close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Molecular-Modelling-Untersuchungen zur Konformation und Konfiguration natUrlich vorkommender diastereomerer 10-C-Glucosylanthron- und -oxanthronverbindungen Aloin- und 10-Hydroxyaloin-Typ.

код для вставкиСкачать
859
Molecular-Modelling-Untersuchungenan Aloinen
Molecular-Modelling-Untersuchungenzur Konformation und
Konfiguration naturlich vorkommender, diastereomerer
10-C-Glucosylanthron-und -oxanthronverbindungen (Aloin- und
10-Hydroxyaloin-Typ)
Hans-Dieter Holtje, und Kristin Stahl
Institut f& Pharmazie der Freien Univeniat Berlin, K6nigin-Luise-Str. 2+4. D-1000Berlin 33
Karsten Lohse und Hans W. Rauwald’
Institut ftlr PharmazeutischeBiologie der Johann WolfgangGcethe-Universit& Georg-Voigt-Str. 16, D-6000FrankfurtlM. 1 I
Eingegangen am 27. August 1990
~
~
Mit Hilfe einer Molecular-Modelling-Melhode
auf der Grundlage von Kraftfeldrechnungen wird eine Untenuchung zur Konfguration und eine Konformationsanalyse folgender natUdich v o r k w e n d e r diastereomerer C-Glucosylanthron- und -0mthronverbindungen beschrieben: Aloin A (1) und B (2),
I&Hydroxyaloin A (3) und B (4) sowie ihre Octaacetylderivate 3a. 4a,
2.4.5.7-Tetrabromaloin A (5) und B (6). 5-Hydroxyaloin A (7)und 5Hydroxyaloin B (8).
~~
Analysls of the Conformetlonnland Conllguratlonal Properties of NaIu.
rally Occurlng Diastereomeric 10-C-Glucosylanthrone and axanthrone
Derivatives Using Molecular Modelling Methods (Aloin- and 10-Hydroxyaloin-type)
A molecular modelling method based on force-field calculationsis used for a
confornational and configurational analysis of the following naturally occuring diastereomeric C-glucosylanthrone and -oxanthrone derivatives: aloin A
(1) and B (2), 10-hydroxyaloinA (3)and B (4) together with their octaacetyl
derivatives 3a, 4 4 2,4,5,7-letrabromoaloin A (5) and B (6) as well as Shydroxyaloin A (7)and B (8).
~
NatUrlich vorkommende Anthranoide vom Aloin-Typ. IC-C-(~~-D-GIUCOsyl>anlhronverbindungen. und vom 10-Hydroxyaloin-Typ, 1O-C-(&bGlucosyl)-oxanthronverbindungen,treten als DiastereomerenpaareA und B auf,
die sich nur in der Konfiguration an C-I0unterscheiden. KUrzlich wurde
Uber die Konfigurationsbestimmung der Aloine” und der 10-Hydroxyaloine2)mit Hilfe der R6ntgensuukturanalyseberichtet. Die Kristalhuukturanalysen ergaben folgende absolute Konfigurationen an C-10 des Anthrongerilstes und an C-I’ der Glucose: Aloin A (1) IOs, 1’s; Aloin B (2) 10~.1’s; 10HydroxyaloinA (3) 10~.I’R; 10-Hydroxyaloin B (4) 10s. I’R.
Aufgrund einer PrioritHtenhderung durch die Substitution kommt es bei
gleicher absoluter Konfiguration zu untenchiedlichen Bezeichnungen. Um
die Obersichtlichkeitund Vergleichbarkeit innerhalb dieser Natuntoffgruppen zu wahren. is1 eine gleiche Bezeichnungsweise fUr dieselbe absolute
Konfiguration jedoch wlinschenswen. Bei der Zuordnung an C-10 benutzen wir daher die Hauptvemeter und Leitstoffe, die Aloine A und B. und
ordnen ihrer Konfiguration die anderen Diastereomere zu. Demnach gehbrt
16Hydroxyaloin A zum Aloin A-Typ und 10-Hydroxyaloin B zum Aloin
B-Typ. immer bezogen auf die relative Stellung der Glucose zum Anthrongerlist.
