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Imidlactone 3. Mitt.N-3-Phenylpropyl-isochroman-1-imine

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581
Imidlactone
Imidlactone, 3.Mitt.l):
N-(3-Phenylpropyl)-isochroman-l-imine
Werner Meise* und Gerd Schlute?)
Pharmazeutisches lnstitut der Universiat BOM, Kreuzbergweg 26, D-5300BOM 1
Eingegangen am 15. November 1988
Die N-(3-Phenylpropyl)-:!-(2-hydroxyethyl)-benzamide 1 geben mit SOCl2
die N-(3-Phenylpropyl)-isochroman-I-imine
2. Aus den rohen GlmidlactonHydrochloriden 2.HCI lassen sich durch Erwiirmen in Actonitril die
3 und mit N*&
isomeren N-(3-Phenylpropyl)-2-(2chlorethyl)-ben-&
die N-( 3-Phenylpropyl)-2-(2-hydroxyethyl)-benzylamine 4 gewinnen.
Bei dem Versuch, durch Erwarmen des Hydroxyamids l a
mit POC13 in der ublichen Weise (in Benzol oder in Toluol)
die Bischler-Napieralski-Cyclisierung durchzufuhren, entsteht stan des erwarteten I-substituierten 2-BenzazepinSystems das I-Alkylimino-isochroman-Ringgeriist2. Mit
POCl3 in Acetonitril bildet sich ebenfalls das 6-Imidlacton
2a (Ausb. 31%), in unverdunntem POC13 wie bei den
entspr. N-(2-Phenylethy1)-benzamiden3)) ein Folgeprodukt,
das zu 2a isomere Lactam N-(3-(3,CDimethoxyphenyl)propyl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on4~V~1~5~.
2a entsteht bereits mit POC13 in Benzol bei Raumtemp. und l a t
sich als rohes Hydrochlorid praparativ am besten mit SOC12
in Chloroform gewinnen; dasselbe gilt fur die Herstellung
von 2b.HCI aus lb. Die Hydrochloride lieBen sich wegen
Imidolactones, UI'):
N-(3-Phenylpropyl)-ihromane-l-imines
'llle N-(3-~henylpropyl)-2-(2-hydroxyethyl)-benzami&s 1 react with SOC12
to yield the N-(3-phenylpropyl)-isochromane-I-imines2. By warming the
crude Gimidolactone-hydrochloridesZHCI in acetonitrile, the isomeric N(3-phenylpropyl)-2-(2chloroethyl)-benzamides 3 can be prepared, while reaction with N a B h affords the N-(3-phenylpropyl)-2-(2-hydroxyethyl)benzylamines 4.
Weiteneaktion zu 3 (s.u.) nicht reinigen, jedoch konnten
nach vorsichtigem Freisetzen mit Ammoniak in der KAte
die freien GImidlactone 2 kristallin erhalten werden (Ausb.
2a 83%); zusatzlich wurden die Pikrate dargestellt.
Die Struktur der Imidlactone 2 ist durch spektroskopische
Daten, insbesondere durch den Wen 6 = 4.27 bzw. 4.29
ppm (4.67bzw. 4.70 bei den Pikraten) fur CH20 in den 'HNMR-Spektren vgl.'.'), und durch die folgenden chemischen Reaktionen gesichert: Saure Hydrolyse fuhrt zu den
entspr. 3-Phenylpropylaminen und zu Isochroman-1-on; die
rohen Salze 2.HCI lassen sich durch Erhitzen in Acetonitril
unter Pinner-Spaltung in die isomeren GChloramide 3
uberfuhren; N a B b in Methanol gibt in sehr guten Ausbeuten die 6-Aminoalkohole4, die als Salze isoliert werden.
Somit lassen sich auch aus den N-(3-Phenylpropyl)-2-(2hydroxyethy1)-benzamiden 1 iiber die 6-Imidlacton-Salze
2.HC1 im Eintopfverfahren die entspr. GChloramide 3 und
die 6-Hydroxyamine 4 gewinnen. ijber die Mechanismen
dieser Umwandlungen s. Lit.').
Experimenteller Teil
1
2 . HCI
a: R = CHJO
b : R = H
L
;m
,NHfOH
Allgerneine Angaben: Die Lasungsmittel wurden jeweils bei W C i. Vak.
abgedampft, die Endprodukte fur Spektren und Analysen bei 60'C (1b, 2a
und 2b bei Raumtemp.) i. Hochvak. uber P4O10 getrocknet - Schmp.:
Apparat nach Gallenkamp, nicht korr. - Elementaranalysen: Analytisches
Laboratorium des Instituts fir Organische Chemie und Biochemie der Universiat BOM bzw. Analytische Labratorien Prof. Dr. H. Malissa & G.
