farblose Losung,
die sich bei Raumtemperatur bereits innerhalb 1 Std. intensiv gelb farbte und beim Stehenlassen
langsam ein gelbes bis orangegelbes, aus kleinen Prismen und Drusen bestehendes Kristallpulver
abschied. Umkristallisation aus Wasser lieferte ein orangefarbenes Kristallisat aus kleinen Prismen vom Zen.-P. 283 - 2853 identisch mit einer aus 1 und 2 erhaltenen Substanzprobe 5.
Ausbeute: 1,5 g (50 % d. Th.).
Anschrift: Prof. Dr. A. Kreutzberger, 44 Miinster (Westf.), Hittorfstrafie 5 8
-
62
[Ph 2361
H. Oelschllger und 0. Moussa
Halogenacylphenole durch BF -Kondensation
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt am
Ma in
(Eingegangen am 17. November 1972)
Phenylalkylketone rnit halogeniertem Alkyl, die bisher uberwiegend durch Fries’sche Verschiebung von Phenolestern dargestellt worden sind, lassen sich einstufig in hoher Ausbeute durch
BF3-Kondensation von Phenolen mit Halogenfettsauren synthetisieren.
Condensation of Phenols with Halogenoacids using Boron Trifluoride
Phenylalkylketones have been synthesized mainly by Fries rearrangement of phenol esters. We
now report the synthesis of these ketones in one step by condensation of phenols with
halogenated fatty acids by means of boron trifluoride.
Phenolketone sind wichtige Zwischenprodukte bei der Darstellung von Arzneimitteln. So lassen sich z. B. uber sie Sympathikornimetika und Spasmolytika vom Papaverin-Typ darstellen, ferner konnen sie durch katalytische Hydrierung in stark
bakterizid wirkende n-Alkylphenole iiberfuhrt werden’). Bisher wurden diese Ketone iiberwiegend durch Fries’sche Verschiebung von Phenolestern mittels AIC13
(oder ZnC1, , FeC1, ,TiC1,) gewonnen. Nach Hoesch lassen sich Ketone rnehrwertiger Phenole auch mit Saurenitrilen/HCl synthetisieren. Ketone einwertiger Phenole
sind so nicht darsteilbar, weil deren Irnidoester entstehen. Die Praparation von
1 K. Kindler, H. Oelschlager und P. Henrich, Chem. Ber. 86, 501 (1953).
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Oelschlager und Moussa
Arch. Pharmaz.
Saurechlorid und Phenolester fur die Fries'sche Verschiebung wird umgangen bei
der von Meerwein') aufgefundenen Kondensationsmethode mit BF, , die durch Umsetzung von Fettsauren und Phenolen mit freier 4-Stellung in guten Ausbeuten ein
Gemisch der o-Acyl- und p-Acylphenole liefert. Von Kindler und Oelschlager3) wurde der Anwendungsbereich dieser Methode auf die reaktionstragen p-Halogen(F, C1,
Br)-phenole durch forcierte Versuchsbedingungen im EinschluBrohr (5 Std. bei
125 - 150")erweitert.
In der Acylkomponente halogenierte Phenolketone wurden bisher nicht mit BF,
als Kondensationsmittel dargestellt, sondern meistens umstandlich uber die Phenolester synthetisiert. Nach Zymalkowski und Wohltat4) konnen auch Phenolather mit
Chlorfettsaurechloriden in Gegenwart von uberschiissigem AlC13 zu Hydroxyphenylp-chlorathyl-ketonen umgesetzt werden. Solche Verbindungen, z. B. das 3-Chlor2'-hydroxy-5'-methyl-propiophenon,
haben in der letzten Zeit fur die Darstellung
von Bausteinen des Aflatoxins-G 2')und Rotenoiden6) erhohtes Interesse gewonnen. Fur den Aufbau neuer stark oberflachenaktiver Feindesinfektionsmittel benotigten wir vor einiger Zeit ebenfalls diese Ketone. Praparativ stellte sich damit die
Frage, ob solche halogenierten Verbindungen nicht auch zeitsparend durch BF3-Kondensation von Phenolen mit Halogenfettsauren dargestellt werden konnen. Die Aussichten fur ein Gelingen dieser Kondensation waren, wenigstens beim Einsatz der
Chloressigsaure, nicht sehr giinstig, weil das BF3-Addukt dieser Saure - im Gegensatz zur destillierbaren Molekulverbindung aus Essigsaure und BF3 - schon bei 80"
i. Vak. sein gesamtes BF, abgibt.
