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Lactone 9. Mitt. Zur Synthese lactonverbrUckter 11-Diphenylpentylamine

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468
Lehmann und Rasche
Arch. Pharm.
Dichlormethaníkonz. Essigsäure (Baker, p. A.) 88:10:2 Vol. DurchfluBgeschwindigkeit:0,15 Umin.
5 ml-Aliquote einer Lösung von 14 g Säuregemisch in 30 ml mobiler Phase wurden injiziert.
Analytische HPLC: Waters ALC 204 mit U6K Injektionssystem, Pumpe M 6OOO A, UV-Detektor M
440 (254 nm, Empfindlichkeit 0,Ol bzw. 0,05) und Waters p-Porasil-Säule (10 pm, Kieselgel,
300 x 4 mm) n-HexanEssigsäureethylester (Baker, p. A.) 955 Vol. DurchfluBgeschwindigkeit:
2mlimin. 10pLAiiquote einer Lösung von 10mg Estergemisch in 10ml mobiler Phase wurden
injiziert .
-
4-Methy1-1 (4-jluorphenyi)-cyclopenten-( I ) -on-(3) (5)
1,2g c-2-Methyl-3-oxo-r-5-(4-fluo~henyl)-f-l-cyclopentancarbonsäure
(2) werden mit 50 ml Polyphosphorsäure versetzt und unter Riihren 3 h bei 80" erhitzt. Das braungrüne Reaktionsgemischwird
auf Eis hydrolysiert und mit Ether extrahiert, die Etherphase über Na2S04getrocknet und i. Vak.
eingedampft. Der Rückstand ergibt nach chromatographischer Reinigung 760mg (80 %) 5 als gelbes
61.C,,H,,FO (190.1). MS 7OeV: m/e 190.0796 (100 % M t ) Ber.: 189.9919. -IR (NaCl, Film): 1690
($-C=C) 1600(C=C-C). -UV (Ethanol): h max (log E) = 283 (3.8). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
O
6.52 (d, d; J = 1.511.5; H-2) 3.3 (ddd; J = 181711.5; H-5) 2.3-3.0 (m,2H; H-4; H-5) 1.34 (d; J = 7;
4-CH3). - "C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 211 (s; C-3) 170.6 (s; C-i) 125.9 (d; C-2) 40.7 (cl; C-4) 37.5
(t; C-5) 16.5 (4; 4-CH3).
8
Literaîw
1
2
3
4
9. Mitt.: M. Beck, S. Jaunich und A. W. Frahm, Arch. Pharm. (Weinheim) 319,29 (1986).
I. Körfer und A. W. Frahm, Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 1131 (1985).
A, W. Frahm, Liebigs Ann. Chem. 1976, 835.
G. Knupp, H. Hambloch und A. W. Frahm, Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 918 (1985).
[Ph 771
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 468-472 (1986)
Lactone, 9. Mitt.''
Zur Synthese lactonverbrückter 1,l-Diphenylpentylamine
Jochen Lehmann*)+)und Thomas Rasche
Pharmazeutisches Institut der Universität Bonn, Kreuzbergweg26, D-5300 Bonn 1
Eingegangen am 2. Mai 1985
+)
Neue Anschrift: Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Hamburg, Laufgraben 28,
2000 Hamburg 13
0365-6î33/86/05050468S 02.5OíO
0 VCH VerlagegeseilschsfîmbH,D-6940 Weinheim, 1986
Lactone
319186
469
Die Umsetzung von p-Aminoethylchloriden mit dem a-Ethoxycarbonyiiacton 5 und nachfolgende
Abspaltung der Estergruppe wie auch die Addition von Aminen an das a-Methylenlacton 9 fuhren zu
Verbindungen, die als lactonverbrückte 1,I-Diphenylpentylamine betrachtet werden können.
