Mechanismus der Bindung von Nicotinsureestern an homologe Polythylenglykol-Fettalkoholther. 21. Mitt. Uber den Einflu╤Я von Hilfsstoffen bei der Herstellung von Arzneizubereitungen

Archiv der Pharmazie
305. Band
November 1972
Heft 11
E. Ullmann, K. Thoma und B.C. Lippold
Mechanismus der Bindung von Nicotinsslureesternan homologe
Polyathylenglykol-Fettalkoholiither
21. Mitt. iiber den E M & von Hilfsstoffen bei der Herstellung von
Alzneizubereitungen
Aus der pharmazeutisch-technologischenAbteilung am Institut fiir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen
(Eingegangenam 2. November 1971)
Wechselwirkungen zwischen Polyathylenglykol-Fettalkoholathernund Nicotinsiiureesternfinden
sowohl im hydrophoben inneren als auch im hydrophilen auDeren Bereich der Mizelle statt. Das
AusmaD einer Bindung der Ester an die Hilfsstoffmizellen ist dabei vor allem von den physikalischchemischen Eigenschaften der Ester abhangig. So wird z.B. der lipophile Hexylester in vie1 stiirkerem AusmaB als der hydrophile Athylester gebunden. Die Struktur der Tenside wirkt sich geringer
aus Aus den experimentellen Befunden werden Schldfoigerungen uber die Lokalisation der Ester
in den Tensidmizellen gezogen.
The Mechanism of Interaction between Nicotinic Acid Esters and Polyoxyethylene Ethers
The interactions between surface active polyoxyethylene ethers and nicotinic acid esters take
place in the hydrophobic interior and in the hydrophilic exterior of the micelles. The degree of
binding of the esters to the micelles depends particulare on the physico-chemical properties of
the esters: The lipophilic hexyl ester e.g. is bound to a much greater extent than the hydrophilic
ethyl ester. The structure of the surface active agents has only a small effect. From the experimental results conclusions are drawn about the localization of the esters in the micelles.
Durch Untersuchung des Bindungsvermogens homologer Polyathylenglykol-Fe ttallcoholather f& Nicotinsiureester mit verschiedenartigen physkalisch-chemischen
Eigenschaften als Arzneistoffmodelle ist es moglich, die Bindungsvorgange zwischen
den Reaktionspartnern abzuklaren und damit Kenntnis zu erhalten von den Gesetzmaaigkeiten, welche fiir die Wechselwirkungen zwischen den Estern und den nichtionischen Tensiden verantwortlich sind.
1 ) Verteilungsverhaltender Ester zwischen mizellarer Pseudophase und Wasser
Aus Tab. 1 geht hervor, dat3 das Ausmat3 der Bindung der Nicotindureester in erster
Linie von ihren physikalisch-chemischenEigenschaften bestimmt wird: Der hydrophile
Athylester wird von Polyathylenglykol-90Stearylather (9 . lO-’m) nur zu 6,5 %,
der lipophile Hexylester dagegen zu 92,4 % gebunden.
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Arch. pharmaz.
Ullmnn, Thoma und Lippold
Die Struktur der Tenside wirkt sich demgegeniiber geringer aus, wobei sowohl
Erhohung des Polyathylenglykol- als auch des Kohlenwasserstoffanteils das Ausmaf3
der Bindung positiv beeinflussen. Dabei ergibt sich im einzelnen:
a) Mit Verlangerung der Polyathylenglykolkette der Tenside erhoht sich der gebundene
Anteil der hydrophilen Xthyl- und Isopropylester der Nicotindure wesentlich starker
als im Fall der Nicotindurederivate mit lipophileren Eigenschaften.
b) VergroDerung der Kohlenwasserstoffkette der Tensidmolekiile hat dagegen eine
deutlichere Abstufung des Bindungmermogens fur die lipophilen Benzyl- und Hexylester zur Folge: Je langer der lipophile Rest, desto hoher ist der Anteil an gebundenem Ester.
