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Isothiocyansureester aromatischer N-Heterocyclen. 2. Mitt. Uber Therapeutica mit Isothiocyanatgruppen

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Archiv det
B c h r l t z und Bauri
146
Pharmwie
2074. 0.-E. S c h u l t z und K. K. G a u r i
Isothiocyansaureester aromatischer N-Heterocyclen*)
*
2. Mitt. iiber Therapeutica mit lsothiocyanatgruppen *)
Am dem Pharmazeutischen Institut der Universitiit Kiel
(Eingegangen am 22. Juni 1961)
I m Rahmen der Herstellung von Therapeutica mit Isothiocyanatgruppen wurde
das Problem der Synthese von Isothiocyansaureestern aromatischer Stickstoffheterocyclen untersucht. MiSlungene Versuche zur Umwandlung von Aminoacridinen fiihrten zu einer niiheren Untersuchung dieses Gebiets.
Nach Sloth und DrepZerl) konnten Isothiocyanate von heterocyclischen Aminen wie 2Aminopyridin, 4-Aminoantipyrin, Uramil und Tutocain@ nicht dargestellt werden. Ober
die Darstellungsmethoden fehlen allerdings niihere Angaben.
Bchmid und Beckera)geben an, daB Pyridin-2-isothiocyanat durch Zersetzung von N-N’DLpyridyl-(2)-thioharnstoff(I)nicht erhalten werden konnte. Versuche zur Umsetzung
von 2-Aminopyridin mit Thiophosgen fiihrten nur zu I.
Nach den Literaturangaben war anzunehmen, da13 Isothiocyansiiureester sehr
reaktionsfahige Verbindungen darstellen. Als Verfahren wurden untersucht :
1. der Weg iiber dithiocarbaminsaure Salze und
2. die Umsetzung von primiiren Aminen mit Thiophosgen.
Das iibliche Verfahren zur Darstellung von Ammonium-dithiocarbaminaten scheiterte, doch konnte die Umsetzung unter Verwendung eines starker basischen Kondensationsmittels (Natriumamid) im Falle des 2-Aminopyridins durchgefiihrt werden. Das in roten Kristallen anfallende Natrium-N-pyridyl-( 2)-dithiocarbaminat (11)
reagierte in absolutem Athano1 mit Chlorkohlensiiureiithylester; das Reaktionsprodukt (111)lie13 sich nach Behandlung mit verd. Natronlauge zu einem stechend
riechendenol umsetzen, das nach kurzer Zeit in eine neue Modifikation von I vom
Schmp. 152O iiberging. Weitere Versuche, I1 ins Senfol iiberzufiihren, fiihrten entweder zu keinen definierten Produkten oder aber zu I.
I1
IT1
*) Teil der Dissertation von K. K. aauri, Kiel, 1959.
* * ) 1. Mitt.: 0 . - E . Schultz und K . K. Cfauri, Pharmaz. Zentralhalle Deutachland 99, 361
(1960).
1) K. H. SEotta und H . Dressier, Ber. dtsch. chem. Ges. 63, 888 (1930).
*) L. Schmid und B. Becker, MI. Chem. 46, 671 (1926).
295. Bd.
1962,Nr.2
147
Iaothwcyansaureeater aromatiacher N-Heterocyclen
Der nach dem Thiophosgen-Verfahren ( a d 2-Aminopyridin angewandt) bisher
erhaltene symmetrische Thioharnstoff konnte a d folgenden zwei Wegen gebildet
I
Die Umsetzung nach (1) konnte durch einen UberschuB an Thiophosgen und
langsame Zugabe des Aminopyridins vermieden werden, die Umsetzung nach (2)
durch moglichst wasserfreies Arbeiten.
In Nitromethan wurden keine Erfolge erzielt. In wasserfreiem Ather wurde nach
kurzer Reaktionszeit 2-Aminopyridinhydrochlorid neben geringen Mengen eines
stechend riechenden 61s zuriickgewonnen. Letzteres ging beim Stehen in I iiber.
Nach Gstundiger Reaktionszeit lie13 sich das stechend riechende 01 in etwas gro13erer
Menge isolieren. Es bildete mit Anilin N-Phenyl-N'-(2)-pyridylthioharnstoff(IV).
