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Konformationsanalyse und 13C-NMR-Untersuchungen einiger 14-Benzoxazepin-Derivate1.

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Duddeck und LCvai
100
Arch. Pharm.
4 L. Rosenthaler, Pharm. Acta Helv. 1927, 181.
5 R:Wasicky und F. Graf, Sci. Pharm. 8, 91 (1937).
6 R. Hegnauer, Chemotaxonomie der Wanzen, Bd. 4, S. 74. Birkhauser Verlag, Base1 1966.
7 E. Steinegger und R. Hansel, Lehrbuch der Pharmakognosie, 2. Aufl., S.110. Springer-Verlag,
Berlin 1968.
8 D. Frohne, Privatmitteilung 1977.
9 H. Thieme und H.J. Winkler, Pharmazie 26,235,419 (1971).
10 R.L.M. Pierik und H.H.M. Sreegmans, Sci. Hortic. 3, 1 (1975).
11 W. Preil und M. Engelhardt, Acta Hortic. 78,203 (1977).
12 H. Friedrich, Arch. Pharm. (Weinheim) 288, 583 (1957).
13 T. Murashige und F. Skoog, Physiol. Plant. 15, 473 (1962).
14 C.F. Randolph und L.G. Cox, Proc. Am. SOC.Hortic. Sci. 43,283 (1943).
[Ph 5491
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 100-105 (1983)
Konformationsanalyse und 13C-NMR-Untersuchungeneiniger
1,4-Benzoxazepin-Derivate1)
Helmut Duddeck
Ruhr-Universitat Bochum, Abteilung f i r Chemie, Postfach 102148, D-4630Bochum 1
und Albert LBvai
Institut fur Organische Chemie, Kossuth L. Universitat, H-4010 Debrecen, Ungarn
Eingegangen am 13. Januar 1982
Die bevorzugten Konformationen einer Reihe von 1,4-Benzoxazepin-Derivaten wurden 'H- und
13C-NMR-spektroskopischbestimmt. "C-Signalverschiebungen durch Zugabe von Lanthaniden-Verschiebungsreagenziensowie durch Vergleich der Lactame mit ihren entsprechenden
Thiolactamen werden diskutiert.
ConformationalAnalysis and %NMR
InvestigPtions of Some 1,4-Benzoxazepiue Derivatives"
Using 'H- and 13C-NMRspectroscopy, the preferred conformations of a series of 1,4-benzoxazepine
derivatives were established. 13C-NMRsignal displacements obtained by addition of lanthanide shift
reagents are discussed and the spectra of lactams are compared with those of the corresponding
thiolactams.
In einer friiheren Arbeit wurde iiber die Synthesen der in dieser Arbeit diskutierten, potentiell
pharmakologisch interessanten 1,4-Benzoxazepin-Derivate 1-11 berichtet". An dieser Stelle
beschreiben wir unsere Ergebnisse bei der Konformationsanalyse sowie den "C-NMR-spektroskopischen Untersuchungen.
0365-6233/.s3m4100s m.som
Q Verlag Chcmk GmbH, Wcinheim 1983
316183
X1
~
~~
I
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
101
Konformationsanalyse einiger 1,4-Benzoxazepin-Derivate
R
X2
~
H
H
H
H
OCH3
OCH3
OCH3
OCHJ
H
H
H
Y
~
H
H
c6 H5
c6 H5
C6HS
c6 HS
flc6H5
N46H5
C6H5
c6 HS
C6H5
H
H
H
H
H
H
H
H
COOCH3
CH2COOH
CHzCHzCOOH
~
0
S
0
S
0
S
0
S
0
0
0
Konformationsanalyse
Aufgrund der gehinderten Drehbarkeit der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung der Lactamgruppe ist der Oxazepinring in den hier untersuchten Verbindungen 1-11mehr oder
weniger starr. Das Grundmolekiil 1 kann dabei in zwei enantiomeren Konformationen
vorliegen. Bei dem 2-Phenylderivat 3 dagegen sind die beiden Stereoisomere nicht mehr
energiegleich.
(quasi-aquatorial)
(quasi-axiai)
Abb. 1:Konformationen der Verbindung 3
Wie man an Modellen leicht abschatzen kann, ist die quasi-axiale Form II die,weniger
stabile, weil eine betrachtliche Wechselwirkungzwischen H-9 und den ortho-Wasserstoffen des Phenylrestes auftritt. Die quasi-aquatonale Form I sollte daher im Konformationsgleichgewicht stark iiberwiegen.
102
Arch. Pharm.
Duddeck und LCvai
Die aus dem ABX-Teilspektrum der 'H-Signale von H-2 und den beiden H-3
errechneten Kopplungskonstanten J, = 2.4 und JBx = 0.6 Hz weisen genau daraufhin.