Die Befunde der Tab. 1 deuten darauf hin, daf3 sowohl hydrophile als auch hydrophobe Bindungskrafte zwischen den Reaktionspartnern wirksam sind. Die Wechselwirkungen lassen sich den beiden Bereichen der Mizelle zuordnen: Fur die hydrophileren Ester sind Reaktionen mit dem hydrophilen AuDenbereich ausgepragter als mit
dem hydrophoben inneren Teil der Tensidmizelle. Bei den starker hydrophoben Estern
iiberwiegt dagegen der EinfluL des hydrophoben Tensidanteils.
Tabelle 1 : Verteilungsverhalten der Nicotinsaureester zwischen mizellarer Pseudophase und
Wasser bei 20,O 0,5 *)
Puffer: Sorensen-PufferpH 7.0; Ionenstiirke 0,083
*
Tensidlijsung
-&thy1
Nicotinsaureester (96) **)
4-propyl-butyl-benzyl-
-hexyl.
frei
frei
frei
geb.
geb.
frei
geb.
frei
geb.
geb.
PXC-900-
Stearylather-
933
6,5 84,5
15,5 47,O 53,O 26,5 7 3 3
7,6 92,4
PbiC-1400Stearyhther-
89,5
10,5 76,5
23,s 42,O 58,O 22,O 78,O
7,3 92,7
PXC-2000Stearylather-
76,O 24,O 70.0 30,O 37,O 63,O
PXE1000Laurylather-
91,O
PAC-1000Myristylather-
89,O
PXC-1000Palmityhther-
88,O 12,O 75,O 25,O 41,5 58,5
9,O 84,O 16,O 51,5
11.0 82,5
17,5
17,O 83,O
7,2 92,8
48,5 31,5 68.5
123 873
46,5 5 3 3
24.5
75.5
9,3 90,7
21,O 79.0
7,3 92,7
*) Frei = Esteranteil in der Wasserphase (%);
gebunden (geb.) = Esteranteil im Mizellbereich (96)
**) Fiir den Methylester ist wegen seiner unbegrenzten Mischbarkeit mit Wasser keine Verteilung bestimmbar.
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Bindung an Polyathylenglykoliither
2) Bindungsvermogen der Polyathylenglykol-Fettalkoholiirherin A bhngigkeit von
yon der Tempemtur
Untersuchungen uber das Bindungsvermogen der Polyathylenglykol-Fe ttalkoholather
bei erhohter Temperatur bestiitigen diese Vorstellungen. Bei einem Vergleich der gebundenen Esteranteile bei 20 und 40' kommt zum Ausdruck, d d mit Erhohung der
Temperatur vor allem die Bindung der hydrophilen Nicotindureester an die Tensidmizellen abnimmt (Tab. 2); dagegen erleidet das Bindungsvennogen fur die lipaphilen
Benzyl- bzw. Hexylester nur eine geringfugige bzw. praktisch keine Veranderung. Fiir
die Erklarung dieses Befundes ist in Betracht zu ziehen, da5 sich Erhohung der Temperatur auf den Aufbau der Tensidmizellen und damit auch auf die Loslichkeit bzw. Bindung der Ester im Bereich der Mizellen auswirkt. Dies betrifft vor allem die Struktur
der Polyathylenglykolketted).Mit steigender Temperatur werden die monomeren
Tensidmolekiile durch Dehydratation des uber Wasserstoffbriicken gebundenen Wassers
hydrophober. Dadurch tritt eine Streckung der Polyathylenglykolketten in den Mizellen und Auflockerung des hydrophilen Bereichs einzp3*4).Diese Strukturhderung
konnte die Ursache fiir die geringere Bindung der hydrophilen Nicotinsiureester sein.