Die vorliegende Untersuchung wendet zur Berechnung
strukturspezifischer, stereochemischer Molekiileigenschaften eine Molecular-Modelling-Methode auf der Grundlage
von Kraftfeld-Rechnungen fur folgende Betrachtungen an:
- Liegen in einer bestimmten Konfiguration energetisch bevorzugte Konformationen vor?
- Ergeben sich durch die Oxidation der Anthronglucosyle
(Aloine) am C-10 zu den korrespondierenden Oxanthronverbindungen (1 O-Hydroxyaloine) Unterschiede zwischen
diesen beiden Naturstoffgruppen?
Arch. Pharm. (Weinheim) 324.859-861 (1991)
-
Die diastereomeren 2.4.5.7-Tetrabromaloine A 10s. 1’S
(5) und B OR, 1’s (6) stellen die Hauptprodukte der Identitiitspriifung der Aloe-Drogen gemid3 DAB 9 (Rosenzhaler-Reaktion) dar. Welchen Einflul3 auf die Molekiileigenschaften bewirken die sperrigen Bromsubstituenten im
Vergleich zu den Aloinen A und B?
- 5-Hydroxyaloin A OR, 1’s (7) ist bisher das einzige CGlucosylanthronderivat, das nicht als Diastereomerenpaar
in der F’flanze nachgewiesen wird, sondem in nur einer
Konfiguration vorkommt3). Lediglich im H-NMR-Expenment im Losungsmittel DMSO-4 gelingt es, die Bildung des korrespondierenden B-Diastereomeren nachzuweisen und zeitabhiingig zu verfolged). Kann durch die
Berechnung strukturspezifischer Molekuleigenschaften,
im vorliegenden Fall anhand der durch die Hydroxylierung an C-5 hervorgerufenen Hydrochinon-Panialstruktur, gezeigt werden, d d nur eine der beiden Konfigurationen energetisch begunstigt ist?
Die untersuchten Aloine und Aloinderivate sind in Tab. 1
zusammengefdt.
’
Nach unseren Berechnungen sind beim Aloin sowohl
Konfiguration A (1) als auch Konfiguration B (2) erlaubt
und energetisch gunstig. Abb. 1 zeigt Aloin A und Aloin B
nebeneinander dargestellt. In dieser Anordnung besitzen sie
grundsatzlich die gleiche Molekulgestalt, nur der Methylolsubstituent ist vertauscht. Das bedeutet, daB auch die Stellung der Glucose in beiden Molekulen identisch ist.
OVCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim. 1991
0365-6233/91/1111-0859 S 3.50 + .7$/0
860
H6Itje. Stahl. Lohse und Rauwald
Tabelle 1: Struktur der untersuchten Aloine
HO
..-
0
HO
OH
0
OH
Aloin A-Typ
R1
R2
R3
R4
R5
Aloin EJ-Typ
1 : Aloin A
3 : 10-Hydroxyaloin A
3a: Octaacetylderivat A
5 : Tetrabromaloin A
7 : 5-Hydroxyaloin A
H
H
H
H
Br
H
H
H
H
H
H
Br
H
H
OH
OAc
H
H
2 : Aloin 13
4 : 10-Hydroxyaloin U
4.3: Octaacetylderivat b
6 : Tetrabromaloin B
6 : 5-Hydroxyaloin B
If
H
Br
H
Br
O H H
Die konformatorischen Moglichkeiten der Glucose-Seitenkette sind auf Grund der engen Nachbarschaft zum Anthrongeriist stark eingeschriinkt. So wurden nur wenige
energetisch giinstige Konformationen fur den Torsionswinkel C- 14 - C- 10 - C- 1' - 0-5' gefunden.
In Tab. 2 sind die berechneten Energiewerte fur die verschiedenen Konformationen der Diastereornerenpaare aufgefuhrt.
