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NMR-Spektroskopie an Heterocyclen 2. Mitt. Kernalkylierte und isomere Nicethamidderivate

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222
Sattler und Schunack
Arch. Pharmaz.
HansJoachim Sattler und Walter Schunack
NMRSpektroskopie an Heterocyclen, 2. Mitt.')
Kernalkylierte und isomere Nicethamidderivate
Aus dem Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat, Mainz.
(Eingegangen am 21. April 1975)
Von kernalkylierten und isomeren Nicethamidderivaten wurden die 13C-NMR-Shiftwerte ermittelt und mit Hilfe der H-NMRSpektroskopie die Energiebarrierebei der gehinderten Rotation der Amidgruppe bestimmt.
Ringalkylatedand Isomeric Nicethamide Derivatives
The 13C-n.m.r. shifts were determined for ringalkylated and isomeric nicethamide derivatives
and the energy barrier of the hindered roQtiQn of the amide group was evaluated by means of
H-n.m.r.
Im Rahmen unserer Untersuchungen uber Struktur-WirkungseBeziehungenatemanaleptischer Substanzenz) erfolgte die Synthese von isomeren und ~ingalkylierten~)
Derivaten des Nicethamids. Hierbei wurde das Kohlensiiureamid-Verfahren4)angewandt.
Zum Strukturbeweis dieser Substanzen sowie zur Untersuchung der Substituentenparameter wurden l3C-NMR-Spektren herangezogen. Bei der Zuordnung fanden
Literaturdatens) sowie bereits fither in dieser Stoffgruppe erhaltene Ergebnisse3)
Anwendung. Aufier Breitband- standen auch Off-entkoppelte Spektren ZUI Verfugung,
die AufschluB uber die Zahl der am betrachteten C-Atom jeweils gebundenen Protonen geben. Die Stellung der Methylgruppe bei N,EJ-Diathyl-2-methylnicotinamid
(2), N,N-Diathyl-4-methylnicotinamid
(3) sowie N,N-Dfthyl-6-methylnicotinamid
(4)
1
2
3
4
5
H.-J. Sattler und W. Schunack, Chem. Ber. 108, 730 (1975).
H.-J. Sattler, W. Schunack und H. Rochelmeyer, Arzneimittelforsch. 24, 743 (1 974).
H.-J. Sattler und W. Schunack, Chem. Ber. 108, 1003 (1975).
J. Kellermair und W. Polesofsky, Austr. 198,696 (1958);ref.: C.A. 52. 17188 (1958).
LB. Stothers, Carbon-I3 NMR Spectroscopy, Academic Press, New York 1972.
309176
Nicethamidderivate
223
L
wird auch durch die Protonenspektren bestatigt. Im Pyridin-Teil sind die bekannten
Koppelungen von 524 = 1,8 Hz,J25 = 0,9 Hz,Ja5 = 7,5 Hz,J4, = 2,O Hz und J56 =
5,O Hz zu beobachten.
Abb. 1: Aromatischer Teil der
H-NMRSpektren von
N ,N-Dithylnicotinamid2)
(1) (oben) sowie von 2
(Mitte) und 4 (unten).
LM = Losungsmittelpeak.
Bei Beachtung der an den Beispielen von Pyridin (10) und 2-Methylpyridin (11)
fur die 2-Methylgruppe ermittelten Substituentenparameter konnen unter Anwendung
der Additivitatsregel die in Tab. 1 wiedergegebenen Zuordnungen auch fk die 13CBreitband-Spektren, also lediglich auf die Shiftdaten gestutzt, eindeutig belegt werden.
Dies gilt sowohl fur die Atome C-I1 und C-VI bei 1, wie fur die sichere Unterscheidung der Substanzen 2 und 4.