Tabelle 2 Bindung der Ester an die Tensidmizellen bei 20,O k 0,5' und 40 k 1'
Puffer: Sorensen-PufferpH 7,O; Ionenstiirke 0,083
Tensidlosung
4thyl-
Nicotinsaureester (% gebunden) bei O C
4-propyl-butyl-benzyl-
-hexyl-
20
40
20
40
20
40
20
40
20
40
( 9 ~ 1 0 -m)
~
PAG-900Stearylather
6,s
0
15,s
0
53,O
25,O
73,s
61,s
92,4
89.5
PAC- 1400Stearylather
10,5
0
23,s
5,s
58,O
45,O
78,O
69,O
92,7
91.3
Stearylather
24,O
0
30,O 7,5
63.0
533
83,O
78,s
92,8
91.5
PXG1000Laurylather
9,O
PAG-2000-
0
16,O
0
48.5
39,O
68.5
52,5
87,s
86,O
PAc-1oooMyristyliither
11,0 0
17,s
0
53.5
41,O
753
58,s
90,7
90,3
PAC-1000Palmitylather
12,O
0
25,O
0
58,s
42,O
79,O
62,O
92,7
92,3
1 P.H. Elworthy, A.T. Florence und C.B. Macfarlane, Solubilization by Surface-active Agents,
Chapman and Hall, Ltd., London 1968.
2 P.H. Elworthy und A.T. Florence, Kolloid-Z. 208, 157 (1966).
3 P.H.Elworthy und C.B. Macfarlane, J. Amer. chem. Soc. 52,311 (1964).
4 P.H. Elworthy und C. McDonald,Kolloid-Z. 195, 16 (1965).
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Arch. Pharmaz.
Der unterschiedliche EinfluB einer Temperaturerhohung auf die Bindung der verschiedenen Ester im Mizellbereich kann daniber hinaus auf die Temperaturkoeffizienten
der Wechselwirkungen zuriickgefuhrt werden. So sind im hydratisierten Polyathylenglykolbereich vorwiegend exotherme Wechselwirkungen anzunehmen, etwa eine
Fixierung der Estergruppe und des Pyridinstickstoffs durch Bindung an Wasser uber
WasserstoffbriickenQ@aus der Hydrathiille der P~lyathylenglykolketten~).
Im lipophilen Bereich dagegen diirften die Wechselwirkungen eher endotherm sein, da diese
insbesondere durch hydrophobe Bindung819J0)zustandekommen.
Die Untersuchungsergebnisselassen die Schlui3folgerungzu,dat3 die hydrophilen
Ester bevorzugt im au5eren Polyathylenglykol-Bereichder Mizellen lokalisiert sind.
Die geringe Temperaturabhiingigkeit des Bindungsvermogensfiir die lipophilen Ester
deutet darauf h,
dat3 sich diese vor allem im inneren lipophilen Teil der Mizelle befinden. Diesen Oberlegungen entspricht auch das Ansteigen von Verteilungskoeffizienten der Nicotinsiiureester zwischen Heptan und Wasser bei Temperaturerhohung.
Dabei sind bei Warmeeinwirkung die entgegengesetzten Temperaturkoeffizienten
der Loslichkeit der Ester in hydrophiler und hydrophober Phase zugrunde zu legen").
3) Diskussion iiber die Lokalisation der Nicotinsiiureester in der Tensidmizelle
Weitere Bestatigung fk die Lokalisation der Ester in den Tensidmizellen la& sichdurch
vergleichende Untersuchungen des UV-Absorptionsverhaltens der Ester in oolaren und
unpolaren Medien gewinnen1'12-L6).In einem unpolaren Losungsmittel wie 2.B. Heptan
zeigen sich gegenuber der Esterlosung in Wasser und in wariger Polyathylenglykolatherlosung bemerkenswerte spektrale Unterschiede hinsichtlich der Absorptionsintensitslt, der Lage des Maximums und der Ausbildung der beiden Schultern (Abb. 1,2).