Vergleicht man die Werte innerhalb der Aloin-Reihe, so
sieht man, daB die Energien fur die A- und die B-KonfiguAbb. 1: Aloin Konfiguration A (links) und Konfiguration B (rechts) (Dop
rationen gleichwenig sind, beide Konfigurationen sollten
pelbindungen sind nicht dargestellt).
nebeneinander bestiindie sein.
Durch die Kristallstrubanalysen12)konnte gezeigt werDas Anthrongeriist der Aloine ist infolge der sp3-Hybrididen,
daB bei Aloin A eine Repulsion zwischen H-4 des
sierung am C-10 nicht planar, und es sind zwei KonformaAnthrongeriistes
und H-2' der Glucose besteht, bei Aloin B
tionen rnoglich: die extra-Form und die intra-Form (Abb.2).
hingegen
zwischen
H-5 und H-2'. Das fiihrt zu einer AbBei der extra-Form stehen, bezogen auf die C-9/C-lO-Achweichung
des
Torsionswinkels
der C-10 - C-l '-Bindung
se, der Carbonylsauerstoff und der Glucosylrest in cis-Stelvon
der
gestaffelten
Anordnung
urn
ungefahr 15".
lung zueinander, bei der intra-Form in tram-Stellung.
Interessanterweise zeigen auch die 'H- und I3C-NMRSpektren der beiden Aloine genau in diesem Bereich ihre
einzigen Unter~chiede~).
Die Konformationsanalyse bestatigt eine solche Abweichung, wie die gefundenen Winkelwerte fur die A-extra- und die B-extra-Form zeigen, wobei
der Winkel von -70" der Kristallkonfonnation (-75') sehr
nahe kommt.
Sowohl extra- als auch intra-Formen haben Energiewerte,
die isoliert betrachtet so gunstig sind, d 3 beide Anordnungen stabil sein sollten und im Kristall oder in Losung auftreten konnten. Allderdings ist die extra-Form gegeniiber der
Abb. 2: Links wird die A extra-Konformation gezeip. Carbonylsauerstoff
und Glucosylrest stehen in cis-Stellung zueinander. Bei der A intra-Konfor- intra-Form energetisch begiinstigt. Ihr Energieinhalt liegt
mation (rechts) stehen Carbonylsauerstoff und Glucosylresi in rranr-stei- um etwa 10 kcal niedriger. Dieses Ergebnis wird durch die
bestatigt: im kristallinen zulung zueinander. (Doppelbindungen und Wasserstoffe, a u k r C-I@H, sind RontgenstrukturanalY~n"z)
stand kommt ausschliefilich die extra-Form vor. Ob dies
nicht dargestellt.)
Arch. Pharm. IWpinhpim) 124 RFQ-861 11991)
861
Molecular-Modelling-Untersuchungenan Aloinen
A
extra a)
Ib)
Aloin
10-Hydroxy-
aloin
octaacetylderivat
Tetrabrow
aloin
5-Hydroxy-
aloin
11=)
intra
A
I
B extra
I1
I
70°
-70°
-26.57
75O
-27.45 -105O
-15.49
-17.0
70°
-70°
70°
-70'
-60'
-15.4
75O
-15.83 -105O
-15.89
-5.24
-5.96
-70°
68'
-62'
goo
80°
-83.91
-83.12
-llOo
-32.91
=
400
70'
-80°
-31.46
-30.1
-72.42
-67.10
iiber
I1
-116O
1.33
11
I
-26.58
7S0
-26.85 -105'
-16.33
-16.27
-5.89
-60'
-15.58
75O
-15.45 -105'
-15.25
70°
-60°
-76.37
aoo
-75.12 -100'
-71.59
-67.58
900
-5.66
= iiber
-33.4
kcal/mol
auch fur den Liisungszustand gilt oder ob dort eine Wechselwirkung der Aloinmolekiile mit dem Usungsmittel zu
einer Konformationsiinderung fiihren kann, M t sich anhand
unserer Berechnungen nicht beurteilen, da Usungsmitteleinflusse bei der von uns benutzten Methode nicht simuliert
werden konnten.
