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Nucleophile Substitution im Verlauf der Baker-Venkataraman-Umlagerung 1. Mitt.Austausch von Chlor in 2 В╨Ж-Stellung

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308f 75
Baker- Venkataraman-Urnlogerung
259
G. Wurm
Nucleophile Substitution im Verlauf der Baker-Venkataraman-Umlagerung, 1. Mitt.:
Austausch von Chlor in 2’-Stellung+)
Aus dem institut fiir Pharmazie der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 19. Juni 1974)
Bei der Baker-Venkataraman-Urnlagerung von 1 entstcht nicht 2 oder 8, sondern 5. Der Verlauf
dieser Reaktion wird untersucht.
Nucleophilic Substitution in Course of the Baker-Venkataraman-Rearrangement
The Baker-Venkataraman-rearrangement of 1 does not result in formation of 2 or 8 but of 5.
The pathway of this reaction is investigated.
Wahrend die Baker-Venkataraman-Umlagerung
(BV -U.) von 2’-(2-Nitro-S-chlorbenzoy1)-oxyacetophenon in Aceton-KzC03 zum isomeren @-Diketonund durch
Cyclisierung zu 2’-Nitro-S‘-chlorilavon fuhrt, wird bei der gleichen Reaktion des
isomeren Esters 1 ohne isolierbares 0-Diketon 2 ein Hydroxynitroflavon anstelle des
gewunschten 2’-Chlor-5‘-nitroflavons
(8) isoliert, fiir das die Strukturen 4 oder 5 in
Frage kamen. Der Strukturbeweis erfolgte durch Methylierung des Hydroxynitroflavons mit Dimethylsulfat-K2C03 in Aceton und Vergleich des Methylathers mit
dem Flavon 6, das unabhiingig durch Zyklisierung des P-Diketons 7 erhalten wurde.
Die beiden Methoxyflavone waren identisch in allen Eigenschaften und damit die
Struktur des Reaktionsproduktes als 5 bewiesen. Der Methylather des alternativen
Hydroxynitroflavons 4 wurde ebenfalls durch Zyklisierung von 1(2-Hydroxyphenyl)
3(2-methoxy-S-nitrophenyl)-propan-l,3-dionsynthe tisiert .
Der Reaktionsweg, der von 1 zu 5 fuhrt, wurde auf folgende Weise geklart: Zunachst wurden das 0-Diketon 2 durch eine besonders schonende Variante der BV U.’)
mit Kalium-n-butylat in Dioxan und das Flavon 8 durch direkte C y c l i s i e r ~ n g ~des
*~)
Esters 1 dargestellt. Die beiden Substanzen wuiden anschliefiend mit K2C03 in Aceton unter den Bedingungen der BV.-U. behandelt. Dabei blieb 8 unverandert, wah+ Teilweise vorgetragen anlalich der Hauptversammlung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft in Bonn 1973.
1 L. Reichel und H. G. Henning, Liebigs Ann. Chem. 621, 72 (1959).
2 A. T.M. Dunne, J. E. Gowan, J. Keane, B. M.O’Kelly, D. O’Sullivan, M. M. Roche, P. M.
Ryan und T. S. Wheeler, J. chem. SOC.(London) 1950. 1252.
3 H. M. Lynche, T. M. O’Toole und T. S.Wheeler, J. chem. SOC.(London) 1952, 2063.
1
2200
Glycerin
0
L
1
Dioxan
K- h t y l a t
( H20 )
*
0
C-CH
2
0
2
2-11
C
NO2
(H20)
Acoton
K2C03
(OH-)
0
5-cH2
0
NO2
aoH
"0
]
-E
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Baker- Venkataraman-Umlagerung
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rend aus 2 in wenigen Min. quantitativ 5 gebildet wurde, womit bewiesen ist, da5
die nucleophile Substitution des Chlors am 0-Diketon 2 unter Bildung von 3 erfolgt,
das offenbar spontan zu 2,2'-Dihydro~y-5'-nitroflavanon~~~)
rezyklisiert und dann zu
5 dehydratisiert. Die freie 2'-Hydroxygruppe hat ganz offensichtlich bei der BV-U.
die gleiche Bedeutung wie die freie 5-Hydroxyfunktion4); in beiden Fallen werden
nie 0-Diketone isoliert, sondern immer sofort Hydroxyflavone erhalten. - In 8 wird
das Chlor erst durch starke Basen wie NaOH substituiert, wobei unter Xnderung des
Substitutionsmusters ebenfalls 5 entsteht. Die Base offnet also zunachst den Pyronring') zum 0-Diketon 2, an dem dann in der oben beschriebenen Weise die nucleophile Substitution erfolgt.