6
7
8
9
1D
ll
5
1
2
3
4
168,6
169,O
168,l
168,9
167,8
168,6
168,9
168,O
168,6
147,2
154.2
146,l
146,6
147,6
155,2
154,6
153,7
1541
149,7
158,3
133J
132,4
133,4
130,l
132,9
122,9
119,7
123,6
120,7
123,6
123,l
134,l
1333
143,8
134,7
132,s
136,9
137,O
137,9
144,8
135,7
136,l
150,2
149,2
149,4
159,3
147,6
148,4
157,4
153,7
150,l
149,l
123,4
1 20,8
125,3
122,9
132,9
124,2
123,6
123,6
120,7
120,6
39,6+)
39,O
39,l
39,9+)
39,7+)
441
40,l
40,l
39,3
43,4+)
13,2+)
156
13,9
458
158
14,l
459
13 5+)
43,2+)
14,0+)
43,4+) )';,31
43,2
158
14,2
12,8
14,2
43,2
43,2
12,8
14,2
43,l
157
14,l
24,3
24,3
21,9
18,4
24,3
Tabelle 1: '3C-chemische Verschiebungen. (6-Wexte in ppm, relativ zu TMS = 0).Losungsmittel CDCl3,15 %. 10 und 11
unter gleichen Bedingungen wie 1 -9 aufgenommen.* Austauschbedingte Linienverbreiterung.
309176
225
Nicethamidderivate
1-5
9
6-8
Tabelle 2: Gehinderte Rotation der Dfthylamidgruppe.
Tc = Koaleszenztemperaturin K, 6, = Shiftdifferenzen der beiden Methylen-Gruppenbei seltenem Austausch in Hz, bestimmt jeweils 25' unterhalb von TC, k' = Freie Aktivierungsenthalpie in kcal/mol, LM = Losungsmittel. Alle Messungen erfolgten in lproz. Losungen.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
302
352
348
296
305
324
328
333
318
6,
eG+
26,4
41,l
40,8
24,6
26,4
17,O
19,4
18,5
31,4
15,2
17,5
17,3
14,9
15,4
16,7
163
17,l
15,9
Die Bestimmung der in Tab. 2 aufgdiirten Freien Aktivierungsenthalpie AG* erfolgte in der bereits friiher beschriebenen Weise') anhand von Koaleszenztemperatur
und Shiftdifferenz.
Die Methylenquadrupletts wurden dabei durch Entkopplung zu Singuletts vereinfacht. Diese Verfahrensweise wurde von Conti und v. Philipsborn6) auch zur Bestimmung der Linienbreite bei Dimethylformamid angewandt. Die bei 1-4 erhaltenen Ergebnisse stehen in gutem Einklang mit den bereits bei den entsprechenden
Dimethylamiden') gefundenen Daten. Auch hier bewirkt die 2- und 4-Methylgruppe
offenbar eine sterische Hinderung, wiihrend die 6-Methylgruppe eine leichte Senkung
6 F. Conti und W. v. Philipsborn, Helv. a i m . Acta 50, 603 (1967).
226
Sattler und Schunack
Arch. Pharmaz.
I
I
n
I
I
-
ppmlbl
Abb. 2: Aliphatischer Teil des H-NMR-Spektrums von 3. Linke HWte bei 303 K,rechte bei
393 K, aufgenommen. Obere Reihe nach Vereinfachung der Methylensignale durch Entkoppelung.
der Energiebarriere herbeifiirt, die deren Elektronendonator-Effekt zugeschrieben
wird. Aufgrund der Giiltigkeit der Gibbs'schen Gleichung') h k g t der AG*-Wert von
AG* = AH* - T . AS*
der jeweiligen MeBtemperatur ab. Da das Koaleszenzpunkt-Verfahrenjedoch nur
f~ eine bestimmte Temperatur ein Ergebnis erbringt, erlaubt es keine Aussage uber
die Temperaturabh&gigkeit des AG*-Wertes. Eine auf pharmakologische Fragestellungen hinzielende Betrachtung kann jedoch nur bei Korpertemperatur sinnvoll sein, so dai3 eine auf physiologische Temperatur bezogene Bewertung eine
kleine Reaktionsentropie AS* voraussetzt. Die am Beispiel des N,N-Dimethylnicotinamids durchgefarten Versuche der AS*-Bestimmung mittels des Linienbreitenverfahrens haben im Rahmen der verfahrensspezifischen Genauigkeit einen AS*Wert von 0 ergeben. Dies rechtfertigt die Vermutung, dai3 die verwandten Substanzen der Pyridincarbonsfiure-Reihe ein vergleicbbares Verhalten zeigen. Uber die
genaue Bestimmung der AS*-Werte bei weiteren Substanzen der bearbeiteten Gruppe
wird spater berichtet.
Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie fur die Fijrderung der vorliegenden Arbeit
durch Bereitstellung von Forschungsmitteln. H e m P. Lippke sei fur die Durchfiuhrung der
NMR-Experimente herzlich gedankt
7 E. Breitmaier und W. Voelter, 13C-NMR Spectroscopy, S. 86, Verlag Chemie, Weinheim 1974.
309176
227
Nicetharnidderivate
Beschreibung der Versuche
Schmp. (unkorrigiert): Schmp.-Bestimmungsapparat nach Dr. Tottoli. Elementaranalysen:
Mikroanalytisches Laboratorium der Johanna Gutenberg-Universitt, Maim.
DC: MethyUthylketon als Laufmittel, Detektion mittels Fluoreszenzindikation.
NMR-Spektren: Bruker WH-90 mit 8k/4k Datenspeicher. Bei "C-NMR-Spektren DW = 83 @ec,
Pulsbreite 3,5 @ec, 4.000 scans, 10 mm Probenrohrchen, 15proz. Liisun en in CDCl3, Me&
temperatur 303 K. Angaben in ppm, 6-Skala, bezogen auf TMS = 0. Bei H-NMR-Spektren
DW = 416 psec, Pulsbreite 1,5 wec, 5 mm Probenrohrchen, lproz. Losungen. Angaben in ppm,
6-Skala, bezogen auf TMS = 0. Temperiereinrichtung Bruker B-ST 100/700.
B
N,N-Diiithyl-2-methylnicotinarnid
(2)
0,05 rnol 2-Methylnicotins;iures) werden in 50 ml Toluol suspendiert, unter Ruhren mit einer
Losung von 7 ml Triathylamin in 25 ml Toluol versetzt und 10 min im Sieden gehalten. Nach
Abkiihlen wird unter Ruhren eine Losung von 0,06 mol Chlorameisensaurediathylamidin 20 ml
Toluol zugetropft und der Ansatz 3 h unter Riihren im Sieden gehalten. Nach Abkiilen wird
zweimal mit dem gleichen VoI. 5proz. Salzsiure ausgeschuttelt, die Wasserphase rnit NaHC03
neutralisiert, mit dem gleichen Vol. CH2Cl2 unterschichtet und unter Kuhlen mit dem gleichen
Vol. 35prOZ. Natronlauge gemischt. Nach kriiftigem Schiitteln wird die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch zweimal mit dem gleichen Vol. CH2Cl2 ausgeschuttelt. Die
vereinigten CH? C12-Phasen werden mit Na2S04 getrocknet, das Losungsmittel i. Vak. eingeengt und der Ruckstand i. Vak. destilliert. Ausb.: 84 % d. Th., farbloses 61, Sdp.l,o 123' (8)
Sdp.12 167').
N~-Diiithyl-4-methyZnicotinamid
(3)
Darstellung analog 2 aus 4-Methylnicotins;iure9).Ausb.: 82 % d. Th., farbloses 61. Schmp.
von 3 . Pikrinsaure: 164,5-165,s' (Aceton/Petrolather); C11H16N20. C6H3N307 (421,4)
Ber.: C 48,46 H 4,55 N 16,62; Gef.: C 48,18 H 4,34 N 16,63.
N,N-Diathyl-6-methylnicotinamid
(4)
Darstellung analog 2 aus 6-Methylnicotins;i~re'~).Reaktionsdauer 1 h Ausb.: 85 % d. Th.,
farbloses 61, Sdp.2,o 127-128' (lo) Sdp.12 160-164').