Daher mudte sich ein Isothiocyanat gebildet haben. Noch besser erwies sich das
Gemisch Diiithyliither/Wasser, vermutlich deshalb, wed Aminopyridin bei Anwesenheit von Wasser sich schlecht in Ather lost und sich so mit dem sehr reaktionsfreudigen Senfol nur langsam umsetzen kann. Das Pyridyl-(2)-isothiocyanat (V)
konnte durch Destillation isoliert werden (Sdp.,,, 55-60'). Es stellt ein gelbrotes
01 mit stechendem Geruch dar und laBt sich mit Ammoniak oder Anilin zu den entsprechenden unsymmetrischen Thioharnstoffen (IV bzw. VI) umsetzen.
Dieses Verfahren wurde a d andere heterocyclische Amine iibertragen. Die so
dargestellten Isothiocyanate sind in Tab. 1 zusammengefaDt.
Tabelle 1
R-N=C=S
R=
Pyridin-2- (V)
SdPll.1 (SChmP.)
55-60'
Eigenschaf ten
Gelbrotes 01. Geht beim
Stehen in den symmetrischen Thiohamtoff iiber.
Auebeute
40-50y0 d. Th.
10"
148
bchiv der
Schultz und Bauri
Pharmazie
Tabelle 1 (Fortsetznng)
R=
S ~ Pa,i- ( S C ~ P . )
4,6-Dimethyl-pyridin2- (VII)
72-76
4,6-Dimethyl-pyrimidin-2- (X)
86-87"
4-Methyl-thiazol-2
(XIII)
l-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)-4- (xv)
(6O)
60'
(139")
Eigenschaften
Gelbes 61. Geht nach einigen Std. bei Raumtemperatur in den symmetrischen Thioharnstoff iiber.
Farbloses 61. Bei Raumtemperatur tritt unter
Gasentwicklung Kristallisation ein, wobei der symmetrische Thioharnstoff
entsteht.
Rotes 61. Reines Produkt
polymerisiert auch nicht
nach mehrtiigigem Stehen
im Eisschrank.
Farblose; Kristalle *)
Ausbeute
55% d. Th.
45% d. Th.
gering (starke
Polymerisation)
*) Dieses Isothiocyanat w i d e schon in der 1. Mitt. * *) erwahnt .
Die zur Identifizierung der Isothiocyanate dargestellten Thioharnstoffe sind in
Tabelle 2 zusammengefaflt.
Tabelle 2
Ri--NH--CS-NH-E,
Verb.
-
Schmp.
Bruttoformel
Mol. -Gew.
ilnalvsend en
S
" N
-
VI
46-147'
1v
168'
VIII
207'
Ber. : 16,30 12,45
Gef. : 17,03 12,42
204"
*)
IX
Ber. : 27,42 20,94
Gef. : 26,78 20,81
-
-
-
*) Dies0 symmetrischen Thiohamstoffe wurden &usdem frisch destillierten Isothiocyanat
und dem entspr. Amin durch Umsetzung in wenig Athanol/&her dargestellt.
295.Bd.
1962,Nr. 2
Isothwcyanaaureeatr aroimtiaher N-Heterocyclen
149
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verb.
I
El=
R,=
j
Ar:
Schmp.
Ber. : 21,70 12,42
Gef. : 21,27 12,32
Xl
cHs
I
I
XI1
*)
XIV
Ber. : W80 25,60
Gef.: 16,34 24,72
I
Ber. : %,28 13,93
Gef. : 24,48 13,89
*) Diese symmetrischen Thioharnstoffe wurden am dem friech de illierten Isothiocyanat
und dem entspr. Amin durch Umsetznng in w-enig AthanollBther dargestellt.
Damit konnte gezeigt werden, daU sich auch bei N-heterocyclischen aromatiachen
Aminen mit Thiophosgen erst das Senfol bildet, das sich mit Wasser zum Bisthioharnstoff umsetzt. Die grol3e Reaktionsfreudigkeit der dargestellten Isothiocyanate
zeigte sich darin, daU sie sich beim Stehen an der Luft, z. T. schon innerhalb weniger
Stunden, zu den symmetrischen Thioharnstoffen umsetzten. 111, das im Eisschrank
(kristallisiert) stabil ist, zersetzte sich an der Luft unter Gasentwicklung, wobei
Kristallisation eintrat. V ist an der Luft offenbar stabil. Die Polymerisationsneigung
dieser Isothiocyanate zeigte sich besonders bei der Darstellung von I und IV.