Der nucleophile Austausch von Chlor in der beschriebenen Weise erfolgt nur bei
entsprechender Aktivierung wie im vorliegenden Falle durch die Nitrogruppe.
2'(2-Chlorbenzoyl)-oxyacetophenon gibt bei der BV-U. selbst in siedendem Pyridin
nur das isomere fl-Diketon. Im Gegensatz zu 1 (Reaktionsdauer 4-5 Std.) verlauft
die BV-U. mit dem nicht aktivierten Ester in Aceton-K2C03 auaerordentlich t r a p
(20-24 Std.), was auf einen sterischen Effekt des Chlors in dieser Position deutet.
Beim Ersatz des Halogens durch die Hydroxygruppe wird der sterische Einflu5 aufgehoben und es kommt zur Ausbildung einer Wasserstoffbruckenbindung auch zur zweiten Carbonylgruppe im 0-Diketon. Die Tendenz zur Ausbildung dieser H-Brucke ist
so ausgepragt, da5 die BV-U. von 2'(2-Methoxy-5-nitrobenzoyl)-oxy-4',w-dimethoxyacetophenon in Aceton-KzC03 unter Methoxylspaltung zu 2'-Hydroxy4',3dimethoxy-6-nitroflavon fuhrt. Die selbe Verbindung entsteht unter gleichen Bedingungen aus 2'(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-oxy-4', w -dimethoxyacetophenon. Durch die
Methoxylspaltung im Verlauf der BV-U. war der Strukturbeweis fur das Reaktionsprodukt durch die Synthese nicht eindeutig und lediglich durch Analogieschlu5 wahrscheinlich. Die Strukturaufklarung erfolgte darum mit Hilfe der massenspektroskopischen Fragmentierung des Methylathers und durch Vergleich der chemischen Verschiebung der der Nitrogruppe benachbarten Protonen der selben Verbindung mit
den entsprechenden Daten von 2'-Methoxy-6-nitro- und 2'-Methoxy-5'-nitroflavon.
AuBerdem bilden die 2'-Hydroxyd-nitroflavone rote und die 2'-Hydroxy-5'-nitroflavone - zuginglich durch X therspaltung der 2'-Methoxy-5'-nitroderivatemit Pyridinhydrochlorid -gelbe Alkalisalze. DaS die Moglichkeit zur Ausbildung der H-Brucke
uberhaupt Vorbedingung fiir eine nucleophile Substitution ist, konnte folgendermaBen bewiesen werden: Wurde 1 in Aceton nicht mit KzC03, sondern mit KCN gekocht, so entstand anstelle einesNitrils wieder 5, allerdings nur in sehr schlechter Ausbeute. Auch die Hydroxylgruppe in 2'Stellung des Flavonsystems bildet mit dem
A thersauerstoff des Pyronringes eine stabile intramolekulare H-Briicke, wie die IRSpektren zeigen. Dadurch wird die freie Drehbarkeit der Arylsubstituenten in 2-Stel4 A. V. Rama Rao, S. A. Telang und P. Madhavan Nair, Indian J . Chem. 2, 431 (1964).
5 M. Chadenson, M. Hauteville und J. Chopin, Chem. Commun. 1972, 107.
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Arch. Pharmaz.
lung des Chromonsystems aufgehoben. Die so weitgehend eben gebauten Molekiile
besitzen offenbar starke Eigenassoziation, weshalb die Liislichkeit in den meisten Losungsmitteln sehr gering ist und die Schmelzpunkte sehr hoch liegen. Diese extremen
Eigenschaften werden durch Alkylierung und Acylierung der OH-Gruppe in 2'-Stellung aufgehoben. - Demnachst wird uber die nucleophile Substitution der Nitrogruppe in 2'-Stellung im Verlauf der BV-U. berichtet.
Beschreibung der Versuche
Schmp.: Linstrom-Apparatur (nicht korr.), Elementaranalysen: Analysenabteilung der Freien
Universitat Berlin und Mikroandlytisches Labor llse Beetz. IR-Spektren (in KBr): Photometer
237 Perkin-Elmer. Massenspektren: Varian-MAT CH 7. NMR-Spektren: Varian A-60A (in
CF3COOH und TMS als innerem Standard).
