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Michael-Additionen mit N-Acylaminosureestern 4. Mitt. Einstufensynthese von 1-Aryl-pyrrolizidin-357-trionen

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311f78
629
Michael-Additionen
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,629-634 (1978)
Peter Pachaly* und Hans P. Westfeld
Michael-Additionenmit N-Acylaminosiiureestern,4. Mitt.')
Einstufensynthesevon 1 -Aryl-pyrrolizidin-3,5,7-trionen
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 4.August 1977).
Durch Michael-Additionen von N-Acetylglycinester mit a,@-disubstituierten Acrylsaureestern lashersen sich in einem Reaktionsschritt stereoselektiv 1,3-H-trans-l-Aryl-pyrrolizidin-3,5,7-trione
stellen.
Michael Additions with Esters of Acylamino Acids,
dine-3,5,7-triones
IV: One-Step-Syntheses of 1-Arylpynolizi-
Michael additions between N-acylglycine ester and a,@-disubstitutedethyl acrylates yield stereol-arylpyrrolizidine-3,5,7-triones
in a one-step reaction.
selectively, 1,8H-truns-
a-Substituierte 0-Aryl-acrylester vom Typ 1 sollten sich nach unSeren bisherigen Erg e b n i ~ s e n l ) ~mit
) ~ )N-Acetyl-glycinester in glatter Reaktion stereoselektiv zu trans,
trans-3,4-disubstituiertenPyrrolidoncarbonsaureestern 3 umsetzen lassen, Verbindun-
+
$ 0H 1
\
0-+
4
5
*
6
Formelbild I
Herrn Prof. Dr. F. Zymalkowski mit herzlichen Glickwiinschen zum 65.Geburtstag gewidmet.
1 3. Mitt.: P. Pachaly und H.P. Westfeld, Arch. Phann. (Weinheim) 310, 334 (1977)und
vorhergehende Mitt.
2 P. Pachaly, Chem. Ber. 104,412(1971).
3 P. Pachaly und H. P. Westfeld, Arch. Pharm. (Weinheim) 309, 385 (1976).
a v e r k g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
630
Puchuly und Westfeld
Arch. Pharm.
gen, die uns als Bausteine fur kondensierte heterocyclische Systeme bzw. m r Darstellung mehrfach substituierter Glutaminsauren interessierten.
merraschenderweise isolierten wir aber unter ublichen Reaktionsbedingungen, ausgehend von l a , als Hauptprodukt das Pyrrolizidinderivat Sa, das offenbar durch stereoselektive Umsetzung von l a mit 2 Aquivalenten 2 entstanden war. Das erwartete Pyrrolidon-derivat 3a dagegen lief3 sich nur S.C. in geringer Menge neben dem cis-Isomer
4a aus dem Reaktionsgemisch isolieren.
Dieser Zufallsbehnd 1Bt sich mit gleichem Ergebnis auch auf andere Arylidenmalonester l b - Id sowie auf a-Cyan-0-aryl-acrylsiureester l e - l h ubertragen (Tab.
1).
Damit scheint eine interessante, neue Moglichkeit gefunden zu sein, in einer Stufe
aus leicht zuganglichen Ausgangsverbindungendas Pyrrolizidingeriist aufzubauen.
Allerdings gelang es nicht, diese Reaktion auch mit Athylidenmalonester l i durchzuf~ren.
Die Pyrrolizidin-trione 5 sind schwach saure Verbindungen, die sich bei pH 3 - 4
in Chloroform ausschutteln lassen und eine starke, blauviolette Eisen-(III)-Reaktion
zeigen.
Im IR-Spektrum findet man eine sehr intensive Carbonylbande bei 1775 - 1790
c n - 1, welche fur das Vorliegen der Imid-partialstruktur spricht.
Zur Absicherung der Struktur von 5 suchten wir 5a durch unabhhgige Synthese
herzustellen, was zwar, ausgehend vom Nebenprodukt 64), nicht gelang, wohl aber
von 3a, das sich durch Einsatz aquimolarer Mengen der Reaktionspartner mit 15 %
neben 5a und 4a erhalten lai3t.