Nach Beendigmg dieaer Arbeit erhielten wir Kenntnis von zwei Arbeiten uber Pyridyl2-isothiocyanat.
Fairfd und Peak3) setzten Ammonium-N-pyridyl(2)-dithiocarbaminatsowie Triitthylammonium-N-pyridyl-(
2)-dithiocarbaminat mit Phosgen um und erhielten eine ziegelrote
Substanz vom Schmp. 11O-11lo,die sich mit Anilin bei 100” zu IV umsetzte.
Howard und Michd.94) zeigten, daI3 es sich bei der festen Substanz um ein Dimeres der
nahrscheinlichen Struktur XVI (durch IR- und W-Spektren, ferner Mo1.-Gew.-Bestimmung erhiirtet) handelt, das beim Erhitzen in Losung oder in Substanz dieaoziert. In
isoliert werletzterem Fall konnte durch Destillation ein gelbes 61 vom Sdp.,, 11@-120”
den, das nach kurzem Stehen wieder dimerisierte.
3,
A . E . S. Fairful und U . A. Peak, J. chem. S O ~(London)
.
1955, 796.
und J. U. Michela, J. org. Chemistry 24, 829 (1960).
‘) J. G. Howard
Archiv der
Pharmazie
Bchhultz u& Bauri
160
S
I1
S
XVI
V
Unter Beriicksichtigung der Druckdifferenzen d a t e es sich bei dem 01 mit Sdp.,,
110-120' und w e r e r Verbindung V um ein und dieselbe Substanz handeln, die in unserem
Falle infolge der schonenderen Behandlung so lange in monomerer Form blieb, daB sich
damit die Thioharnstoffe (IVund VI) bei Raumtemperatur damtellen lieBen.
Beschreibang der Versnche
1. Natrium-N-pyridyl-(2)-dithiocarbaminat(XI)
Eine Losung von 4,7 g (0,05 Mol) 2-Aminopyridin in 150 ml Schwefelkohlenstoff wurde
mit der iiquivalenten Menge NaNH, (1,95 g) versetzt. Unter Entwicklung von Ammoniak
schied sich eine gelbrote, kristalline Verbindung ab. Die Verbindung ist an der Luft unb a n d i g , wasserloslich und liiBt sich a m Athano1 Ather umkristallisieren. Beim An& % e r der
n wiiBrigen Lasung fiillt die freie Siiure am, die ebenfalls sehr unbestiindig ist.
+
2. Athoxycarbonyl-N-pyridyl(2)-dithiocarbaminat(111)
2,54 g (0,Ol Mol) I1 wurden in der zehnfachen Menge abs. Athano1 gelost. Diese Losung
wurde gekiihlt und 1,l g (0,Ol Mol) Chlorkohlensiiureiithylesterlangsam zugetropft, wobei
unter Wiirmeentwicklung Natriumchlorid ausfiel. Daa Natriumchlorid wurde abfiltriert
und das Filtrat i. Vak. konzentriert. Es hinterblieben Kristalle, die sich in Ather nicht
mehr losten und nach dem Umkristallisieren aus wasserhaltigem Alkohol und Ather sich
ah eine neue Modifikation von N,N'-Dipyridy1-(2)-thiohamtoff(I) vom Schmp. 152' erwiesen.
C1,H,,N,S (230,2)
Ber.: C 57,38
H 4,38
N,S 8. Tab. 2
Gef.: C 57,31
H 4,58
3. Pyridyl-(2)-isothjocyanat(V)
(Beispiel fiir VII, X, XIII, XV.)
a) 0,9 g 2-Aminopyridin wurden in 30 ml Wasser gelost, mit 2,O g Calciumcarbonat
versetzt und mit 1,2 g Thiophosgen in 30 ml Ather unter Riihren versetzt. Wiihrend der
Reaktion wurde die iitherische Schicht langsam dunkler. Nach 1,5 Std. roch die Reaktionslosung nicht mehr nach Thiophosgen, sondern steohend nach Senfol. Die iitherische Schicht
wurde mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. konzentriert und der in Ather losliche Anteil
dea Riickstandes destilliert. Sdp.,*, 55-40'.