Allgemeine Darstellungsmethoden
A. Ester: 0,l Mol Benzoesaurederivat werden in 100 ml SOCl2 in das Saurechlorid iibedihrt.
NdCh dem Abdestillieren des Reagens wird der Riickstand mit 0,l Mol o-Hydroxyacetophenonderivat in 100 ml Pyridin verestert. Ausbeuten: 60-80 %.
B. 0-Diketone: 10 g Ester werden mit 30 g K2CO3 und 250 ml Aceton (Wassergehalt 0.2 %) 1 2
Std. gekocht. Die gelben Riickstande werden mit Aceton gewaschen und mit verd. HCI bis zur
sauren Reaktion versetzt. Ausbeuten: 50-80 %.
C . Flauone: 1 g &Diketon wird in 10 ml Eisessig gelost und die Losung in der Siedehitze mit
0,s ml H2S04 versetzt. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Eiswasser verdunnt. Ausbeuten:
70-90 %.
I . 2'-Nirro-S-chlorflavon
a. 2'-(2-Nitro-5-chlorbenzoyl)~xyacetophenon
nach A. aus 2'-Hydroxyacetophenon und 2Nitro-5-chlorbenzocsaurc: Farblose Nadeln, Schrnp. 78-80' (Xthanol-Dioxan).
b. 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(2-nitro-5-chlorphenyI)-propan-l,3-dion
Kaliumsalz nach B. aus
la: Dunkelgelbe Nadeln aus DMF-Methanol.
IR (cm-'): 1620 (CO), 1350 (NOz).
c. 2'-Nitro-5'-chlorflavon nach C. aus Ib: Farblose Nadeln, Schmp. 195-196'
IR (cm-'):
(n-Butanol).
1660 (CO); 1525,1350 (NO,).
CI5H8NO4Cl (301,7) Ber.: C 59,72, H 2,67, N 4,64, C1 11,75; Gef.: C 59.60, H 2,87, N 4,62,
CI 12,08, Mo1.-Gew. 301 (ms).
II. 2'-Chlor-5'-nitroflavon (8)
a. 2'-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)+xyacetophenon nach A. aus 2'-Hydroxyac~?ophenonund 2-Chlor5-nitrobenzoedure: Farblose Nadeln, Schmp. 135- 136' (Xthanol-Dioxan).
3 g K in 20 ml Dioxan wer.
b. 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(2-chlor-5-nitrophenyl)-propan-1,3-dion:
den unter Riihren tropfenweise mit 20 ml n-Butanol versetzt und nach der Auflosung bei 20'
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mit der Losung von 10,6 g IIa in 30 ml Dioxan. Nach 5 Std. wud mit 10 proz. Essigsaure angeduert und der bei 0' ausgefallene Niederschlag aus n-Butanol kristallisiert: Gelbe Nadeln (Ausbeute: 20 %), Schmp. 136'.
IR (cm-'): 1610 (CO); 1530,1345 (NO2).
C15HloN05C1(319,7) Ber.: C 56,36, H 3,15, N 4,38, C1 11,Og;Gef.: C 56,89, H 3,35, N 4,36,
C1 11.92, Mo1.-Gew. 319 (ms).
c. 2'Chlor-5'-nitroflavon (8)
1) Nach C. aus IIb: Farblose Nadeln, Schmp. 209-210'
IR (cm-'): 1650 (03);1530,1340 "02).
(n-Butanol).
2) 1 g IIa w i d in 20 ml frisch destilliertem wasserfreiem Glycerin 2 Std. a d 220-230' erhitzt.
Der nach dem Verdunnen mit H 2 0 ausgefallte Niederschlag wird aus n-Butanol kristallisiert:
Farblose Nadeln (Ausbeute 50 %), Schmp., Mischschmp. u. IR-Spektrum sind identisch mit
IIC, 1). .
CISH8NO4CI (301,7) Ber.: C 59,72, H 2,67, N 4,64, CI 11,75; Gef.: C 59,70, H 2,60, N 4 3 0 ,
C1 12,05, Mo1.-Gew. 301 (ms).
I l l . 2'-Methoxy-S'-nitroflavon
a. 2'-(2-Methoxy-5-nitrobenzoyI)-oxyacetophenonnach A. aus 2'-Hydroxyacetophenon und
2-Methoxy-5-nitrobenzoesaure:
Farblose Nadeln, Schmp. 91' (dithanol-Dioxan).
nach B. aus IIIa.: Gelbe
b. 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-propan-1,3-dion
Nadeln, Schmp. 173' (n-Butanol).
