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Isochino[32-a]phthalazin-58-dione.

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925
Isochino[3,2-a]phthalarin-5,8-dione
Literatur
J. Gadamer, Arch. Pharm. (Weinheim) 243, 31 (1905).
B. Skinner, J. Chem. SOC.1950, 823.
Ping-Yuan Yeh und Pik-Kua Chang, J. Taiwan Pharm. Assoc. 7, 12 (1955); C.A. 50, 17339h
(1956).
J.W. Briihl, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 26, 2508 (1893).
G. Brauer, in Handbuch der praparativen anorg. Chemie, S. 464, Ferdinand Enke Verlag,
Stuttgart 1975.
G.A. Snow, J. Chem. SOC.1954,2588.
M.A.T. Rogers, J. Chem. SOC.Z955, 796.
G. Habermehl, J. Schunck und G. Schaden, Justus Liebigs Ann. Chem. 742,138 (1970).
Dissertation M. Biegholdt, Diisseldorf 1981.
[Ph517]
Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 925-930 (1982)
Isochino[3,2-a]phthalazin-5,8-dione
Jurgen Dusemund
Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 214, lo00 Berlin 33
Eingegangen am 27. Oktober 1981
Desoxybenzoin-2,2’-dicarbonsaure(1) reagiert mit den Hydrazinen 4a-d zu den Phthalazinonen
8a-d.Erhitzen von 8a in Acetanhydrid fiihrt zum Isochino[3,2-a]phthalazinon9a, das auch aus 2 und
4a iiber das 0,N-Acetal l3 dargestellt werden kann. Aus 1 und 1,2-Dimethylhydrazin (4e) entsteht
die Spiro-Verbindung 14.
Isoquino[3,2a]phthalazine-5,8-diones
Deoxybenzoin-2,2‘-dicarboxylicacid (1)reacts with the hydrazines 4a-d to yield the phthalazinones
8a-d. Heating of 8a in acetic anhydride leads to the isoquino[3,2-a]phthalazinone 9a, which can also
be prepared from 2 and 4a via the O,N-acetal W. From 1 and 1,2-dimethylhydrazine (4e) the
spiro-compound 14 is formed.
Von Tetracyclenmit annahernd planarer Struktur konnen aufgrund der Intercalationstheorie antimikrobielleund krebshemmende Wirkungen erwartet werden’). Zur Darstellung der Tetracyclen 6 und 9 schienen Kondensationsreaktionenvon 1-3’)mit Hydrazinen
4 geeignet.
%o
0
’0
3
0
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Bei der Umsetzung der Dicarbonsaure 1 mit Hydrazin (4s) kann 4a entweder als
1,2-Dinucleophil zum Benzodiazepinon 5 bzw . Phthalazinon 8 oder als 1,l-Dinucleophil
zum 2-Aminophthalimidin 7 bzw . 2-Aminoisochinolon 10 reagieren. Anschlieaende
Dehydratisierung von 5 bzw. 7 zum Isoindolobenzodiazepin 6 und von 8 bzw. 10 zum
Isochinophthalazinon 9 ist denkbar.
H
-
HZ N NH2
la
Y
\"\
4 - qH
9
0
10
Durch Erhitzen der Dicarbonsaure 1 rnit Hydrazin (4a) und monoalkylierten
Hydrazinen 4 b 4 in Ethanol entstehen farblose kristalline Verbindungen gleichen
Strukturtyps. Sie zeigen im 'H-NMR-Spektrum ein Methylen-Protonen-Singulett um 4.7
ppm und konnen somit nur 5 oder 8 zugeordnet werden. Ein Vergleich mit den chemischen
Verschiebungen der Methylen-Protonen der decarboxylierten Verbindungen lla3)(6 =
4.38 ppm) und n4s5)
(6 = 4.05 ppm) zeigt, daa die Reaktionsprodukte besser als
Phthalazinone 8a-d zu formulieren sind.
Ein eindeutiger Konstitutionsbeweis fiir 8a ware die Decarboxylierung zum bekannten
l l a . Da unter den drastischen Reaktionsbedingungen 8a zu 9a cyclisierte, wurde 8b in
Chinolin mit Kupferpulver erhitzt . Durch prap. DC des erhaltenen Reaktionsgemisches
lieD sich in geringer Ausbeute llb isolieren, dessen Struktur durch Vergleich (Schmp. und
IR-Spektrum) mit einer authentischen Probe6) gesichert wurde.
