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Nitrosierungen an Hydrazinderivaten 6. Mitt.Neuartige Reaktion oraler Antidiabetica vom Sulfonylsemicarbazid-Typ unter nitrosierenden Bedingungen

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925
Hydrazinderivate
Nitrosierungen an Hydrazinderivaten, 6. Mitt.'):
Neuartige Reaktion oraler Antidiabetica vom Sulfonylsemicarbazid-Typ
unter nitrosierenden Bedingungen2)
Wolfgang Hanefeld* und Michael Hartmand)
Institut fur Pharmdzeutische Chemie der Philipps-Universitat Marburg, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg
Eingegangen am 4. September 1992, in uberarbeiteter Form am 6. November 1992
Nitrosations with Hydrazine Derivatives, VI'): Novel Reaction of Oral
Antidiabetics of the Sulfonylsemicarbazide Type under Nitrosating
Conditions')
Orale Antidiabetica vom Sulfonylsemicarbazid-Typ wie Tolazamid (1)
und Glisoxepid (2) wurden unter milden nitrosierenden Bedingungen, auch
anniihemd physiologischen in vitro Bedingungen, nach einem neuartigen
Reaktionsverlauf in Sulfonyltriazene 3a, b umgewandelt. Modellverbindungen mit N4-Acyl-semicarbazidstruktur4 zeigen abweichendes Reaktionsverhalten, wobei Saureamide 5 neben Nitrosaminen 6 gebildet werden.
Oral antidiabetics of the sulfonylsemicarbazide type like Tolazamide (1)
and Glisoxepide (2) were transformed under mild nitrosating conditions.
even nearly physiological in v i m conditions, to sulfonyl triazenes 3a, b by
a novel reaction pathway. Model compounds with N4-Acyl-semicarbazide
structure 4 showed different reaction behaviour yielding carbonamides 5
and nitrosamines 6 .
Im Rahnien unserer Untersuchungen zur Nitrosierbarkeit von Arzneistoffen und Modellsubstanzen mit Hydrazinpartialstrukturen wurden orale
Antidiabetica vom Sulfonylsemicarbazid-Typ einbezogen.
Tolazamid war bereits fruher unter praktisch gleichen Bedingungen im
Rahmen einer groBen Untersuchungsreihe zur Nitrosierung an Aminstrukturen als einziges Hydrazinderivat nitrosiert worden. Nach alkalischer
Aufarbeitung war gc als einziges Produkt der zwischen 23 und 90°C
durchgefuhrten Tolazamid-Nitrosierg zwischen 16 und 28% I-Nitrosoazepan nachgewiesen worden, ohne Aussage iiber die Bildungsweise').
Die Bildung der beiden unterschiedlichen Produkte, Sulfonyltriazen und
Nitrosamin, gibt einen eindeutigen Hinweis darauf, da8 unterschiedliche
Reaktionswege unter Nitriteinwirkung beschritten werden konnen.
Bei der Umsetzung von Tolazamid (1) mit NaN02 in
waljriger KH,PO4-Losung trat beim Zutropfen von
Essigsaure exotherme Reaktion auf. Aus der schwach sauren Losung wurden blal3gelbe Kristalle in 11% Ausb. erhalten, wobei zunachst mit dem Produkt einer C-N-Bindungsspaltung im Azepanring gerechnet wurde unter Bildung
einer N-Nitrosohydrazid-Struktur, wie von heterocyclischen
Hydraziden bekannt4). Das IR-Spektrum zeigte durch das
Fehlen von NH- und C=O-Banden, dalj eine ganz andere
Struktur gebildet wurde. Nachdem auch das 13C-NMRSpektrum eine Carbonylfunktion ausgeschlossen hatte, gab
das "N-NMR-Spektrum den entscheidenen Hinweis auf die
Sulfonyltriazenstruktur 3a. Die drei Signale lassen sich wie
im Formelbild ersichtlich zuordnen, wobei fur N1-(4-Nitrophenyl)-N3-dimethyl-triazenpublizierte "N-Daten5) herangezogen wurden.
1
KH2P0,/HZ0
NaNO,/CH,COOH
&
- sN-NMR:
342 464 205 ppm
Schema 1
Arch. Pharm. (Weinheim) 326,925927 (IYY3)
Glisoxepid (2), ein hochwirksames orales Antidiabeticum
vom Sulfonylsemicarbazid-Typ, verhielt sich bei der Nitrosierung entsprechend und lieferte nach sc Reinigung in 11%
Ausb. das Sulfonyltriazen 3b.