Ausdem Vergleich des Nicotinsiiurebutyiesterspektrums in Heptan mit dem Verlauf
der Absorptionskurve dieses Esters in Tensidlosung ist - anders als etwa im Falle des
SalicyldurephenylestersL6)- praktisch kein Hinweis uber Wechselwirkungen n i t dem
hydrophoben Teil der Mizelle zu erhalten: Der Abbau der Schulter im lhgerwelligen
5 E.S. Could, Mechanismus und Struktur in der organischen Chemie, Verlag Chemie,
Weinheim/Bergstr. 1962.
6 H.A. Staab, Einfuhrung in die theoretische organische Chemie, Verlag Chemie,
WeinheimlBergstr. 1962.
7 M. Rosch, Fette, Seifen, Anstrichmittel 65, 223 (1963).
8 G. Nemethy, Angew. Chem. 79, 260 (1967).
9 G.Nemethy und H.A. Scheraga. J. chem. Physics 36,3382 (1962).
10 E.Wicke, Angew. Chem. 7 8 , l (1966).
11 B.C. Lippold, Dissertation, Univ. Munchen 1969.
12,s. Riegelman, J. Amer. pharmac. Assoc., sci. Edit. 49, 339 (1960).
13 S. Riegelman, N.A. Allawala, M.K. Hrenoff und LA. Strait, J. Colloid Sci 13,208 (1958).
14 E. Ullmann, K.Thoma und 0. Fickel, Arch. Pharmaz. 303,305 (1970).
15 L.K.J. Tong,R.L. Reevesund R.W. Andruq J. physic. Chem. 69,2357 (1965).
16 E. Ullmann, K.Thoma und R. Rombach, Arch. Pharmaz. 301,363 (1968).
Bindung an Polyathylenglykolther
305/72
m
210
260
80 1
nm
hbb. 1: UV-Absorptionsspektm des
Nicotinsiurebutylesters in Wasser und in
Polyiithylenglykol-9O@StearylitherLosung
Puffer: Siirensewhffer pH 7,O
Esterkonzentration: 1.66 . 104m
(Quarzkiivetten, Schichtdicke 1 cm)
Waaser
----- PXG90O-Stearylather
(9.10-~~)
Abb. 2: UV-Absorptionssprektumdes
Nicotin~urebutylestersin Heptan und in
Polyathylenglykol400
(Quankiivetten, Schichtdicke 1 cm)
_ _ _ _ _ Heptan (Esterkonzentration
3,33.10-~~)
PAC 400 (Esterkonzentration)
1,66.104m)
Bereich bei 270 nm,der sowohl in Heptan als auch in der Losung derPolylathylenglyko1-Fettalkoholather zu beobachten ist, wird auch durck reines Polylathylenglykol400
veruhacht, ist also nicht typisch fir das spektrale Verhalten in einem apolaren L(isungsmittel. Reines Polyathylenglykol400 als Lasungsmittel bewirkt dagegen insgesamt
eine W c h e Xnderung der Esterspektren wie ein Zusatz von Polyathylenglykol-Fettalkoholathern zu waillrigen Ltisungen: Extinktionserniedrigung im gesamten Bereich
und uncharakteristischer Abbau der hgerwelligen Schulter. Danach bestatigt sich,
daO auch Wechselwirkungen mit dem hydrophilen Polyathylenglykolanteil der Mizelle von Bedeutung sind. Dazu kommt, d& das Nicotinsiiuregrundgeriist, auf das irn
wesentlichen die W-Absorption zuriickzufaren ist6), hydrophilen Charakter hat.
Daher ist anzunehmen, da0 auch die Molekiile lipophiler Ester nicht nur im hydrophoben, sondern auch im hydrophilen Bereich der Mizelle fHiert sind.