N,N,N',N'-Te?raithyl-3,S-pyridindicarbonarnid(5)
Darstellung analog 2 aus 0,05 mol 3,5-Pyridindicarbonsaureund 0,12 mol Chlorameisensinrediathylamid in 35 ml Toluol. Ausb.: 68 % d. Th., farbloses 61, kristallin erstarrend, Sdp.ql
128-130' ('l) Sdp.16 240-250'). Schmp. 74-75' (Toluol/Petrolather) ("I
Schmp. 73-75').
N,N-DiiithyG2-pyridincarbonamid(6)
Darstellung analog 2 aus 2-Pyridin-carbonsaure. Ausb.: 72 % d. Th., Qdp.ls 109-1 10' (12)
Sdp.3,p 122,5').
8 P. Baumgarten und A. Dornow, Ber. dtsch. chem. Ges 72,563 (1939).
9 J.M. Bobbit und D.A. Scola, J. org. Chemistry 25, 560 (1960).
10 R.N. Castle und Ch.W. Whittle, J. org. Chemistry 24, 1189 (1959).
ll R. Graf, J. prakt Chem.138, 259 (1933).
I2 E. Gryszkiewicz Trochimowski, Roczniki Chem. 11, 193 (1931).
228
Burkartsmaier und Mutschler
Arch. Pharmaz.
N,N-DiiithyC6-methyl-2-pyridincarbonamid(7)
Darstellung analog 2 aus 6-Methyl-2-pyridinwbonsaure. Ausb.: 69 % d. Th., farbloses 61,
kristallii erstarrend. Sdp.I,o 129-131' (13) Sdp.03 112-116').
N,N,N',N'-TetraathyC2,6-pyridindicarbonamid
(8)
Darstellung analog 5. Ausb.: 69 % d. Th., farbloses 61, kristallin erstarrend Sdp.ql 142' (14)
Sdp.48 196O). Schmp.: 81,s' (Petrolather).
N,N-D12thyl-4-pyridincarbonamid(9)
Darstellung nach2). Sdp. 14 160'.
13 D.E. Amesund B.I. Warren, J. chem. SOC.(London) 1964, 5518.
14 E. Profft, F. Schneider und H. Beyer, J. prakt. Chem. (4) 2, 147 (1955).
Anschrift: Prof. Dr. W. Schunack, 65 Mainz, Saarstr. 21
[ Ph 570 ]
Axel Burkartsmaier und Ernst Mutschler
Uber potentielle Analgetika, 4. Mitt.
N-Arylderivate 3-substituierter Anthranilsauren
Aus dem Fachbereich Biochemie und Pharmazie, Pharmakologie fur Naturwissenschaftler,
d a J o h n Wolfgang GoetheUniversitat FrankfurtlM.
(Eingegangen am 5. Mai 1975)
Durch UlZmann-Reaktionvon 3-substituierten o-Chlorbenzoesauren mit substituierten Anilinen
bzw. von 3-substituierten Anthranilsiiuren mit Arylhalogeniden wurden 3-substituierte N-Arylanthranilsauren als potentielle Analgetika synthetisiert. ~r die pharmakologischenErgebnisse
wird an anderer Stelle berichtet.
N-Aryl-Derivativesof >Substituted Anthranilic Acids
3-Substituted N-arylanthranilicacids as potential analgesics are obtained by Ullmann reaction
of 3-substituted o-chlorobenzoic acids with substituted anilines or of 3-substituted anthranilic
acids with aryl halides. The pharmacological results will be reported elsewhere.
Eine relativ neue Arzneimittelgruppe mit analgetisch-antiphlogistischerWirkung stellen einige N-Aryl-anthranildurederivate, wie z. B. die Flufenaminsaure (N-(&,&,aTrifluor-m-toly1)-anthranilsiure)oder die Mefenaminsaure (N-(2,3-Xylyl-)anthranil-
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