Hierdurch war die Diskussion der theoretisch moglichen zahlreichen Isomere, die
durch Kombination von Michael-Addition, Esterkondensation und C yclisierung durch
Umamidierung denkbar waren, auf zwei Strukturen, 5a und 7a, eingeschrankt.
5s
7a
Formel bild 2
Die verbruckte und sehr gespannte Struktur 7a erschien zwar von vornherein sehr
unwahrscheinlich, sie war jedoch ausgeschlossen, als es gelang, gleichartige Kondensationsprodukte 5 mit &-Cyan-0-aryl-acrylsaureesternl e - h herzustellen.
4 P. Pachaly, Chem. Ber. 102,2153 (1969).
durch Reakt. aquimolarer Mengen 1 und 2
-
5i
+
10
5h
-
274 - 275
(CHCl3/Xther)
18
5g
263 - 267
(CHCl3/Petrol-
62.77 4.65 12.91
62.82 4.43 13.21
c 17H 15 N 30 4
280 - 284
(CHCls/Ather)
35
5f
-
C16HlZN304C1
(345.7)
C17H15N305
(341.3)
(325.3)
C18H17NZ06C1
(39 2.8)
C19HZON207
(388.4)
C19HZONZ06
(372.4)
C18H18N206
(358.4)
C1
55.58 3.50 12.15 10.25
55.90 4.02 11.58 10.18
59.82 4.43 12.30
59.33 4.00 12.37
61.73 4.21 13.50
61.53 4.34 12.77
C16HlJN304
(310.3)
267 - 278
(CHClj/Xther)
46
5e
7.13
7.07
55.04 4.36
54.86 4.26
197 - 199
(THF/Ather)
46.3
5d
7.21
7.21
58.76 5.19
58.86 5.32
182 - 184
(CHCI3IXther)
49
5C
7.52
7.52
61.27 5.42
61.13 5.18
218 - 220
(THF/Methanol)
49
5b
7.82
7.67
60.32 5.07
60.37 5.02
192 - 193
(CHClj/kher)
34.6
(11.7)'
C16H19N05
(305.3)
5a
4.59
4.54
62.94 6.27
62.82 6.21
N
4.59
4.55
H
62.94 6.27
62.69 6.19
C
129 - 130
(Aceton/Petrolather)
Ber.:
Gef.:
5.4
(1.7)+
Summenformel
(Mol.Gew.)
4a
Ausb.
Schmp.
% d. Th. (umkrist. aus)
97
C16H19N05
(XtherlPetrolather) (305.3)
A
3.5
(15.2)'
Z
3a
Verbdg.
Tab. 1: Physikalische Konstanten der hergestellten Verbindungen
Ha
m 4.04
m 4.03
m 4.05
d 4.65
J 12.6
d 4.65
J 12.6
d 4.61
J 12.7
5f
5g
5h
+
m 4.10
d 4.66
J 12.5
5e
T F E = CFJCOOH, unpefahre Zuordnung
q 4.13
m 4.02
q 4.02
d 4.60
3.98+
HC
d 5.01
J 10.8
d 5.07
J 10.5
d 5.10
d 5.08
J 10.4
d 5.05
m 4.10
d 4.98
d 5.08
q 4.10
m 4.05+ m 4.12
Hb
5d
5c:
d 4.50
Losungsmittel
5b
0
d 4.60
4.00+
€It
5a
Verbdg.