Loctones, M:Syntheses of Loctone-Brldged 1,l-Diphenylpentwmines
Reactions of p-aminoethane chìorides with the a-(ethoxycarbony1)lactone 5, foliowed by cleavage of
the ester group as wel1 as the addition of amines to the a-methylenelactone 9give compounds, which
can be considered as lactone-bridged 1,l-diphenylpentanamines.
~
Verlängert man bei H’-Antihistaminika des Diarylpropylamin-Typsden Abstand zwischen Aromaten und Aminogruppe, so tritt im pharmakologischen Wirkungsspektmm die zentrale Komponente
in den Vordergrund. Da wir bei Lactonen der Struktur 1 ausgeprägte histaminolytische Wirkung bei
maiger zentraler Sedierung fanden*), interessiert uns die Frage, ob die geschilderte StmkturWirkungs-Beziehungauch für lactonisierte Diarylalkylamine gilt. Aus diesem Grund setzten wir uns
die Synthese der lactonisierten Diphenylpentylamine 2 und 3 zum Ziel.
2
3
Synthese von 2
Hier bietet sich die Alkylierung des diphenyiierten Lactons mit fbAminoethylchloriden
an, die jedoch nur gelingt, wenn in a8tellung ein zusätzlich aktivierender, nach erfolgter
Umsetzung wieder abspaltbarer Substituent vorhanden ist. So konnten wir schon friiher
aus a-Acetyl-y-butyrolacton durch Alkylierung und anschiieBende Abspaltung der
Acetylgruppe a-Aminoalkyl-y-butyrolactone erhalten”. Zur Darstellung von 2 kann
dieser Syntheseweg nicht herangezogen werden, da es uns nicht gelang, 1,l-Diphenyloxiran mit Acetessigester zu 7 umzusetzen. Stets wurde 4 zuriickerhalten, während
Acetessigester Selbstkondensationeneinging. Das ebenfalls als Edukt geeignete 5 erhält
man dagegen problemlos. Hinweise, daB die Oxiranringöffnung nicht regioselektiv
verläuft, wie dies Z.B. bei der Umsetzung von Styroloxid mit Malonester der Fa11 ist4*’),
fanden wir nicht.
Basenkatalysierte Umsetzung von 5 mit g-Aminoethylchloriden und nachfolgende
Abspaltung der Estergruppe fiihren zu den Zielverbindungen 2a und 2b. Auffällig dabei
ist die Stabilitätder intermediären Ester 6a,b. Erst nach vielstündigemErhitzen, zunächst
in ethanol. Kalilauge, dann in kom. Salzsäure, sind Verseifung und Decarboxylierung
abgeschiossen. Die saure Verseifung von 6a, b geiingt nicht.
470
Arch. Pharm.
Lehmann und Rasche
A
a
4
a:NR2=
2a,b
-N>
Synthese von 3
Kürzlich zeigten wir, dal3 man Diarylketone über a-Methylenlactone in lactonisierte
Diarylbutylamine überführen kann.6). Völlig analog entstehen 3a und 3b durch
Umsetzung von 8 mit a-Brommethylacrylsäureester zu 9 und anschlieí3ende Aminaddition.
a: NR,= -N\
">
'H-Chern.
Vsrashiebuns
<Ppm>
b: NR,=
-N
/7
NCH,
U
Gestützt auf Inkrementberechnungen und Modellbetrachtungenordnen wir dem zur Carbonylgruppe cis-ständigen Methylenproton im lH-NMR-Spektrum das stärker tieffeldverschobene Signa1 zu.
In der Literatur sind an anderen a-Methyleniactonensowohí gleichartige? wie auch entgegengesetzte8)Zuordnungen getroffen worden.
Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft fik die Förderung dieser Arbeit.
319186
Lactone
471
Experimenteller Teil
Schmp.: Kotler Heizbank, nicht korr.; IR-Spektren:Beckmann IR 8, IR 33 (KBr); 'H-NMR: Vanan
EM 360 A und CFT-20, TMS Stand., CDCl3; Elementaranalysen:CHN-Autoanalyzer Chem. Inst. d.
Univ. Bonn.