Ebenso wie die Dicarbonsaure 1reagiert auch das Spirodilacton rnit Hydrazin (4a) zu 8a
und mit Methylhydrazin (4b) zu 8b. Bei der Reaktion von 8a und b rnit Alkoholat und
Methyliodid entsteht der gleiche Ester 8e. Im Gegensatz zu den N-alkylierten Phthalazinonen 8 M cyclisiert 8a beim Erhitzen in Acetanhydrid zum Isochinophthalazinon 9a,
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Isochinof3.2-al~hthalazin-5.8-dione
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Me
tBut
das sich zu 9b methylieren la&. Vorteilhafter konnte 9a durch kurzes Erhitzen des
Isocumarins 2 mit Hydrazin (4a) in Ethanol dargestellt werden. Die Reaktion lauft uber
die Stufe des farblosen 0,N-Acetals 13, das bei rechtzeitigem Aufarbeiten des
Reaktionsansatzes ebenfalls isoliert werden konnte.
Das 'H-NMR-Spektrum ([D6]DMSO) von 13 zeigt neben Multipletts fur acht aromatische Protonen
(7.4-8.2 ppm) fur die Methylen-Protonen ein AB-System (8, = 4.0 und 6, = 3.7 ppm) mit einer
Kopplungskonstanten J = 17 Hz sowie Signale fur die austauschbarenOH- und NH-Protonen bei 7.3
bzw. 10.4 ppm.
In praktisch quantitativer Ausbeute entsteht 13 aus 2 und 4a in Ethanol bei Raumtemp.
Durch Erhitzen von l3 in Ethanol wird 9a gebildet. ErwartungsgemaR beschleunigt
Saurekatalysedie Dehydratisierung. Diese Ergebnisse schlieRenfiir die Bildung von 9a die
Reaktionsfolge 2 + 5
10 + 9 aus.
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Dusemund
Aus dem Reaktionsgemisch, das durch Erhitzen von 1 rnit 1,ZDimethylhydrazin (4e)
erhalten wurde, lief3 sich nach SC eine Spiro-Verbindung 14 rnit Benzodiazepin-Struktur
isolieren.
11
15
Me
Aufgrund des IR- und 'H-NMR-Spektrums kann die Alternativstruktur 15 ausgeschlossen werden. Im IR-Spektrum spricht eine intensive Carbonyl-Absorption bei 1765 cm-I
eher fiir ein Funf- als ein Sechsring-Lacton. Das 'H-NMR-Spektrum zeigt fur die
Methylen-Protonen ein AB-System (tiA= 3.82 und 6, = 2.78 ppm, J = 14 Hz). Die GroSe
der Kopplungskonstante laSt sich besser rnit einer Methylen-Gruppe im Sieben- als im
Sechsring vereinbaren. 14 liegt als Racemat vor. Nach Zusatz von chiralem Verschiebungsreagens zu einer Losung von 14 in CDCl, entstehen diastereomere Komplexe, die im
'H-NMR-Spektrum getrennte Signale gleicher Intensitat fur die Methyl- und Methylen-Protonen zeigen (s. exp. Teil).
Dem Fonds der Chemischen Industrie danke ich fur die finanzielle Unterstiitzung meiner
Untersuchungen.
Experimenteller Teil
Darstehng der Phthalazinone 8a-d (allgemeine Vorschrift)
5 mmol(l.42 g) 1 und 5.5 mmol Hydrazin-Komponente 4 (4c, d wurden aus den Hydrochloriden mit
aquimol. Mengen Alkoholat in Ethanol freigesetzt) wurden in 100 ml Ethanol 4 h unter RiickfluB
erhitzt. Nach Einengen i. Vak. wurde der Ruckstand rnit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Zur
Reinigung der so erhaltenen Reaktionsgemische von 8c bzw. 8d wurden diese in Ether gelost und
mehrmals mit Wasser ausgeschuttelt.Beim Einengen der Etherphase schieden sich die Verbindungen
kristallin ab. Die Darstellung von Sa, b aus 3 und 4a, b erfolgte in gleicher Weise.
2-(4-0~0-3,4-dihydrophthalazin-I
-ylmethyl)-benzoesaure (Sa)
Farblose Wiirfel (Ethanol), Schmp. 265-267", Ausb. 80 % d. Th. Cl,HlzN,O, (280.3) Ber. C 68.6 H
4.32 N 10.0 Gef. C 68.6 H 4.41 N 10.1, Mo1.-Masse 280 (ms). - IR (KBr): 1690 (Carbonsaure), 1645
cm-' (Amid I). - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 12.4 (s, lH , NH, austauschbar), 8.3 (mc, lH ,
aramat.), 8.0 (mc, 4H, aromat.), 7.4 (mc, 3H, aromat.), 4.73 (s, 2H, CH,).