IR (cm l ) : 1615 (CO); 1520,1350 (NO2).
c. 2'-MethoxyJ'-nitroflavon nach C aus IIIb.: Farblose Nadeln, Schmp. 21 2-214' (n-Butanol).
IR (cm-') 1635 (CO); 1510,1340 (NO2).
NMR (ppm-6): 9,03 d (H-6') 8 3 3 q (H-4') 8,02 s (H-3) 8.32-7,64 m (H-5,6,7,8) 7,3 d (H-3')
4,185 (OCH3-2').
CldHllNOs (297,3), Ber.: C 64,64, H 3,73, N 4.71; Gef.: C 64,75, H 3,78, N 4,71, Mo1.-Gew.
297 (ms).
I V. 2'-Methoxy-6-nitro~von
a. 2'-(2-Methoxybenzoyl)-oxy-5'-nitroacetophenonnach A. aus 2'-Hydroxy-S'-nitroacetophenon
und 2-Methoxybenzoedure: Farblose Nadeln, Schmp. 120' (dithanol-Dioxan).
nach B. aus IV a.: Gelbe
b. 1-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl>3-(2-methoxyphenyl>propan-l,3-dion
Nadeln, Schmp. 205' (n-Butanol).
IR (cm-'): 1620 (CO); 1340 (NO,).
c. 2'-Methoxy-6-nitroflavonnach C. aus IV b.: Farblose Nadeln, Schmp. 219-220'
(n-Butanol).
IR (cm-'): 1645 (CO); 1525,1335 "02).
NMR (ppm-6): 9,3 d (H-5) 8,99 (H-7) 8,28 d (H-8) 8,15 (H-3) 7,97-7,23 m (H-3',4',5',6')
4,185 (OCH3-2').
C16HllN05 (297,3) Ber.: C 64,64. H 3,73, N 4,71; Gef.: C 6438, H 3,71, N 4,69, Mo1.-Gew.
297 (ms).
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Arch. Pharmaz.
V. Z'-Hydroxy-6-nitroflcrvon (5)
1) Nach B. aus Ha.: BlaDgelbe Nadeln, Schmp. 311-312' (n-Butanol), Ausbcute 90 %. Mit KOH
entsteht ein rotes Salz.
IR (cm-I): 3200-2500 (OH); 1625 (CO); 1520,1340 (NOz).
ClSH9NOS(283,3) Ber.: C 63,60, H 3.02, N 4,94;Gef.: C 63,63, H 3,10, N 5,04, Mol.-Gew.
283 (ms).
2) Nach 9. aus IIb.: Die Substanz ist in allen Eigenschaften identisch rnit V, 1).
3) 1 g Ilc wird in 50 ml Dioxan und 50 ml Methanol he& gelost und bei 60' tropfenweise rnit
4 m l 2 0 proz. Kalilauge versetzt. Nach 12 Std. bei 20' wird mit 20 proz. EssigsauIe angesauert
und mit 50 ml HzO versetzt. Das Pracipitat wird aus n-Butanol kristallisiert, die Substanz ist in
allen Eigenschaften identisch mit V, 1). Acetat: Farblose Nadeln, Schmp. 160-162' (n-Butanol)
1R (cm-I): 1765,1660 (CO); 1530,1335 (NO,). Methylather: 1 g V, 1)wird rnit 5 g K2C03
und 0,s ml Dimethylsulfat in 50 ml Aceton 1 Std. gekocht. Die aus n-Butanol kristallisierte Substanz ist in allen Eigenschaften identisch mit IVc.
VI. 2'-Hydroxy-Sf-nitroflavon (4)
2,s g lIIc werden 5 Std. mit 10 g Pyridinhydrochlorid auf 220' erhitzt. Der Ansatz wird rnit
HzO und das abfiltrierte hazipitat mit 5 proz. KOH versetzt. Das gelbe schwerlosliche Kaliumsalz wird mit HCI erwirmt und das getrocknete Hydroxyflavon aus DMFCH3COOH (9 : 1) kristallisiert: Gelbe Nadeln, Schmp. 344-346'. Mit KOH entsteht ein gelbes Salz.
1530,1350 (N02).
IR (cm-I): 3200-2000 (OH), 1635 (CO);
ClsH9NO.j (283,3) Ber.: C 63,60, H 3,02, N 4,94; Cef.: C 63,69, H 3.07, N 4,85, Mo1.-Gew.
283 (ms).