Wahrend iiber die praparative Anwendung dieser neuartigen Reaktion zur Sulfonyltriazenbildung sowie iiber Vorstellungen zum Reaktionsmechanismus in dieser Zeitschrift
in einem gesonderten Beitrag berichtet werden wird, sol1
hier auf die pharmazeutische Relevanz der geschilderten
Befunde eingegangen werden. Da einige Triazene als
potentielle Carcinogene angesehen werden'), erschien uns
die Klarung der Frage sinnvoll, inwieweit Tolazamid und
Glisoxepid auch unter simulierten physiologischen Bedingungen durch Nitriteinwirkung zu den Sulfonyltriazenen 3a
und 3b umgewandelt werden. Anhaltspunkte fur die zu
wahlenden Testbedingungen bieten die Richtlinien der
WHO fur den NAP-Test (Nitrosation Assay Procedure8)),
wonach eine Arzneimittelkonzentration von 10 mmol/L,
eine Nitritkonzentration von 40 mmol/L, eine Reaktionstemp. von 37"C, ein pH-Wen von 3-4 sowie Reaktionszeiten von 1 h oder 4 h zu wahlen sind. Bei unseren Versuchen sind wir von diesen Richtlinien, die fur orientierende
Versuche gedacht sind, in der Arzneimittelkonzentration
bewul3t dahingehend abgewichen, dalj wir uns an den Einzeldosen von Tolazamid und Glisoxepid orientiert haben
0VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1993 0365-6233/93/1212-0925 $5.00 + .25/0
926
Hanefeld und Hartmann
rnit 0.5 g bzw. 0.008 g und damit zu Konzentrationen von
1.6 mmol/L an 1 bzw. 0.0178 mmol/L an 2 kamen. Mit
einer Nitritkonzentration von 44 mmol/L, die sich aus der
taglichen Nitrat- und Nitritbelastung des menschlichen Korpers berechnen laBt9', resultierend aus direkter Nitritaufnahme aus gepokelten Fleischprodukten, Brot und Backwaren
sowie aus der mikrobiologischen Reduktion von Speichelnitrat, lagen wir recht genau beim NAP-Wert. Die vorgeschlagene Temp. 37°C wurde eingehalten und auch bei der
Aufarbeitung nicht uberschritten, die Reaktionszeit von 2 h
in Anpassung an die Verweildauer im Magen gewahlt. Der
rnit Essigsaure/Kaliumdihydrogenphosphat eingestellte pHWert von 4.2 entspricht den Magensaft-pH-Verhaltnissen
bei der Einnahme der oralen Antidiabetika nach einer Fruhstucksmahlzeit, durch die der Magensaft abgepuffert
wird"). Bei der Auswertung der Nitrosierungsversuche
unter simulierten physiologischen Bedingungen wurde die
Fluoreszenzloschung der Versuchslosungen inittels halbquantitativer Dunnschichtchromatografie auf DC-Microkarten gegenuber Referenzlosungen bekannten Gehalts an den
Sulfonyltriazenen 3a und 3b herangezogen und fur die
Umsetzung des Tolazamids eine Triazenausbeute zwischen
1.7 und 2.6% eingegrenzt. Fur das wesentlich niedriger
dosierte Glisoxepid lieB sich eine Triazenbildung nur in
Spuren zeigen, die mit der gewahlten Methode nicht quantifiziert werden konnten. Somit 1aDt sich folgern: Die unter
praparativen Bedingungen eintretende Sulfonyltriazenbildung aus Tolazamid (1) und Glisoxepid (2) tritt unter den
genannten simulierten physiologischen Bedingungen nur zu
einem geringen Prozentsatz ein. Eine Prufung der Befunde
unter in vivo Bedingungen konnte zur Frage der Bedeutung
der Sulfonyltriazenbildung aus Sulfonylsemicarbaziden fur
die Arzneimittelsicherheit beitragen.
- -R
HC C C-NH
CH,-C,
(I
\\
N
'
0
- CHz-
CH,
so,-
3
N =N- N
Schema 2
Zur Klarung der Frage, ob auch N4-Acyl-semicarbazide
unter nitrosierenden Bedingungen wie die Sulfonylsemicarbazide 1 und 2 zu Triazenderivaten reagieren, wurden die
N4-Benzoyl-semicarbazide 4a-c durch Umsetzung in situ
aus Benzamiden und Oxalylchlorid erzeugter Benzoylisocyanate' I ) mit N,N-disubstituierten Hydrazinen dargstellt.