Reuter, Gummersbach 1 Elbach. - 1R (KBr): Perkin-Elmer 298. - W
(EtOH): Perkin-Elmer 550 S. - 'H-NMR: Varian EM 360 A, TMS als inn.
Stand.
N-(3-Phenylpropyl)-2-(2-hydroxyeihyl)-benzarnidl b
13.5 g (100 mmol) 3-Phenylpropylamin und 7.4 g (50 mmol) Isochroman-l-on3) werden rnit 1.0 g Ammoniumchlorid 8 h in einem Olbad von
120'C erwiirmt. Nach Abkiihlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml
Arch. Pharm. IWeinheim) .122.581-582(1989)
OVCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim. 1989
0365-6233/89/1010-0581$02.50/0
Meise und Schliiter
Chloroform gelost und dreimal mit je 20 ml 2 N HCl ausgeschiittelt. Man
dampti die org. Phase ein, erwbmt den Riickstand unter Riihren 30 min bei
70'C Wasserbadtemp. mit 50 ml 20proz. NaOH und exuahiert nach dem
Erkalten dreimal mit je 30 ml Chloroform. Abdampfen des Losungsmittels
liefert ein orangerotes 01, das nach Zugabe von wenig Petrolether
(40/60'C) erstarrt. Lijsen in 100 ml Diethylether und Versetzen mit
wenigen Tropfen Petrolether liefert 10.8 g (76% d. Th., bezogen auf Isochroman-1-on) farblose Kristalle vom Schmp. 47-48'C. - ClgH21N02
(283.4) Ber. C 76.3 H 7.47 N 4.9 Gef. C 76.4 H 7.40 N 5.0. - IR: 3220;
3080 (OH, NH); 1625 cm-' (C=O). - UV: Lax
(log E) = 216 (sh, 4.14). 230
(sh. 3.71). 257 (sh, 2.94). 264 (2.86), 274 nm (sh. 2.60). - 'H-NMR
(CDCl3): 6 (ppm) = 7.25 und 7.22 (mc, 9H. H-3 bis H-6 und H-2' bis H6'). 6.9 (br, rnit CF3COOD austauschbar, 1H; NH), 4.43 (t, J = 4 Hz, mit
D20 austauschbar, 1H; OH), 3.79 (dt als Pseudoquartett, J = 5 Hz und 5
Hz. nach D20- Zugak t, 2H; OCHz), 3.38 (dt als Pseudoquarteft. J = 6 Hz
und 6 Hz, 2H; NCHz), 2.88 (verbr. t, J = 6 Hz, 2 H ArCftCHzO), 2.68
(verbr. t, J = 7.5 HL, 2H; A I C H ~ C H ~ C H2.2-1.6
~ ) , (m,2H; CH2CH2CH2).
N-(3-Phenylpropyl)-isochroman-I-irnine
2 und ihre Salze
Allgemeine Arbeitsvorschm: Die Lasung von 5 mmol la4' bzw. l b in 10
ml Chloroform wird rnit 5 ml frisch destillienem SOClz versetzt. Nach 5
min Stehen bei Raumtemp. engt man bis auf etwa 1/10 des Volumens ein.
verdiinnt nacheinander dreimal mit je 10 ml Chloroform und dampft innerhalb 1 h zweimal auf etwa 1/10. schlieBlich bis zur Gewichtskonstanz ein
(-t "rohes 2,HCI").
2a: Die Suspension des rohen 2aHCI in 20 ml Wasser wird zur Entfernung schon beim Eindampfen gebildeten Chloramids 3a dreimal mit je 10
ml Essigslureethylester ausgeschiittelt. Man macht die warige Phase unter
Eiskiihlung mit 2 N NH3 ammoniakalisch (ca. 5 ml) und extrahiert fiinfmal
mi1 je 10 ml Essigsaureethylester. Nach Trocknen iiber MgS04 und Einengen 1.35 g (83%) farblose, dc reine Kristalle vom Schmp. 66-68'C, nach
Umkristallisieren aus wenig Acetonifril Schmp. 67-69'C. - C2$423N03
(325.4) Ber. C 73.8 H 7.12 N 4.3 Gef. C 73.9 H 7.14 N 4.6. - IR: 1645 cm-'
(C=N). - UV: Amax (log E) = 234 (4.23). 252 (sh, 4.09). 273 (sh, 3.79). 284
nm (sh, 3.62). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 8.09 (dd, J = 7 Hz. 3 Hz, 1H;