b) 2,82 g 2-Aminopyridinwurden in 25 ml W w e r gelost, 3,O g Natriumhydrogencarbonat
zugesetzt und mit einer Losung von 4,O g Thiophosgen in 25 ml Ather unter Riihren versetzt. Die Reaktionslosung fiirbte sich unter WiirmeentwicHung dunkelrot. Der Geruch
nach Thiophosgen war nach 1,5 SM. verschwunden. Darauf wurde die iitherische Schicht
abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, das Filtrat unter vermindertem Druck bei 30'
Badtemperatur vom Solvene befreit und der dicke, olige Riickstand in 5 ml abs. Ather
aufgenommeo. Der olige Riickstand des Filtrata ergab bei der Destillation eine Fraktion
von Sdp.,,, 55-60', die deb typischen Geruch der Senfole zeigte. Wenige Tropfen des
295. Bd.
1962,Nr.I
Zur Palpierchrmtographie der Inhallsstoffe des Hanfea
161
Isothiocyanats reagiehn mit Anilin und alkoholischem Ammoniak unter Bildung von
IV bzw. VI. Das Isothiocyanat kristahierte innerhalb weniger Std. Die Kristalle wurdes
mit Ather gewaschen; Schmp. 148". Miechachmp. mit I: Keine Depression.
Im allgemeinen wurde Verfahren b) angewandt.
4. Thioharnstoffe
Die N-Phenyl-thiohamtoffe wurden durch Umsetzung der entapr. Isothiooyanate in
Ather bei Raumtemperatur dargeatellt.
Im einzelnen wurden umkristalliaiert:
I (Schmp. 1 5 2 O ) aus Athanol/Ather, IV aus w&Br.Athanol, VI aus Benzol/Petrol&ther,
VIII aus Chloroform/Ather, XI am Athanol/&her, XIV am Benzol/Petrol&ther oder
wiiBr. Athanol.
Ansohrift: Prof. Dr. 0.-E. Schultz, Kid, Gutenbergstr. 78.
2075. J. Kol'iek, M. MatiZiB und R. R e p i 6
Zur Papierchromatographie der Inhaltsstoffe des Hanfes
(Cannabis sativa)
Aus dem ehemischen Institut ,,Boris Kid&'', Ljubljana (Jugoslawien)
(Eingegangen am 13. Juni 1961)
Wegen seines Gehaltes an sedativ bzw. antibiotiech wirksamen Stoffen war der
H a d schon ofter Gegenstand von Untersuchungen. Verschiedenen Autoren ist es
gelungen, einige Substanzen aus der Droge zu isolieren und ihre Struktur zu kllren.
Es sei vor allem a d die neueren Arbeiten von Krejai und Mitarb.1) und Schultz und
Haffne.2-4) verwiesen.
Zur Gewinnung der Wirkstoffe aus der Droge wurden die Hanfbliitter zunachst
mit einem geeigneten Losungsmittel extrahiert. Aus dem Rohextrakt konnten die
einzelnen Komponenten anschliel3end durch klassische Methoden (Ausschutteln mit
wal3rigen Laugen) oder durch Siiulenchromatographie an saurem Aluminiumoxyd
getrennt werden. PC Verfahren fuhrten nach Angaben der Autoren2) nicht zu einer
gewunschten Auftrennung. uber pc Trennung von Cannabidiol und Pyrahexyl berichten Asahina und Shiuchi5).
I m Rahmen unserer Untersuchungen des einheimischen Hanfes auf antibiotisch
wirkende Inhaltsstoffe waren wir bemuht, eine geeignete analytische Methode zu
&. KrejEi, M . Horcik und F . iantavy, Pharmazie 14, 349 (1959).
0 . - E . Schultz und a. Hajjner, Arch. Pharmaz. 291, 391 (1958).
8 ) 0 . - E . Schultz und cf. Elaffner, Z. Naturforsch. 14h, 98 (1959).
4, 0 . - E . SchuUz und G. Hajfner, Arch. Pharmaz. 293, 1 (1960).
5) Haruyo Asahina und Yoahihico Shiwhi, Eisei Shikenjo Hokoku 75, 123 (1957); vgl. C. A.
52, 17402 (1958).
1)
2)
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