2-(3-Methy1-4-0~0-3,4-dihydrophthalazin-I
-ylmethyl)-benzoesaure (8b)
Farblose Nadeln (Ethanol) vom Schmp. 243-245", Ausb. 78 % d. Th. Cl,Hl,Nz03 (294.3) Ber. C 69.4
H 4.79 N 9.5 Gef. C 69.1 H 4.85 N 9.5, Mo1.-Masse 294 (ms). - IR (KBr): 1690,1662cm-'. - 'H-NMR
([D6]DMSO):6 (ppm) = 8.3 (mc, l H, aromat.), 7.95 (mc, 4H, aromat.), 7.4 (mc, 3H, aromat.), 4.72
(s, 2H, CHZ), 3.65 (s, 3H, CH3).
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Isochino[3,2-aJphthalazin-5,8-dione
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2-(3-Benzyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-I
-ylmethyl}-benzoesaure(&)
Aus EthanoWasser farblose Kristalle vom Schmp. 232-234', Ausb. 45 % d. Th. C2,Hl8N2O3(370.4)
Ber. C 74.6 H 4.90 N 7.56 Gef. C 74.3 H 5.10 N 7.62, Mo1.-Masse 370 (ms).- IR (KBr): 1700, 1640
cm-'. - 'H-NMR ([D6]DMSO):6 (ppm) = 8.5-7.2 (m,8H, aromat.), 5.2 (s, 2H, N-CH,), 4.73 (s, 2H,
CH,).
2-[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-I-ylmethyl]-benzoesaure
(&I)
Farblose Nadeln (EthanoUWasser), Schmp. 200" (Zers.), Ausb. 28 % d. Th. CmHmN203(336.4) Ber.
C 71.4 H 5.99 N 8.3 Gef. C 71.3 H 6.12 N 8.5, Mo1.-Masse 336 (ms). - IR (KBr): 1705, 1620 cm-'. 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8.5-7.2 (m,8H, aromat.), 4.72 (s, 2H, CH,), 1.43 (s, 9H,
tBut) .
2-(3-Methyl-4-0~0-3,4-dihydrophthalazin-l
-ylmethyl)-benzoesauremethylester(8e)
1.4 g (5 mmol) 8a wurden zu einer Losung von 0.26 g Natrium in 40 ml Ethanol gegeben. Nach
Einengen i. Vak. wurde mit 20 ml DMF und 5 ml Methyliodid versetzt und 5 h bei Raumtemp.
geruhrt. Dann wurde auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag getrocknet und aus Ligroin
umkristallisiert. Farblose KrktaIle, Schmp. 136-138", Ausb. 60 % d. Th. Analog aus 8b mit 0.13 g
Natrium in 20 ml Ethanol. Ausb. 85 % d. Th. C18H16N203(308.3) Ber. C 70.1 H 5.23 N 9.1 Gef. C
70.3 H 5.08 N 9.2, MoLMasse 308 (ms). - IR (KBr): 1720 (Ester), 1665 cm-'. - 'H-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 8.45 (mc, l H , aromat.), 8.0 (mc, l H , aromat.), 7.7 (mc, 3H, aromat.), 7.35 (mc, 3H,
aromat.), 4.8 (s, 2H, CH,), 3.9 (s, 3H, 0-CH,), 3.85 (s, 3H, N-CH3).
5,6-Dihydro-8H-isochino[3,2-a]phthaIazinJ,8-dion
(9a)
A) 0.5 g 8a wurden in 30 ml Acetanhydnd 5 min unter RiickfluB erhitzt. Beim Erkalten kristallisierte
9a in gelben Nadeln aus. Schmp. 305" (Zers.), Ausb. 95 % d. Th. C16H1oN20, (262.3) Ber. C 73.3 H
3.84 N 10,7Gef. C 73.0 H 3.99 N 10.6, Mo1.-Masse 262 (ms) . - IR (KBr): 3180 (NH) ,1680,1640 cm-' .
- 'H-NMR
([DITFA): 6 (ppm) = 8.4-7.5 (m).
B) 0.53 g (2 mmol) 2 und 0.12 g 4a wurden unter Erhitzen in 50 ml Ethanol gelost. Nach wenigen min
kristallisierte 9a aus. Ausb. 95 % d. Th.
C)0.2gWwurdenin50mlEthanolunterZusatzvon 1Tropfen konz. Salzsaureerhitzt. Ausb. 96% d.