H-8). 7.4-6.95 (m, 3H; H-5, H-6, H-7). 6.73 (s, 3 H H-2'. H-5', H-6'). 4.27
(1. J = 6 Hz, 2H; OCH2), 3.85 (s, 6H; zweimal OCH3). 3.45 (1. J = 7 Hz,
2H, NCHz), 2.92 (1. verbr., J = 6 Hz,2H. ArCH2CH20). 2.71 (t. verbr., J =
7.5 Hz,2H; A ~ C H Z C H ~ C H ~ ) , ~ . ~ -CH2CH2CH2).
I.~(~.~H;
2b: Herstellung aus rohem 2b.HCI wie bei 2a liefert 1.08 g (81%) hellgelbes, dc praktisch reines 01, das im Kiihlschrank ersfant. Schmp. 3638'C. nach Umkristallisieren aus wenig Acetonitril 38-39'C. - C1gH1gNO
(265.4) Ber. C 81.5 H 7.22 N 5.3 Gef. C 81.3 H 7.35 N 5.2. - IR:1650 cm-'
(C=N). - UV: ha^ (log &) = -244 (4.10). -285 MI (sh, 3.02). - 'H-NMR
(CDC13): 6 (ppm) = 8.17 (dd. J = 6 Hz, 3 Hz, 1H; H-8), 7.5-7.0 (m, 3H; H5. H-6, H-7). 7.33 (s. 5H; H-2'- H-6'). 4.29 (1. J = 6 Hz, 2H; OCHz), 3.49
(1. J = 7 Hz, 2H; NCH2). 2.94 (t. verbr., J = 6 Hz, 2 H ArCH2CH20). 2.78
(t. verbr., J = 7.5 Hz, 2H; ArCH2CH2CH2). 2.4-1.9 (m, 2H; CH2CH2CH2).
2a-Pikrat Lasen von 325 mg (1 mmol) 2a in 10 ml Ethanol, Versetzen
mit einer Losung von 460 mg (2 mmol)Pikrinsaure in 10 ml Ethanol und
mit Diethylether bis zur beginnenden Ausfdlung (ca. 30 ml) liefert 530 mg
(96%) gelbe Kristalle vom Schmp. 133-134'C. - C2$423N03.C6H3N3@
(545.5) Ber. C 56.3 H 4.73 N 10.1 Gef. C 55.9 H 4.65 N 9.9. - IR: 1680
cm (C=N@).- UV: Amax (log E) = 232 (4.48). 274 (sh, 3.83), 284 (sh,
3.70). 356 (4.24). 415 nm (sh, 3.97).
2b-Pikrat: Herstellung aus 2b analog 2a-Pikrat. Ausb. 430 mg (88%).
Schmp. 104-105'. C18H19NOC6H3N307 (494.5) Ber. C 58.3 H 4.48 N 11.3
Gef. C 58.0 H 4.36 N 11.0. - IR: 1660 an.'(C=N@).-UV h a x (log E) =
247(4.34),302(sh,3.70),355(4.18),412nm(sh,3.94).
'
N-(3-Phenylpropyl)-2-(2-chlorethyl)-benzamide
(3)
Allgemeine Arbeitsvorschrift: Aus 5 mmol 1wie oben gewonnenes rohes
2,HCI wird in 10 ml Acetonitril2 h unter RiickfluB gekocht. Man dampti
das Lijsungsmittel ab und kristallisiert aus ca. 200 ml auf 70'C erwbmtem
Cyclohexan um.
3a: Ausb. 0.76 g (42%), Schmp. 84-85'C. - C2$424CIN03 (361.9) Ber.
C 66.4 H 6.68 C1 9.7 N 3.9 Gef. C 66.6 H 6.65 C1 9.7 N 3.9. - IR: 3300,
3060 (NH); 1630 cm-' (C=O). - UV: h a x (log E ) = 226 (sh. 4.16). 275
(3.54). 284 nm (sh, 3.43). - 'H-NMR (CDC13): 6 (pprn) = 7.30 (mc, 4H; H3 - H-6). 6.74 (mc, 3H; H-2'. H-5'. H-6'). 5.9 (br, mit CF3COOD austauschbar, 1H; NH), 3.84 und 3.81 (2 s, 6H; 2 x OCH3), 3.79 (t. teilweise
verdeckt, J = 7 Hz, 2 H CH$l), 3.6-3.0 (komplexe Signalgruppe, 4H.
CH2N und ArCfI2CH2CI). 2.71 (t, verbr., J = 7.5 Hz. 2H.
ArCftCH2CH2). 2.2-1.7 (m,2H; CH2CHzCH2).