Aus den Nitrosierungsversuchen lieBen sich keine Benzoyltriazene, sondern die Benzamide 5 neben den Nitrosaminen 6 isolieren bzw. durch DC-Vergleich rnit Referenzsubstanzen nachweisen.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wir fur die Unterstiitzung dieser Arbeit, der Upjohn Company fur Tolazamid und der Bayer AG
fur Glisoxepid.
0 0
+ CI -C-C-CI
II II
R-@-NH,
-2HCI -CO
R e ! - N = C = O
/R'
I
Schema 3
Experimenteller Teil
Gerate: Lit.''.
Nitrosierung voii Tolazamid (1j
4.35 g (0.032 mol) KH2P0,, 2.0 g (0.0064 mol) Tolazamid (3-(l-Azepanyl)-l-(4-tolylsulfonyl)harnstoff,1) und I .75 g (0.025 mol) NaN02 werden in 1 1.O ml Wasser suspendiert, dann 1.5 ml (0.026 mol) Essigsaure
zugetropft. Nach 14 h Ruhren bei 2OoC wird dekantiert, der Ruckstand rnit
je 100 ml Wasser dreimal gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle, Schmp. 92'C (1 1%) an 3,3-Hexumethylen-l-(4-~ol~lsulfony1)-friozen (3a).- Cl,H,,N302S (281.4) Ber. C 55.5 H 6.80 N 14.9 S
11.4 Gef. C 55.4 H 6.67 N 15.2 S 11.4.- IR (KBr): 1410 (N=N); 1320
1150 cm-' (SO2).- 'H-NMR (CDCL,): 6 (ppm) = 7.85-7.77, 7.32-7.24
(AA'XX'-System, 4H, C6H4). 3.98 (m; 2H, N-CH2), 3.71 (m; N-CHl),
2.41 (s; 3H, CH3), 1.90-1.40 (m; 8H, Azepan).- I3C-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 143.28 (s; C-1 aromat.), 136.10 (s; C-4 aromat.), 129.20, 127.83
(2d; C-2,3,5,6 aromat.), 56.70 (t; N-CH2), 50.62 (t; N-CH,), 28.75, 28.28,
27.73, 23.99 (4t; C-3,4,5,6 Azepan), 21.93 (q; CH,).- I5N-NMR (CDC13):
6 (ppm) = 464.15 (N2). 342.72 (NI), 205.09 (N3).- MS (70 eV): m/z (%) =
253 (2.8; Mt. - 28 (N2)). 171 (32), 155 (32, Tosyl), 91 (100).
Nirrosierung von Glisoxepid (2)
8.7 g (0.064 mol) KH2P04 und 5.7 g (0.0128 mol) Glisoxepid (N-[4[N'-( 1-Azepanyl)-ureidosulfonyl]-phenethyl]-5-methyI-3-isoxazol-carboxamid, 2) werden zu 22.0 ml Wasser gegeben. Nach 0.5 h werden 3.5 g
(0.051 mol) NaNOz zugefiigt und nach 1 h 3.0 ml (0.053 mol) Essigsaure
so zugetropft, daB die Temp. nicht uber 30°C steigt. Nach 14 h Ruhren
wird mit 200 ml Ethanol versetzt und nach 2 h i.Vak. bei 40°C eingeengt.
Der Ruckstand wird 2 h in 250 ml CHCI, riickfliebend erhitzt, heiD von
Ungelostem abfiltriert und das Filtrat zu einem 0 1 eingeengt. Beim Kuhlen
tritt in Ethanolfither ein Niederschlag auf, der nach Umkristallisieren aus
Ethanol sc gereinigt wird (Eluens: Methanol/Toluol 1:10). Farblose
Kristalle, Schmp. 163-164'C (1 1 %) an I -[(4-(2-(5-Methy2-3-isoxa-
Arch. Pharm. (Weinheim)326, 925-927 (1993)
927
Hydrazinderivate
zolcarho.~amido)-ethyl]-phenyl]-su~onyl~-3~-he.~~eth.~len-~ria~en
(3b).(CDCI,): 6 (ppm) = 166.99 (s; C,H&=O), 153.39 (s: NH-C=O), 139.55,
C I ~ H ~ ~ N(419.5)
~ O ~Ber.
S C 54.4 H 6.01 N 16.7 S 7.6 Gef. C 54.3 H 5.94
130.39 (2s; C-1, C-4 Phenyl), 129.46, 129.00 (2d; C-2,3,5,6 Phenyl), 47.37
N 16.5 S 7.6.- IR (KBr): 3310 (NH); 1655 (C=O); 1410 (N=N); 1320;
(4; 2 CH3).- MS (70 eV): m/z (%) = 241 ( 5 , Mi.), 139 (100).