Mit diesen Werten erwartet3)man Torsionswinkel t von ca. 55-65' bzw. 7&80', die sehr
gut im Model1 wiedergegeben werden (Abb. 1). In der quasi-axialen Konformation I1
wiirde man dagegen eine relativ groBe Kopplungskonstante fiir J,, t = 170')3) erwarten.
Die Kopplungskonstanten J, = 3.6 und JBX = 7.6 Hz des Carbaminsaurederivates 9
unterscheiden sich von denen der Verbindung 3 deutlich. Nach der K~rplus-Beziehung~)
leitet man daraus Torsionswinkel von 45-60' bzw. 135-150' ab. Dies entspricht einer
Anderung der Konformation des Oxazepinringes, bei der der quasiaquatoriale Phenylring
einer sterischen Wechselwirkung mit der beinahe 1,3-diaxialen Estergruppe am Amidstickstoff auszuweichen sucht.
Ph HB
iKzii2
Abb. 2: Konformation der Verbindung 9
0
Die anderen Verbindungen der Sene entsprechen diesem Konformationsverhalten.
Alle 'H chemischen Verschiebungen finden sich in Tab. 1.
Tab. 1: ' H chembche Verschiebungen (6) der 1,4-Benzoxazepine 1-11 (in CDC13)
~~~
~
~
H-2
H-3
H-6
H-7
H-8
H-9
NH
Ph
OCH3 Andere
3.47
3.51
3.52
3.67
3.51
3.65
3.56
3.61
4.19
4.24
7.95
8.01
7.80
8.01
7.84
8.03
1.19
7.98
1.86
7.82
7.39
1.44
7.43
7.43
6.71
6.73
6.70
6.73
7.53
1.48
7.11
7.22
7.18
1.21
-
9-10
-
7.3-7.4
1.3-7.4
7.2-7.5
7.3-7.5
1.2-1.4
7.2-7.4
1.2-7.4
7.2-7.4
-
7.22
7.23
7.01
1.02
1.03
6.99
6.57
6.51
6.53
6.48
6.96
7.06
8-9
9-10
8-9
9-10
10*
4.36
4.42
5.43
5.53
5.43
5.53
5.38
5.49
5.46
5.60
11*
5.54
4.03
7.17
1.48
7.24
7.03
-
1.2-7.4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-
-8
9-10
-8
3.71 3.78 3.80 3.78 3.16 11-12
3.78
11-12
3.37
2.62
(COOH)
(CH2)
(COOH)
(CHz)
(CHz)
In CDC13/CD30D (2 : 1) gemessen
UC-NMR-spektroskopischeUntersuchungen
In Tab.2 sind die 13C chemischen Verschiebungen der Verbindungen 1-11 aufgefiihrt.
316183
103
Konformationsanalyse einiger 1,4-Benzoxazepin-Derivate
Tab.2 I3C chemische Verschiebungen der Verbindungen 1-11 (TMS: 6 = 0, Losungsmittel:
CDC1,)
C-2
C-3
C-5
C-5a C-6
C-7
7
8
9
108
73.3
75.6
86.0
87.5
86.6
87.5
84.9
86.8
83.7
85.2
41.4
44.2
46.2
49.6
46.0
49.9
46.7
49.6
48.3
53.7
171.1
201.2
171.3
201.1
170.6
200.2
170.7
200.2
167.6
169.8
124.0
133.0
125.9
132.9
117.1
124.9
117.3
124.9
128.3
126.7
122.7 133.3
124.6 133.8
123.4 133.2
124.7 133.4
110.2 163.9
110.9 164.2
110.3 163.9
111.1 164.2
124.6 134.5
124.0 133.5
11P
86.0 53.5
1
2
3
4
5
6
131.8
132.8
130.9
132.9
133.0
134.9
132.9
134.9
131.6
131.3
C-8
C-9
C-9a C-1'
C-2'
121.3
122.0
122.4
122.9
106.3
107.3
106.4
107.3
123.4
122.5
155.5 152.1 154.6 139.1 126.3
151.7 138.6 126.4
156.7 139.1 126.3
153.7 138.6 126.4
156.4 137.7 127.7
153.4 137.2 127.8
153.7*137.9 126.5
154.4 139.1 126.3
C-3'
C-4'
OCH3 Andere
-
-
-
-
-
-
128.6
128.8
128.7
128.8
128.9
129.0
128.6
128.9
128.4
128.8
128.5
128.8
134.4
134.7
128.6
128.8
-
-
-
-
55.5 55.7 55.6 55.7 54.9 154.O*(CO)
50.2(CHz)
171.0(CO)
169.6 127.6 130.8 124.1 133.3 122.5 154.0 139.1 126.3 128.8 128.7 45.5(CHz)
33.2(CHz)
174.3(CO)
* Zuordnung unsicher 8 In CDC13/CD30D (2 : 1) gemessen
Die Signalzuordnung erfolgte durch Messung der Off-Re~onanz-Spektren~)
und durch
Beachtung der Substituenteneffekte von Phenyl- und Methoxygruppe sowie von
Chloratomens). Zusatzlich wurden die chemischen Verschiebungen der aromatischen
Kohlenstoffatome im Benzoxazepinteil von 3 durch Vergleich mit Werten unterstutzt, die
nach einer Inkrementenregef)fiir die Modellverbindung ortho-Ethoxybenzamid berechnet wurden. Es ergaben sich dabei recht gute Ubereinstimmungen. Die so erzielte
Zuordnung wurde noch mit Hilfe einer selektiven Protonenentkopplung') der Signale f i r
C-6 bis C-9 bei 62.9 MHz bewiesen, da die entsprechenden Protonensignale in den
'H-NMR-Spektren von 1,3 und 5 aufgrund ihrer Kopplungsmuster eindeutig identifiziert
werden konnten.