3-Ethoxycarbonyl-4,5-dihydro-5,5-diphenyl-2(3H)-furanon
(5)
Zu einer Lösung von 1.3 g (0.055 mol) Na in 150 ml absol. Ethanol tropft man unter AusschluBvon
Luftfeuchtigkeit zunächst 8.8 g (0.055 mol) Malonsäurediethylester in 50 ml Ethanol und dann 9.8 g
(0.05 mol) l,l-Diphenyloxiran9) in 100 ml Ethanol. Man erhitzt 16 h zum Sieden, entfemt das
Lösungsmittel i. Vak., nimmt den Rückstand in verd. Saizsäure auf und extrahiert mit Methylenchlond. Die organischen Phasen wäscht man mit Wasser, trocknet sie iiber Natriumsulfat, entfemt
erneut das Lösungsmittel i. Vak. und destiiliert das Rohprodukt. Die bei S ~ P . 175-200'
~,~ '
iibergehende, erstarrende Hauptfraktion enthält noch ca. 10 % nicht umgesetzten Malonester. Aus
Ethanol erhält man 7.3 g = 47 % d. Th. reines 5 in farblosen Kristallen. Schmp. 68-69'. IR: 1780,
1735 cm-'; 'H-NMR 6 (ppm) = 3.24 (A-Teil eines A,B-Systems, 2H, CH2 im Lactonnng), 3.58
(B-Teil eines A2B-Systems, lH, CH), 4.16 (q, 2H, O-CH,), 1.23 (t, 3H, CH3), 7.32 (s, 10H,
aromat.). CI9H,,O, (310.4) Ber. C 73.5 H 5.85 Gef. C 73.9 H 5.93.
Aminoethyl-y-lactone2a, b
- Allgemeine Arbeitsvorschrift
Man vereinigt die ethanol. Lösungen von 1.15 g (0.05 mol) Na und 15.5 g (0.05 mol) 5 und Iöst das
entstehende Natriumsak durch weitere Zugabe von ca. 500 mi Ethanol. Aus 0.1 mol AminoalkylHydrochlond wird, wie schon früher beschneben3), die Base in Freiheit gesetzt, in wenig Ethanol
aufgenommen und rasch der Lösung des Natnumsalzes zugegeben. Man riihrt 30 min bei Raumtemp.
und erhitzt 16 h zum Sieden. Man entfemt das Lösungsmitteli. Vak., nimmt mit einer Lösung von 30
g KOH in 250 ml Ethanol auf und erhitzt wiederum 5 h zum Sieden. AbschlieBend wird i. Vak.
eingedampft und der Riickstand mit 250 ml konz. Salzsäure zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten bnngt
man mit halbkonz. Ammoniaklösung auf pH 7-8, schiittelt mit Methylenchlond aus, trocknet über
Magnesiumsulfat, dampft i. Vak. ein, reibt den öligen Rückstand mit Ether an und kristallisiert aus
Diisopropylether um.
4,5-Dihydro-5,5-diphenyl-3-(2-piperidinoethyl)-2(3H)-furanon
(2a): 1.9 g = 11 % d. Th., farblose
Kristalle, Schmp. 123". IR: 2930, 2770, 1760, 1645 c d ; 'H-NMR: 6 (ppm) = 1.48 (mc, 6H,
CHrCHrCH2), 2.2-2.7 (m, 8H, N-(CH2)3, CH, im Lactonnng), 1.1-2.0 (m, 2H, CH, in der
Seitenkette), 3.02-3.39 (m, lH, CH-C=O), 7.30 (s, lOH, aromat.). GH2,N0, (349.5) Ber. C 79.1
H7.79N4.0Gef. 79.1H7.91N4.1.