Die ersten Kondensationen f ~ r t e nwir, um keine Isomerentrennung vornehmen
zu miissen, mit pKresol und Chlorfettsauren durch.
6' 6
+CIC€I~COOH*
CO-CHZCl
UF,
OH
OH
Bei Temperaturen um 40" wurden 0,2 Mol p-Kresol (Schmp. 34") und die betr.
Fettsaure (0,3 - 0,4 Mol) zusammengeschmolzen und in die Schmelze langsam BF,
eingeleitet. Durch Kuhlen mit Eiswasser wurde dafur gesorgt, daf3 trotz der Reaktionswarme sich die Temperatur des Reaktionsgemisches wahrend der Kondensation
2 D. Kastner in Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie, Band I, S. 413,
Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrde 1963.
3 K. Kindler und H. Oelschlager, Chem. Ber. 87, 194 (1954).
4 F. Zymalkowski und W. Wohltat, Arch. Pharmaz. 299, 518 (1966).
5 B. W. Bycroft, J. R. Hatton und J. C. Roberts, J. chem. SOC.(London) 1970, 281.
6 0. Dann, G. Volz und 0. Huber, Liebigs Ann. Chem. 587, 16 (1954).
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Halogenacylphenole
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auf ca. 20" erniedrigte. Die fortschreitende Sattigung mit BF3 kontrollierte man
durch Wagungen. Sie trat nach Aufnahme von 0,3 - 0,4 Mol BF3 ein. Nach 2-stdg.
Erwarmen im Glasautoklaven auf 70" wurde aufgearbeitet. tjber die Ergebnisse informiert Tab. 1. Bei diesen Versuchen wurde auch die in der Literatur offene Frage nach dem Schmelzpunkt des 2-Chlor-2'-hydroxy-5'-methyl-propiophenons
entschieden, das v. Auwers ')aus p-Kresolmethylather mit a-Brompropionylbromid
beim Behandeln mit AIC13 in CS2 erhalten hatte. Es schmilzt nicht bei 84-85,5",
sondern nach dem Umkristallisieren aus Xthanol bei 60-61". Seine Struktur wurde
durch IR- und Massenspektrum gesichert.
Tabelle 1: Umsetzungen von p-Kresol mit Halogenfettsauren
Ausbeute in %
d. Th.
Saure
pKs
Reaktionsprodukt
Chloressigsaure
2,8 1
2-Chlor-2'-hydroxyS'methyl-acetophenon
46*)
aChlorpropionsaure
2,83
2-Chlor-2'-hydroxy5'-methyI-propiophenon
73
p-Chlorpropionsaure
3,98
3-Chlor-2'-hydroxy5'-methykpropiophenon
74
yCNorbu ttersaure
4,52
4Chlor-2'-hydroxy-
83
5 '-met h y I-butyro phe non
EChlorcapronsaure
4,64
6-Chlor-2'-hydroxy5'-methyl-caprophenon
86
Bromessigsaure
2,87
2-Brom-2'-hydroxy5'-methyl-acetophenon
90
*) Verwendet man anstelle von gasformigem BF3 Bortrifluoridatherat, so erhoht sich die Ausbeute auf 66 % d. Th.
Aul3er mit p-Kresol konnten wir andere Phenole, z.B. Phenol, 0-und m-Kresol,
Xylenole usw. ebenfalls erfolgreich umsetzen, woriiber gesondert berichtet werden wird. Wie wir fanden, gelingt die BF3-Kondensation auch in einigen Losungsmitteln, von denen Nitromethan wegen seiner guten Losungseigenschaften fur Phenole mit hohem Schmelzpunkt und seiner - die Aufarbeitung erleichternden Mischbarkeit mit Wasser besonders geeignet war.
7 K. v. Auwers, Ber. dtsch. chem. G e s 45, 967 (1912); Ber. dtsch. chem. Ges. 47, 3292 (1914).
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Oelschlager und Moussa
Arch. Pharmaz.