Th.
6-Methyl-5,6-dihydro-8H-~ochino[3,2-a]phthalazin-5,8-dion
(9b)
Analog der Vorschrift zur Darstellung von 8e aus 0.52 g 9a und einer Losung von 50 mg Natrium in
Methanol und 2 ml Methyliodid. Aus Ethanol gelbe Kristalle vom Schmp. 242", Ausb. 10 % d. Th.
C1,H12N202(276.3) Ber. C73.9H 4.37 N 10.1 Gef. C73.6H 4.47 N 10.0, Mo1.-Masse 276 (ms). -1R
(KBr): 1670, 1630 cm-'. - 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8.4-7.5 (m,9H), 3.6 (s, 3H,
(34,).
I3a-Hydroxy-5,6,13,la-tetrahydro-8H-Cochino[3,2-~]p~thalazin-5,8-dion
(W)
1.33 g (5 mmol) 2 und 0.3 g 4a in 100 ml Ethanol wurden 12 h bei Raumtemp. geruhrt. Der
entstandene Niederschlag wurde mit Wasser und Ethanol gewaschen und i. Vak. getrocknet. Aus
DMSOWasser farblose Nadeln, die sich ab 130" gelb farben und ab 300" unter Zers. schmelzen.
Ausb. 90 % d. Th. C16H12N203(280.3) Ber. C 68.6 H 4.32 N 10.0 Gef. C 68.2 H 4.37 N 10.0,
MoL-Masse: Gef. 262 (M-H,O, ms). - IR (KBr): 3360 (OH), 3200 (NH), 1670 cm-' (Enimid).
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1-Benzyl-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin
(llb)
0.2 g 8b wurden in 20 ml Chinolin unter Zusatz von Kupferpulver 12 h erhitzt. Die erkaltete
Suspensionwurde mit Petrolether versetzt und der Riickstand durch prap. DC aufgetrennt (Kieselgel
2): 6 mg l l b vom Schwp. 141-143" (Lit.? 148"). 'H-NMR
Merck, ChlorofordAceton 8
([D6]DMSO):6 (ppm) = 8.3 (mc, lH,aromat.), 7.85(mc, 4H,aromat.), 7.3 (mc, 5H, aromat.), 4.3
(s, 2H, CHz), 3.8 (s, 3H,CH3).
+
2,3-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2,3-benzodiazepin[4-spiro-3'J~oben~ofuran-1,l'-dion
(14)
Eine Suspension von 0.72g (5.5 mmol) 1,Z-Dimethylhydrazin-hydrochloridin 30 ml Ethanol wurde
mit einer Losung von 0.25g Natrium in 10ml Ethanol 5 min geruhrt. Dann wurden 1,42g (5 mrnol) 1
in 100 ml Ethanol hinzugefiigt und 12 h unter RiickfluS erhitzt. Nach Einengen i. Vak. wurde der
Riickstand in Chloroform suspendiert und iiber Aluminiumoxid neutral mit Chloroform sc
aufgetrennt. Die erste Fraktion lieferte 110 mg 14. Aus Ligroin farblose Kristalle vom Schmp. 176".
C&16NzO3 (308.3)Ber. C 70.1H 5.23 N 9.1Gef. C 69.8 H 5.21 N 9.1,Mo1.-Masse 308 (ms). - IR
(KBr): 1765 (Lacton), 1640cm-'.-'H-NMR(CDC13):6(ppm) = 7.7(mc,6H,aromat.),7.0(mc,
lH,
aromat.),6.75(mc,1H,aromat.),3.82und2.78(jed,H,undHb,J= 14,CH2),3.44(s,3H,2-CH,),
2.32 (s, 3H, 3-CH3).
Verschiebungs- (A 6) und Enantiomeren-Verschiebungsdifferenz
Methylen-Protonen von 14; Molverhaltnis Eu(t-bhmc) ,/14 = 0.36
2-CH3
3-CH3
HA
HB
1.32
0.5
1.23
0.62
(u6) der N-Methyl- und
- 0.07
- 0.05
-- 0.04
0.09
Literatur
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2 Zur Darstellung von 1-3 s.: J. Dusemund, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 843 (1977).
3 S. Gabriel und A. Neumann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 26, 705 (1893).
4 H. Wolbling, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 38, 3845 (1905).
5 D.E. Ames und W. D. Dodds, J. Chem. SOC.Perkin Trans. 1 1972, 705.
6 0.Bromberg, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 29, 1434 (1896).
[Ph 5181
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