4.5-Dihydro-3-(2-morpholinoethyl)-5,5-diphenyl-2(3H)-furanon
(2b): 1.1g = 6.2 % d. Th., farblose
Kristaiie, Schmp. 111". IR: 2950,2930,2790,1765,1650 cm-'; 'H-NMR: 6 (ppm) = 3.62 (mc, 4H,
CHTO-CH2), 2.1-2.7 (m, 8H, N-(CH2)3, CH2 im Lactonnng), 1.5-2.1 (m, 2H, CH, in der
(351.5) Ber. C 75.2
Seitenkette), 3.08-3.32 (m, l H, CH-C=O), 7.27 (s, lOH, aromat.). (&H,N03
H 7.17 N 4.0 Gef. C 74.9 H 7.10 N 4.1.
4.5-Dihydro-3-methylen-5-diphenylrnethyl-2(3H)
-furanon (9)
3.2 g (0.05 mol) geraspeltes Zink werden zu ca. 5 x 5 mm g r o k n Stiicken geschnitten, nacheinander
je 10 min mit verd. Saizsäure, Wasser, Aceton und Ether gewaschen, bei 125" getrocknet und unter
Stickstoffbegasungzu einer Lösung von 4.9 g (0.025 mol) Diphenylacetaldehyd in 100 ml absol. THF
gegeben. 7.2 g (0.037 mol) u-Brommethyl-acrylsäureethylestefl)werden so zugetropft, daB eine
Innentemp. von 4@
50"nicht iiberschntten wird. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 30 min zum
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Lehmnn und Rasche
Arch. Phann.
Sieden, hydrolysiert mit Eis und verd. Salzsäure, extrahiert mit Ether, trocknet die Etherextrakte
über Magnesiumsulfat und dampft i. Vak. ein. Aus Ether 3.7 g = 56 % d. Th. farblose Kristalle,
Schmp. 119". IR: 1750, 1660 cm-'; 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.21 (s, lOH, aromat.), 2.63.0 (m, 2H,
CH2), 5.11 (m, lH, CH-O), 4.02 (d, lH, PhflH). C18HI602(264.3) Ber. C 81.8 H 6.10 C 81.5 H
6.08.
Aminomethyl-y-lactone3n, b
Die Addition der Amine an 9 erfolgte in der friiher beschriebenen Weke6).
4,5-Dihydro-5-diphenylmethyl-3-piperidinomethyl-2(3H)-furanon
(3s): Aus 2.65 g (10 mmol) 9 und
0.94 g (11 mmol) Pipendin 1.9 g = 54 % d. Th. farblose Kristalle, Schmp. 142" (Düsopropylether).
IR: 2930, 1765 cm-'; 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.24 (s, lOH, aromat.), 2.1-2.9 (m,lH, CH-C=O),
2.6-2.9 (2H, m,CH2 im Lactonring), 2.1-2.5 (m, 6H, N-(CH&, 1.74 (mc, 6H, CH+H+H2),
4.02 (d, lH, PhTCH), 5.07 (m, lH, CH-O). %3H2,NO2 (349.5) Ber. C 79.1 H 7.79 N 4.0 Gef. C 79.1
H 7.70 N 3.9.
4,5-Dihydro-3-[(4-methy~iperazino)-~ethy~-5-diphenyl~ethyl-2(3H)-furanon
(a)Aus
: 2.65 g (10
mmol) 9 und 1.1g (11mmol) N-Methylpiperazin2.6 g = 72 % d. Th. farblose Kristalle, Schmp. 120"
(Diisopropylether). IR: 2920,2790,1765cm-'; 'H-NMR: S (ppm) = 7.32 (s, lOH, aromat.), 2.G3.0
(m,5H, CHrCH-CHrN), 2.39 (s, 8H,Piperazinring), 2.03 (s, 3H, N-CH3), 4.07 (d, lH, P h d H ) ,
5.10 (m,lH, CH-O). %HulN,O2 (364.5) Ber. C 75.8 H 7.74 N 7.7 Gef. C 75.6 H 7.82 N 7.5.
Literatur
1
2
3
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8. Mitt.: J. Lehmann und F. Latanowicz, Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 278 (1986).
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[PH 811
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