Die Bildung der Acylphenole erfolgt - wenigestens zum Teil - uber die Phenolester, die mit BF3 zum Phenolketon umgelagert werden. So konnten wir ca 25 %
d. Th. Chloressigsaure-m-tolylester isolieren, wenn bei einer 25" nicht ubersteigenden Temperatur BF3 bis zur Sattigung in eine Losung von m-Kresol und Chloressigsaure in CS2 eingeleitet wurde. Bei dieser Temperatur war noch kein Phenolketon entstanden. Dieses bildet sich erst bei Temperaturen zwischen 50 und 75", sicher z. T. aus dem Ester durch Fries'sche Verschiebung. Uber die Menge Phenolketon, die durch direkte Kernacylierung entsteht, konnen z. Z. noch keine Aussagen
gemacht werden.
e-Chlorcapronsaure wurde erstmalig von Nischk und Miiller') durch Nitrosierung von
Caprolaktam in Salzsaure dargestellt. Die Ausbeute betrug 47 % d. Th., daneben
entstand Penten-4-carbonsaure. Das Verfahren ist jedoch nicht ungefahrlich, weil
Nitroso-caprolaktam leicht explosionsartig zerfallt. Zahlreiche Patente beschaftigen
sich spater mit einer gefahrloseren Synthese'). Ein kurzer, aber zeitlich aufwendiger Weg ist 1958 in einem Patent der Union Carbide Corp. beschrieben worden"):
Caprolacton wird 1 1 112 Std. mit HCl in Gegenwart von ZnClzbei 100 - 125" im
offenen System behandelt. Die Ausbeute stellt sich auf ca 75 % d. Th.. Dieses Verfahren la& sich erheblich vereinfachen, wenn - aufgrund der guten Erfahrungen
von Oelschlager, Schmersahl und Toporski") bei der Synthese von y-Chiorbuttersure durch Aufspaltung von Butyrolacton mit HCl - Caprolacton nur 2 Std. im
geschlossenen Rohr mit einer annahernd aquimolekularen Menge HCl und einer
Spur ZnClz erwarmt wird. Die Ausbeute an E-Chlorcapronsaure betragt nach der
Destillation wenigstens 75 % d. Th.. In Abwesenheit von ZnC1, verlauft die Lactonspaltung langsamer.
Wir danken der Badischen Anilin- und Sodafabrik AG, Ludwigshafen, fur die wiederholte
Uberlassung von BF3 und dem Fonds der Chemischen Industrie, Frankfurt/Main, fur finanzielle Unterstutzung.
8 G. Nischk und E. Muller, Liebigs Ann. Chem. 576, 232 (1952); DPB 887, 645 vom 24. 8.
1953, ref. C. A. 50, 4198 (1956).
9 DBP 867, 243 vom 16. 2. 1953 (BASF, Paul Schlack), ref. C. A. 48, 11483 (1954); Brit. Pat.
815, 237 vom 24. 6. 1959 (California Research Corp.), ref. C. A. 54, 5476 (1960); DBP 1 ,
198, 340 vom 12. 8. 1965 (BASF, K. H. Koenig), ref. C. A. 63, 17907 (1965); Brit. Pat.
1,078,151 vom 2. 8. 1967 (Distillers Co., Ltd., E. G. W. Hawkins), ref. C. A. 68, 6624
( 1 96 8).
10 U.S.Pat. 2,839,576 vom 17. 6. 1958 (Union Carbide Corp., B. Phillips und P. S. Starcher),
ref. C. A. 53, 3067 (1959).
11 H. Oelschlager, P. Schmersahl und W. Toporski, Arch. Pharmaz. 294, 488 (1961).
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Halogenaeylphenole
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Beschreibung der Versuche
1.2-Chlor-2’-hydroxy-5’-methyl-acetophenon
21,6 g (0,2 Mol) p-Krcsol und 37,8 g (0,4 Mol) Monochloressigsaurc werden bei SOo im Unterteil eines 200 ml-Glasautoklaven (Duran SO, Schott & Gcn., Mainz) geschmolzen. In die Schmclze leitet man BF3 ein und kiihlt dabei das Reaktionsgemisch im Eisbad in 40 Min. auf loo ab.
Bis zur Sattigung wurden bei unseren Versuchen etwa 0,44 Mol BF3 aufgenommcn. Nach Verschliel3en des Glasautoklaven unter Verwendung einer Spezial-Teflon-Dichtung (Schott & Gen.,
Mainz) wird der Ansatz 2 Std. im thermostatisierten Wasserbad auf 70’ erwarmt. Danach kiihlt
man auf loo ab, zersetzt mit 300 ml 30proz. Natriumacetatlosung, extrahiert einmal mit 150 ml
Ather und wascht die atherisehe Phase 3mal mit geattigter Natriumhydrogencarbonatlosung.
Nach dem Trocknen uber Natriumsulfat wird das Solvens am Rotationsverdampfer abgezogen.
Der verbliebene Ruckstand ergab nach dem Umkristallisicren aus Athano146 % d. Th. 2-Chlor2‘-hydroxy-5‘-methyl-acetophenonvom Schmp. 62O, Lit.”): Schmp. 63O.