Am Beispiel des Derivates 3 untersuchten wir die Lanthaniden-induzierten Signalverschiebungen') (LIS) .
Tab. 3: Lanthaniden-induzierteSignalverschiebungen im '3C-NMR-Spektrumvon 3 (extrapoliert auf
ein Molverhidtnis von Verschiebungsreagens zu 3 von 1: 1)
c-2
G3
C-5
C-5a
C-6
c-I
C- 8
c-9
C-9a
C-1' bis C-4'
Eu(f0d)s
fi(fod)3
2.9
10.0
5.1
-46.9
15.0
2.3
5.2
- 0.3
9.1
16.1
93.2
31.5
33.0
12.6
11.9
10.4
20.1
4.0
alle sehr klein
104
Duddeck und Ltvai
Arch. Pharm.
Fur die beiden Lanthaniden Europium und Ytterbium erhalt man ganz verschiedene
Datensatze. Es fallt auf, daB bei Verwendung der Europium-Komplexe an der
Komplexierungsstelle (Carbonylgruppe)’) die Verschiebung nur gering ist und daB fiir
C-5a sogar eine auBerordentlich starke Hochfeldverschiebung von fast 47 ppm auftritt.
Dies laBt sich nur so erklaren, daB in diesem Fall der Kontaktanteil eine extrem groBe
Rolle spielt’) und den Pseudokontaktbeitrag uberkompensiert , so daB eine auch nur
ungefahre Auswertung nach der McConnell-Bezieh~ng~~~)
vollig verhindert wird. Anders
ist dies bei der Benutzung des Ytterbiumkomplexes. Hierbei ist bekannt, daB der
Kontaktanteil nur wenig in Erscheinung tritt”). Aus dem Datensatz (Tab. 3) laBt sich
dementsprechend schon bei qualitativer Betrachtung entnehmen, daB der Ort des
Ytterbium-Ions ungefahr in der Verlangerung der Carbonylgruppe uber den Sauerstoff
hinaus liegen muB (LIS von C-5azLIS von C-6). Die Reihenfolge der ubrigen
Kohlenstoffsignale entspricht ebenfalls den Erwartungen fiir einen weitaus dominierenden Pseudokontaktbeitrag:
C-9a > C-3 > C-7 > C-8 = c - 9 = c - 2
Die Messung der I3C-NMR-Spektrenunter Zugabe von Lanthanid-verschiebungsreagenzien ist also auch bei Verbindungen dieser Art eine empfehlenswerte Methode, jedoch
verbietet sich der Gebrauch von Europium-Komplexen.
Die quasi-aquatonale Stellung der Phenyl- bzw. p-Chlorphenylgruppe in den Verbindungen 3-11 ergibt sich auch aus den I3Cchemischen Verschiebungen. Berechnet man den
Substituenteneffekt (SCS) der Phenylgruppe auf das y-standige C-9a in 3, indem man
dessen chemische Verschiebung in 3 mit dem entsprechenden Wert in 1 vergleicht, ergibt
sich ein Effekt von -0.9ppm, der gut mit einer antiperiplanaren Stellung der
Phenylgruppe relativ zu C-9a vereinbar ist . Bei gauche-Position im quasi-axialen
Konformer erwartet man eine deutlich hohere Hochfeldver~chiebung~).