3b: Ausb. 0.66g (44%),Schmp. 77-79'C. - CIgHz&lNO (301.8) Ber. C
71.6 H 6.67 Cl 11.7 N 4.6 Gef. C 71.3 H 6.90 Cl 11.3 N 4.7. - IR: 3300,
3070 (NH), 1625 cm-' (C=U). - UV: Amax (log E) = 214 (sh, 4.09), 232 (sh,
3.74), 256 (sh, 2.98). 264 (2.87). 272 nm (2.60). - IH-NMR (CDCl3): 6
(ppm) = 7.28 und 7.24 (mc, 9H, H-3 - H-6 und H-2' - H-6'). 6.0 (br, mit
CF3COOD austauschbar. 1H; NH), 3.76 (1. J = 7 Hz, 2H; CHzCl), 3.6-3.0
(komplexe Signalgruppe, 4H; CHzN und AICH~CH~CI),
2.72 (t. verbr., J =
7.5 Hz, 2H, A I C H ~ C H ~ C H2.2-1.6
~ ) , (m,2H; CHzCH2CH2).
N-(3-Phenylpropyl)-2-(2-hydroxyerhyl)-benzylamin-Salze
4.HX
Allgemeine Arbeitsvorschrift: Aus 5 mmo 1 wie oben gewonnenes rohes
2,HCI wird in 30 ml Methanol gelost und unter Riihren und Eiskiihlung
binnen 1 h portionsweise mit insgesamt 1.9 g (50mmol) NaBI-4 versetzt.
Man kocht 30 min unter RiickfluB. dampft die Hauptmenge des Methanols
ab, suspendiert in 50 ml Wasser und schiittelt dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester aus. Trocknen iiber MgSO4 und Eindampfen gibt rohes 4
als nahezu farbloses 61.
4aHClOq: Man lost die Rohbase 4a in 50 ml N HCI, fdlt mit 10 ml
70prOZ. HClO4 und kristallisiert den Niederschlag aus Wasser urn. Ausb.:
1.76 g (82%). Schmp. 144-146'C. - C2$427N03.HC104 (429.9) Ber. C
55.9H6.57C18.3N3.3Gef.C56.2H6.50C18.6N3.2.-IR:3460(OH);
3130 (NeH); 1110 cm-' (ClO4-). - UV: h a x (log E) = 228 (3.89), 268 (sh.
3.40). 277 (3.47). 283 nm (sh, 3.38). - 'H-NMR (ChCN): 6 (ppm) = 8.27.1 (br, 2H, mit D20 austauschbar, NH2'), 7.38 (mc, br.. 4H; H-3 - H-6).
6.75 (mc, 3H; H-2', H-5',H-6'), 4.3-4.0 (m mit s bei 4.12,3H, 1H rnit D20
austauschbar; AICH~N@
und OH), 4.0-3.65 (komplexe Signalgruppe mit s
bei 3.75,8H; 2 x OCH3 und OCHz). 3.25-2.4 (komplexe Signalgruppe, 6H;
2 x ArCH2 und ArCH?CHN@), 2.2-1.7 (komplexe Signalgruppe;
CHZCH~CH
und
~ CHD2CN).
4b.HCl Losen der Rohbasen 4b in 50 ml Diethylether und Versetzen
mit 10 ml HCl-gesattigtem Ether liefert 1.29 g (85%) 4b.HCI a l s farblose
Kristalle vom Schmp. 151-153'C. - CigH23NO.HCI (305.8) Ber. C 70.7 H
7.90 C1 11.6 N 4.6 Gef. C 70.5 H 7.83 C1 11.7 N 4.6. - IR: 3200 (sh) und
3160 (OH); 2790 und 2730 cm-' (N@H).- UV: h a x (log E) = 250 (sh,
2.52), 256 (2.56). 261 (2.65). 268 nm (2.46). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm)
= 9.5-7.4 (br, mit D20 austauschbar, 2H; NH2@),7.24 und 7.19 (mc, 9H;
H-3 - H-6 und H-2' - H-6'). 3.94 (s, 2H; ArCH2N@),3.70 (t. J = 5 Hz, 2H;
CH20), 3.0.2.3 (komplexe Signalgnappe, 7H, 1H mil Q O austauschk, 2
x W H 2 , CH2Cf12Ne, OH), 2.3-1.7 (m, 2 H CHzCkCH2).
Literatur
1
2
3
4
5
11: W. Meise und H.-J. Mika, Arch Pharm. (Weinheim) 322, 245
(1989).
Teilweise aus der Dissertation G. Schliirer. Bonn 1987.
W .Meise und H.-L. Miiller, Synthesis 1976,719.
W. Meise und G. Schliiter, Liebigs AM. Chem. 1987,639.
W. Meise und B. Siidkamp, Arch. Pharm. (Weinheim) 320. 1210
(1987).
[Ph622]
Arch. Pharm. (Weinheim) 322,581-582 (1989)
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