OQr
s 12.87
-
Hd
s8.83
s8.98
s8.45
s8.80
s9.00
s8.65
He
s 2.38
s 2.38
s2.39
s 2.31
s2.43
s2.21
s2.31
s 2.40
s2.25
Hf
Tab. 2 : 'H-NMR-Signallagender dargestellten Pyrrolizidin-trione 5 : (6 (ppm), TMS)
q 4.35
q 4.20
t 1.20
t 1.22
t 1.25
t 1.25
t 1.20
q 4.32
q 4.17
q 4.27
Hh
Hg
ar-OCH3 : s 4.00
ar-CH3: s 2.37
Jab 12, Jcb 10
Jcb 8
a-OCH3: s 3.80
Jab 12, Jcb 10
x-CH3: s 2.33
Jab 12, Jcb 10
Jcb 8
5a - d: Z = -COz -CHq -CH$
5e-h: Z=-CN
311178
Michael-addition en
633
In der Zwischenzeit wurde die Struktur von Sa auch durch eine Rontgenstrukturanalyse endgultig abgesicherts).
Die eigentliche Michael-Additionvon 2 mit 1 verlauft dabei mit dmlich hoher
Stereoselektivitatwie sie auch schon fruher mit Acyl-glycinester beobachtet wurde2).
Wir danken Frau I. Simons fur ihre sorgfaltige experimentelle Mitarbeit und dem Fonds der Chemischen Industrie fur Sachbeihilfen.
ExperimentellerTeil
Analysen: Dr. F. und E. Pascher, Bonn und I. Beetz, Kronach; Schmp. (unkorrigiert): Schmelzpunktmikroskop nach Opfer-Schaum;NMR: Varian A 60 A und CFT 20; IR: Beckman IR Sa
und IR 33.
1. Allgemeine Vorschriftzur Herstellung der 1,8-H-rrans-6-Aceramino-2-iirhoxycarbonyl-l-arylpyrroliz idin-3,5,7-trione 5.
2,4 g (50 mmol) NaH (50proz. Suspension in 01) werden vom 01 befreit, in 40 ml absol. Benzol
suspendiert und unter riihren und RuckfluDerhitzen in 2 Portionen mit einer Losung von 7,25 g
(50 mmol) N-Acetyl-glycinathylesterin 20 ml absol. Benzol versetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird eine Losung von 25 mmol des or$-disubstituierten Acrylsiiureathylesters 1 in
100 ml absol. Benzol und 0,15 ml Athano1 innerhalb von 2 Std. zugetropft und weitere 10 Std.
unter RiickfluB erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit 2 NH2S04 neutralisiert.
Die Benzolphase wird abgetrennt und rnit H2O gewaschen, die vereinigten warigen Phasen werden anschlieDend mit CHCl3 ausgeschuttelt, danach werden die organischen Phasen verworfen.
Die wdrige Phase wird auf pH 3 - 4 gestellt und mit CHCI, ausgeschuttelt. Aus diesen Chloroformphasen erhalt man 5 a l s hellgelbe, schaumige Masse, die durch Umkristallisation gereinigt
wird.
Die leicht zersetzliche Verbindung 5h kann man besser S.C. iiber Sephadex LH 20 (80 x 2,s
cm) mit CHC13 (lproz. Xthanol) als Elutionsmittel rein gewinnen. Ve von 5h: 490 ml.
2. trans,trans- und cis,trans-2,4-Bisdthoxycarbonyl-3-phenyl-(r)-pyrrolidon-5
(3a und 44.
1,2 g (25 mmol) NaH (50proz. Suspension in 61) entolt und in 30 ml absol. Benzol suspendiert
werden rnit 3,6 g (25 mmol) N-Acetylglycinathylester (2) in 20 ml absol. Benzol analog 1. umgesetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird eine Losung von 6,2 g (25 mmol) l a in 60 ml
absol. Benzol und 0,15 ml Xthanol zugegeben und 12 Std. unter RuckfluD und Ruhren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Eiswasser versetzt, mit 2 NH2S04 neutralisiert und rnit
CHC13 ausgeschuttelt. Der Ruckstand der CHCl3-Phasen wird in 10 ml CHC13 gelost, auf eine
Saule (Alz03 neutral. Akt. I, 20 x 2 cm) gegeben und mit CHC13 eluiert. Mit einem Ve von
150 ml erhalt man nicht umgesetztes l a zuriick. AnschlieDend eluiert man mit einem Gemisch
aus CHCl3 und bithanol(10 + 1) und erhalt ein hellgelbes Harz (Ve 300 ml), das S.C. uber
Sephadex LH 20 (90 x 2,s cm, CHC13 (lproz. Xthanol) als Elutionsmittel) in seine Bestandteile
aufgetrennt wird.