Die Substitution des Amidwasserstoffs in 3 durch eine Methoxycarbonylgruppe (3+9 )
wirkt sich wie erwartet6)auf das Carbonylsignal C-5 durch eine deutliche Hochfeldverschiebung (-3.7 ppm) aus. Aber auch die anderen Kohlenstoffatome des Benzoxazepinteils sowie C-1’ werden beeinflu&; man findet Verschiebungswerte von f 1bis f2.4 ppm.
Die Effekte an den aromatischen Atomen werden durch Konjugation der Estergruppe
uber den Amidstickstoff verursacht. Dafiir spricht, daB bei Substitution durch
-CH,COOH und -CH2-CH2COOH(3+ 10 bzw. 3+ 11)die entsprechenden Effekte sehr
klein werden. Die -2.3 ppm fiir C-2 sind wohl auf die Veranderung der Ringkonformation
des Benzoxazepins (s.o.) zuriickzufiihren.
Durch Vergleich der Daten der Lactame mit denen der entsprechenden Thiolactame
(V2, 3/4, 5/6 und 7/8) erhalt man Signalverschiebungen durch Thiolactambildung. Sie
werden durch Substitution nur wenig verandert und betragen 1.6 f 0.7 fiir C-2,3.3 f 0.5
fiir C-3,29.8 f 0.3 fiir C-5,8.0 f 1.O fiir C-5a, 1.5 f 0.5 fiir C-6,1.3 f 0.5 fiir C-7,0.4 f 0.2
fiir C-8, 0.8 f 0.2 fiir C-9 und -3.2 k 0.2ppm fiir C-9a. Dies entspricht recht gut den
analogen Werten, die wir fiir Isocumarin gemessen haben”). Im Gegensatz zu
Cumarinderivaten”) besitzen die Thiolactambildungs-Verschiebungenaber keinen groBen diagnostischen Wert.
Diese Arbeit wurde vom Fonds der Chemischen Industrie finanziell gefordert.
Reactions with Heterocyclic Enamines
316/83
105
Literatur
Teil XVII der Sene: Carbon-13Nuclear Magnetic Resonance Spectra; Teil XVI: H. Duddeck und
V. Wiskamp, Org. Magn. Reson. 15, 361 (1981).
A. Uvai und R. BognBr, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 97, 77 (1978) und dort zit. Lit.;
C.A. 90, 6376 g (1979).
S. Sternhell, Rev. Chem. SOC.23, 236 (1969).
R.R. Emst, J. Chem. Phys. 45, 3845 (1966).
J.B. Stothers in Carbon-13 NMR Spectroscopy, Academic Press, New York 1972.
E. Pretsch, T. Clerc, J. Seibl und W. Simon, Tabellen zur Strukturaufklarung organischer
Verbindungen mit spektroskopischen Methoden, Springer-Verlag, Berlin 1976.
L.F. Johnson in Spin-Decoupling Methods in 13CNMR Studies, in Topics in Carbon-13 NMR
Spectroscopy, Hrsg. G.C. Levy, Bd. 3, S. 2, John Wiley & Sons, New York 1979.
A.F. Cockerill, G.L.O. Davies, R.C. Harden und D.M. Rackham, Chem. Rev. 73, 553
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0.Hofer in The Lanthanide Induced Shift Technique: Application in ConformationalAnalysis, in
Topics in Stereochemistry, Hrsg. N.L. Allinger und E.L. Eliel, Bd. 9, S. 111, John Wiley & Sons,
New York 1976.
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SOC.95,3389 (1973); K. Tori, Y. Yoshimura, M. Kainosho und K. Ajisaka, Tetrahedron Lett.
1973, 3127.
11 H. Duddeck und M. Kaiser, unveroffentlichte Ergebnisse.
12 H. Duddeck, M.H.A. Elgamal, F.K.A. Elhady und N.M.M. Shalaby, Org. Magn. Reson. 14,256
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[Ph 5501
Arch. Pharm. (Weinheim) 316,105-110 (1983)
Reactions with Heterocyclic Enamines
Synthesis of New Isoxazole Derivatives
Ezzat M. Zayed, Mohamed A.E. Khalifa, L i l a I. Ibraheim and Mohamed H.
Elnagdi*
Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, A.R. Egypt
Eingegangen am 19. Januar 1982
Several new isoxazole derivatives were prepared from the 5-aminoisoxazole derivatives 1 and the
3-aminoisoxazole derivative 12 as starting materials.
Reaktionen mit heterozyklischen Enaminen: Darstellung verschiedener nener Isoxazol-Derivate
Verschiedene neue Isoxazol-Derivatewurden ausgehend von den 5-Aminoisoxazol-Derivaten1 und
dem 3-Aminoisoxazol-Derivat 12 synthetisiert.
0365-6233/83~410
S U2.50/0
Q Vcrlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
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