1150 cm-' (SO2).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.89-7.87, 7.36-7.34
(AA'XX'-System, 4H, CsH4), 6.84 (m; lH, NH), 6.43 (s; lH, CH IsoxaI,l-Diphenyl-4-(4-chlorbenzoyl)-semicurbazid
(4c)
zol), 3.99 (m; 2H, N-CH2), 3.75-3.67 (m; 4H, N-CH?,,NH-CH2), 2.98 (t; J
Aus 38.9 g (0.25 mol) 4-Chlorbenzamid und 46.1 g (0.25 mol) 1,l= 7 Hz, 2H, C6H,-i&),
2.48 (s: 3H, CH,), 1.84-1.76 (m; 4H, 3-H, 6-H
Diphenylhydrazin, farblose Kristalle, Schmp. 232°C (Ethanol) (3 1%).Azepan), 1.61 (m; 4H, 4-H, 5-H Azepan).- "C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
C2,H&IN3OZ (365.3) Ber. C 65.7 H 4.41 CI 9.5 N I I S Gef. C 65.5 H
171.29 (s; C=O), 159.17, 158.53 (2s; C-3,s Isoxazol), 143.79 (s; C-l
4.43 CI 9.8 N 11.4.- IR (KBr): 3240; 3140 (2 NH); 1690; 1670 cm" (2
C&J, 137.66 (S; C-4-CGHJ, 129.12, 126.53 (2d; C-2,3,5,6 C6H4), 101.31
C=O).- 'H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 11.02 (s; IH, NH), 10.70 (s; lH,
(d; C-4 Isoxazol), 56.65, 50.94, 40.17, 35.55 (4t; C6H,+-CH2.
NH-CH2, 2 x
NH), 8.12-7.96,7.55-7.39 (AA'XX'-System; 4H, C6H4),7.20 (m; 10 H, 2
N-CH,), 28.94, 28.49, 28.03, 24.23 (4t; C-3,4,5,6 Azepan), 12.32 (q;
C&s).- "C-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) = 166.79 (s; C6H4-C=O),153.54
CH3).- MS (70 eV): m/z (%) = 391 (0.7, M+. - 28 (N2)), 230 (59), 139
(s; NH-C=O), 145.60 (s; 2 x C-1 Phenyl), 137.79, 131.04 (2s; C-1, C-4
(28). 98 (100).
Chlorphenyl), 130.25, 128.99, 128.56, 122.27, 118.88 (5d; Chlorphenyl
und 2 x Phenyl).. MS (70 eV): m/z (%) = 365 (28, Mi.).
I ,I -Disuhstrtuierte 4-Benzoylsemicarbuzide (4)
Zu einer Suspension von 0.25 mol des entspr. Benzamids in 250 ml
CCl, werden bei 50°C unter Riihren 36.8 g (0.29 mol) Oxalylchlorid in 60
ml CCI, getropft. Nach 20 h RiickfluBkochen wird das so erzeugte Benzoylisocyanat ") durch Zutropfen von 0.25 mol des jeweiligen 1, I-disubstituierten Hydrazins zum 4-Benzoylsemicarbazid 4 umgesetzt, wozu noch 1 h
erhitzt, dann eingeengt und umkristallisiert wird.
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(207.2) Ber. C 58.0 H 6.32 N 20.3 Gef. C 57.8 H 6.18 N 20.3.- IR (KBr):
6
W. Lijinski, E. Conrad, R. van Bogart, Environmental N-Nitroso3220; 3120 (2 NH); 1665 cm.' (2 C=O).- 'H-NMR (CDC1-J: 6 (ppm) =
Compounds-Analysis and Formation, WHO-International Agency for
9.66 (s; 2H, 2 NH), 8.0-7.92, 7.54-7.44 (m; SH, Phenyl), 2.72 (s; 6H, 2
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CH3).- I3C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 167.87 (s; C6H5-C=O), 1.53.39 (s:
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Phenyl), 47.15 (4; 2 CH,).- MS (70 eV): m/z (%) = 207 (11, M+.), 105
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49.7 H 5.03 CI 14.7 N 17.4.- IR (KBr): 3200; 3120 (2 NH); 1670 cm-l (2
C=O).- 'H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 9.52 (s; 2H, 2 NH), 7.86-7.77, 7.357.27 (AA'XX'-System; 4H, C6H4), 2.72 (s; 6H, 2 CH3).- I3C-NMR
[Ph99]
Arch. Pharm. (Weinheim)326,925-927 (1993)
1
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