Mit einem Elutionsvolumen Ve = 260 - 310 ml erhalt man 3a, bei Ve = 320 - 360 ml 4a.
Beide Substanzen werden, wie in Tab. 1 angegeben, umkristallisiert.
5 A. Kirfel, H. P. Westfeld und P. Pachaly, Cryst. Struct. Commun. 5. 865 (1976).
634
Knabe und Reischig
Arch. Pharm.
3a: vgl. Tab. 1, NMR (CDCI3, 6 (ppm), TMS) = 4.29 (d.J 6.5, H-4); 3.57 (m, H-3);4.05 (d.J
6.5, H-3); 4.19 (4, J 7,4 H); 1.24 (4, J 7, 3H); 1.23 (q, J 7, 3H); 7.22 (s.NH).
4a: vgL Tab. 1, NMR (CDC13, 6 (ppm), TMS) = 4.63 (d.J 8, H-4);3.92 (m, H-3); 4.28 (d.J 8,
H-2); 3.77 (dq, 2 H);0.83 (t, J 7, 3 H); 4.23 (q, J 7, 2 H); 1.27 (t, J 7, 3 H); 7.25 (s.NH).
phenyl-pyrrolizidin-3,5,7-trion(5a) aus 3a
3. 1.8-H-trans-6-Acetamino-2-athoxycarbonyl-I
160 mg (3.3 mmol NaH, 50 7% Suspension in 01) werden analog 1. mit 0.48 g (3.3 mmol) NaAcetylglyinester und 500 mg (1.65 mmol) 3a umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhalt 260 mg (45 %
d. Th.) 5a.
Anschrift: Prof. Dr. P. Pachaly, Kreuzbergweg 26, D 5300 Bonn.
[Ph 8931
Kurzmitteilungen
Joachim Knabe* und Dirk Reischig**
Die absolute Konfiguration von (+)-Glutethimid
In klassischen Arbeiten berichteten Branchini und Mitarb. ') und unabhiingig dawn
Keberle, Riess und Hoffmann') uber die Gewinnung der Enantiomere von Glutethimid. Sie fanden, daB beide Enantiomere unterschiedlich metabolisiert werden und
dal3 das (+)-Enantiomer 2-3 mal starker sedativ wirksam ist als das (-FEnantiomer.
Offen blieb die Frage nach der absoluten Konfiguration der Enantiomere. Wir haben
uns deshalb der Klarung dieser Frage zugewandt.
Durch Kettenverlangerung der (+)-3-Cyano-3-phenyl-pentansaure
[(t) 11, die SKonfiguration besitzt3), nach Arndt-Eistert4) uber die Zwischenstufen (t) 2 und (-)
3 wurde der (+)-CCyano-4-phenyl-hexandure~athylester
erhalten. Er wurde zur Hexandure (t)4 verseift und diese in Eisessig mit Schwefelsaure ringgeschlossen. Dabei
wurde (-)-Glutethimid [(-) 51 erhalten. AUe Syntheseschritte wurden zuvor am Racemat optimiert.
* H e m Prof. Dr. Felix Zymlkowski zum 65. Geburtstag gewidmet.
** Aus der Diplomarbeit D. Reischig, Saarbriicken 1978.
1
2
3
4
R. Branchini, G. Casini, M. Ferappi und S. Gulinelli, Farmam, Ed. ScL 15, 734 (1960).
H. Keberle, W. Riess und K. Hoffmann, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 142, 117 (1963).
J. Knabe und W. Koch, Arch. Pharm. (Weinheim) 305, 849 (1972).
F. Arndt, B. Eistert und J. Amende, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 61, 1949 (1928);vgL HoubenWeyl, Methoden der organ. Chemie, Bd. 8, S. 556, Thieme Verlag, Stuttgart 1952.
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