VII. 2'-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-6-nitroflavon
a. 2'-(2Chlor-5-nitrobenzoyl)-oxy-4', bkiimethoxyacetophenon nach A. aus 2'-Hydroxy-4',
w-dimethoxyacetophenon und 2Chlor-5-nitrobenzoesaure: Farblose Nadeln, Schmp. 113'
(Xthanol-Dioxan).
b. 2'-(2-Methoxy-5-nitrobenzoyl)-oxy-4',w-dimethoxyace tophenon nach A. aus 2' Hydroxy-4',
w-dimethoxyacetophenon und 2-Methoxy-5-nitrobenzoes;iure:Farblo se Nadeln, Schmp.
147-148' (n-Butanol).
C18H17N08 (375,3) Ber.: C57,60, H 4 3 3 , N 3,73 OCH3 24,8; Gef.: C 57,31, H 4,95, N 3,67,
OCH3 22,7, Mol.-Gew. 375 (ms).
c. 2'-Hydroxy-3,4'~imethoxy-6-nitroflavon
Aus VIla und Vllb nacb B. Beidc Reaktionsprodukte sind identisch: Bkllgelbe Nadeln, Schmp.
256-258' (n-Butanol), rnit KOH entsteht ein rotes Salz.
IR (cm-'): 3150 (OH, breit); 1650 (CO); 1530, 1340 (N02).
C17H13N07 (343,3) Ber.: C 59,48, H 3,82, N 4,08; Gef.: C 59,71, H 4,05, N 4,10, Mo1.-Gew.
343 (ms). Acetat: Farblose Nadeln, Schmp. 177' (n-Butanol).
IR (cm-I): 1770,1650 (CO); 1530,1340 (NO2).
Methylather: BlaDgelbe Nadeln, Schmp. 137-139' (n-Butanol).
CI~H~SN
Mol.-Cew.
O~
Ber.: 357,3; Gef.: 357 (ms)
1R (cm-I): 1650 (CO); 1520,1340 (NO2). MS (m/e): 165,163,162,161,148,120.
308/75
Einflup des Bindemittels auf die Konsistenz des Granulats
265
NMR (ppma): 9,28 d (H-5)8,74 q (H-7) 7,95 d (H-8) 7,74 d (H-6') 6,83 m (H-3',5') 4,05 s
(OCH3-2') 4 s (OCH3-4') 3,85 (OCH3-3).
Fiir die Mitarbeit danke ich Ch. Lachmann, D. Ebert, K. Leitzow, K. Hilgenfeld, R. Rosenow,
J. Lindemann und G. Grelbig.
Anschrift: Prof. Dr. G. Wurm, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. 2/4.
[Ph 4541
E. Ugri-Hunyadvdri
Der EinfluS der Eigenschaften des Bindemittels auf die Konsistenz des Granulats,
2. Mitt.:
Die Wirkung des Polymerisationsgrades der zur Granulierung verwendeten
Tylose-Arten
Aus dem PharmazeutischerrTechnologischenInstitut der Medizinischen Universitat Szeged,
Ungarn
(Eingegangen am 21. Juni 1974).
Die Veranderung dcr Penetration, der Plastizitat, der Adhasivitat sowie der Konsistenz wahrend
der Lagerung der mit Methylzelluloseschleimenverschiedenen Polymerisationsgrades bereiteten
Granulatmassen wird studiert. In den Modellsystemen sind die Penetrations- und Plastizititswerte
nahezu unabhangig von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der makremolekularen
Substanz, wahrend das Adhasionsvermogen des Granulats mit zunehmendem Molgewicht des
Schleimbildners und der Viskositat des Schleimes wesentlich steigt.
Influence of the Pmperties of the Binding Agent on the Consistence of Granulates
The penetration, plasticity, adhesivity as well as the changes in consistence during storage of
granulate prepared with mucilage of methylcellulose of different degree of polymerization is
studied. The values of penetration and plasticity of the model systems proved to be almost
independent of the physical and chemical properties of the macromolecular substance, while
the adhesivity of the granulate markedly increased with increasing viscosity of the mucilage
and molecular weight of its material.
In den vorangegangenen Mitt.' * * ) beschrieb ich eine Untersuchungsmethode
zur zahlenmassigen Charakterisierung und Normierung der feuchten Granulatmasse.
Weitere Arbeiten dienten dem Studium der Wechselwirkung von fester Phase (Amylum
1 E. Ugri-Hunyadviri, Acta pharmac. Hung. (im Druck).
2 E. Ugri-Hunyadvhi, Arch. Pharmaz. (im Druck).
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