2.2-Chlor-2’-hydroxy-5’-methyl-propiophenon
Darstellung analog 1 aus pKresol(O,2 Mol) und a-Chlorpropionsiure (0,4 Mol). BF3-Aufnahme
32 g (0,47 Mol).
Gelbe Nadeln vom Schmp. 60 - 61° aus Athanol. Die C-C1-Valcnzschwingung tritt bei
735 cm-’ auf. Ihre genaue Zuordnung war durch Vergleich mit den IR-Spektren des
2’-Hydroxy-5’-rnethyl-acetophenons, des 3-Chlor-2‘-hydroxy-5’-methyl-propiophenons,
des
2-Brom-2’-hydroxy-5‘-methyl-acetophenons
und des 2-Chlor-2’-hydroxy-5’-methyl-acctophenons moglich.
CioHiiC10z (199,7)
Ber.: C 60,s
Gef.: C 59,9
H 5,s
H 5,s
C1 17,9
C1 16,8
100 t
80
CO-CH-CH3
O/.3
LO
-
20
-
01
LOO0
”
3500
3000
2500
2000
1600
1400
1200
1000
800
E 0
cm-1
Abb. 1: IR-Spektrum des 2-Chlor-2’-hydroxy-5‘-mcthyl-propiophenons
in KBr
12 K. v. Auwers, Liebigs Ann. Chem. 364, 147 (1908).
13 F. L. M. Pattison, J. B. Strothers und R. G. Woolford, J. Amer. chem. SOC.78, 2255 (1956).
14 G. Wittig, Liebigs Ann. Chem. 446, 155 (1925).
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Oelschlager und Moussa
Arch. Pharmaz.
3.3-Chlor-2'-hydroxy-5'-methyl-propiophenon
Darstellung analog 1 aus pKresol(O,2 Mol) und fl-Chlorpropionsaure (0,4 Mol). BF3-Aufnahme
34 g (0,50 Mol). Schwach gelbliche Blattchen vom Schmp. 67O aus Methanol. Lit.4): Schmp. 67'.
4.4-Chlor-2'-hydroxy-.5'-methyl-butyrophenon
Darstellung analog 1 aus pKresol(O,2 Mol) und y-Chlorbuttersiure (0,22 Mol) nach
Aufnahme 29 g (0,43 Mol). W e l e Kristalle vom Schmp. 42O aus Xthanol.
C11H13C102 (2123)
Ber.: C 62,3
Gef.: C61,6
H6,1
H6,O
ll).
BF3-
Cl 16,7
C1 16,6
5.1 E-Chlorcapronsiiure
In 57 g (0,5 Mol) frisch destilliertes Caprolacton, in dem 1,8 g wasserfreies ZnC12 suspendiert
sind, wird HC1 eingeleitet, bis die Aufnahme 0,5 Mol + 10 % betragt. Dabei verfarbt sich die klare Fliissigkeit dunkelbraun. Das zugeschmolzene Druckrohr erwarmt man 150 Min. im Olbad
auf 120O. Nach dem Abkiihlen auf 0' wird das unter geringem nberdruck stehende Rohr geoffnet, der Inhalt in Wasser gegossen, mit CHC13 extrahiert, 3mal mit Wasser gewaschen und das
CHC13 iiber CaC12 getrocknet. Nach Abziehen des Solvens wird der Ruckstand i. Vak. destilliert. Die f-Chlorcapronsaure siedet konstant bei 95O (0,7 Torr), n g 1,4529, Ausbeute 75 %
d. Th. Lit.13), Sdp.3 120 - 122Ound n g 1,4530.
5.2 6-Chlor-2'-hydroxy-5'-methyEcaprophenon
Darstellung analog 1 aus pKresol(O,2 Mol) und E-Chlorcapronsiure (0,3 Mol). BF3-Aufnahme
32 g (0,47 Mol). W e l e Blattchen vom Schmp. 36' aus Xthanol.
Ber.: C65,O
Gef.: C64,2
H 7,l
H 7,O
C1 14,7
C1 15,4
6. 2-Brom-2'-hydroxy-5'-methyl-acetophenon
Darstellung analog 1 aus p-Kresol(0,l.S Mol) und Bromessigsiure (0,3 Mol). BF3-Aufnahme
29 g (0,43 Mol). Gelbliche Kristalle vom Schmp. 44 - 45O aus wafirigem CH30H, Lit.'?:
Schmp. 4 5 3 - 46,5O.
Anschrift: Prof. Dr. H. Oelschlager, 6 FrankfurtjMain, Georg-Voigt-Str. 14
[Ph 2551
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