Ein Vergleich der einzelnen Esterspektren erlaubt eine Differenzierung der Lokalisation in den Mizellen: Das Spektrum des lipophilen Nicotindurehexylesters zeigt
. in Tensidbsung bei weitem die groi3te Abweichung vom Spektrum in Wasserl'). Auf
Grund;seines Verteilungsverhaltens ist ein groSer Teil der Gesamtmenge mizellar ge+
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bunden. Die durch Lijsungsmitteleffekte hervorgerufene, stark ausgepragte Abwandlung des Spektrums l&t vermuten, d& der lipophile Hexylester besonders tief in die
Mizelle eindringt196. 13). Die Spektren der hydrophilen Ester in Tensidlosung weisen
dagegen nur geringe Ldsungsmitteleffekte auf"). Solubilisationsversuche und Berechnung der an Mizellen gebundenen Substanzmenge haben ergeben, d& der groBte
Anteil dieser Ester in freier Form vorliegt. Aus den spektralen Befunden ist abzuleiten, daf.3 der gebundene Anteil sich mehr im auBeren Bereich der Mizelle befmdet.
Die Reihe der Nicotinsaureester unterscheidet sich darin von homologen'Phenolderivaten: Bei diesen entsteht zunachst durch Wasserstoffbriickenbindung zwischen der
phenolischen Hydroxylgruppe und dem Polyathylenglykolanteil des Tensids ein hydrophober Komplex, uber welchen auch die hydrophileren Verbindungen in das hydrophobe Mizellinnere eintretenI4).
Im Falle der Nicotindureester fuhren Verteilungsverhalten und W-spektrophotometrische Messungen zu der Hypothese, d& der hydrophile Pyridinring mit der Carboxylgruppe dem hydratisierten, die lipophilen Alkoholanteile der Ester dem hydrophoben Teil der Mizellen zugekehrt sind. Mit VergroBerung des hydrophoben Esteranteils kommt es zu einer zunehmenden Verankerung des Estermolekiils im hydrophoben Mizellbereich.
Beschreibung der Versuche
I) Ermittlung des Verteilungsverhaltensder Nicotin&reester zwischen mizellarer Pseudophase
und Wasser
BezugsgroDe ist die Sattigungskonzentration des Esters in der Tensidlosung (= 100 %). Zu diesem
Wert wird diejenige des Esters in Wasser ins Verhaltnis gesetzt und in Prozent der Sattigungskonzentration in Tensidlosung angegeben (= % frei). Die Differenz dieser beiden Zahlenwerte ergibt
die proz. Menge des in den Mizellen befindlichen Esteranteils (= % geb.)ll).
2) Bestimmung von Strigungskonzentration der Nicotinsiiureester in Wasser,Polyathylenglykol
I000 und Polyathylengiykolathem
In 50 ml Glasflaschen werden 30 ml Sorensen-Puffer-Losung (pH 7,O; Ionenstilrke 0,083)ohne
und nach Zusatz von Polyathylenglykol bzw. der Tenside (9. 10-3m, Konzentration 9 lo2 . %)
mit Nicotinsiiureester im Uberschuf3 bei den jewelligen Untersuchungstemperaturen (20und 40')
24 Std. bis zuf Sattigung im Schiittelthermostat geschiittelt. Nach Abtennen des Uberschusses
mit der Ultrazentrifuge*) (Laufzeit 45 Min., 59100 g) erfolgt die Konzentrationsbestimmung
nach entsprechender Verdiinnung spektralphotometrisch im Maximum bei 263.5 nm (Quarzkiivetten, Schichtdicke 1 cm)**).
Den Firmen Th. Goldschmidt AG.,Essen, und Chemische Werke Hiils, Marl, danken wir Fur
die freundliche Uberlassung von Untersuchungssubstaen.
* Ultrazentrifuge Modell L,Fa. Beckman Instruments GmbH
** Spektralphotometer PMQ 11, Fa. Zeiss, Oberkochen
Anschrift: Prof. Dr. Elsa Ullmann, 8 Mtinchen 2,Sophienstr. 10
Prof. Dr. Karl Thoma, 6 Frankfuft/Main, Rotlintstr. 45
[Ph 1211