Die Berechnungen der diastereomeren 10-Hydroxyaloine
A (3) und B (4) bestiitigen die Ergebnisse, die bei den Aloinen gefunden wurden. Auch hier sind A- und B-Konfguration energetisch gleichwertig, und die extra-Form ist jeweils
um 10 kcal gunstiger als die intra-Form. Im Gegensatz zu
den Aloinen ist jedoch ein Torsionswinkel von -60' und
somit eine gestaffelte Konformation erlaubt. Bei den Octaacetylderivaten der 10-Hydroxyaloine (3a, 4a) ist die A
Konfiguation gegenuber B energetisch begunstigt, ein Ergebnis, das durch die Rontgenstrukturanalysebestatigt w i d
Da die Acetylierung eine Repulsion verhindert, findet man
im Kristall bei der C-10 - C-1' Bindung nur noch eine geringe Abweichung (etwa 5') von der gestaffelten Anordnung.
Dies zeigt auch die Konformationsanalyse: es werden Torsionswinkel gefunden. die ntiher bei 60" liegen.
Eine Besonderheit stellen die Teuabromaloine A (5) und
B (a) dar. Aufgrund der sperrigen Bromsubstituenten ist die
intra-Form energetisch nicht erlaubt, es resultieren hohe positive Energiewerte. In diesem Fall diirfte nur die extraForm existent sein.
Ahnlich sieht es beim 5-Hydroxyaloin (7)aus, hier kommt
es ebenfalls zu einer sterischen Hinderung. Sie ist zwar
nicht so ausgeprtigt wie bei den Bromderivaten. jedoch sind
die in Tab. 2 aufgefuhrten Energien filr die intra-Form immer noch so hoch, daB nur die extra-Form moglich sein
wird.
Arch. Pharm. (Weinheim) 324.859-861 (1991)
70°
B intra
400 kcal/mel
70'
-70°
-21.83 -105'
-18.49
:
I
14.03
Auffdlig sind auch die unterschiedlichen Energiewerte
fiir die A und die B Konfiguration, 5-Hydroxyaloin A ist
ungefiihr 10 kcal giinstiger als B. Dies mag ein Erklhngsansatz fur die Tatsache sein, das in der Pflanze nur die
A-Form gefunden wird. Andererseits ist die B-Konfiguration energetisch nichl so ungiinstig, daB die Verbindung instabil ist. Dies ist in fjbereinstimmung mit den oben erwiihnten 'H-NMR-E~perirnenten~),die die Bildung von 5Hydroxyaloin B unter bestimmten Bedingungen beweisen.
Experimenteller Teil
Alle Berechnungen wurden rnit dem SYBYL" Programmpaket auf einer
MicroVAX 11und einem Evans & Sutherland PS390 Graphik-Computersystem durchgefiihn Plots: HP7475A von Hewlett Packard.
Die Molektilstrukturen wurden mit Hilfe von Kristallkoordinaten und
Standard-MolekUfiagmentengebaut und ihre Geometrie mil MAXIMIN
opthien. Die K o n f o r m a t i o d y s e n erfolgten mit SEARCH.Die Energiewene wurden mit der Routine ENERGY unter Benutzung des TRWISKraftfeldes (Version SYBYL 5.1) ermittelt.
Ladungsverteilungen wurden mit der AM1-Methode des semiempirischen quantenchemischenhgrammpaketes AMPAP) benchnet.
Literatur
H.W. Rauwald. K. Lohse und J.W. Bats Angew. Chem. 101. 1539
(1989).
H.W. Rauwald, K. Lohse und J.W. Bats. Z Naturforsch. Teil B.eingereicht(l990).
H.W. Rauwald, Pharm. Weekbl. 9.215 (1987).
H.W. Rauwald und K. Roth, Arch. phan. (Weinheim) 313. 113
(1980).
TRIPOS Assoc. Inc.. St.Louis (USA)
AMPAC. Program No. 506. QCPE Bloomington. Indiana (USA).
[Ph868]
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
263 Кб
Теги
molecular, zur, typ, diastereomeric, vorkommenden, konfiguration, untersuchungen, und, aloin, glucosylanthrone, oxanthronverbindungen, hydroxyaloin, modellina, naturlich, konformation
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа