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Oxazoline Thiazolin und Pyrazolin als Heterodienophile in der [4+2]-Cycloaddition mit inversem Elektronenbedarf.

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15
16
17
18
237
Oxaroline, Thiazolin und Pyrarolin ah Heterodienophile
M.H. Benn und R.E. Mitchell, Can. J. Chem. 47,3701 (1969).
H.-W. Bersch, Arch. Pharm. (Weinheim) 291, 491 (1958).
S. Hagishita und K. Kuriyama, Tetrahedron 28, 1435 (1972).
N. Harada, K. Nakanishi und S.Tatsuoka, J. Am. Chem. SOC.91, 5896 (1%9).
[Ph 7261
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 237-241 (1984)
Oxazoline, Thiazolin und Pyrazolin als Heterodienophile in der
[cS+Z]-Cycloaddition mit inversem Elektronenbedarf
Gunther Seitz’)”;), Rajkumar Dhar, Rolf Mohr und Wolfgang Overheu
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Philipps-Universitat Marburg, Marbacher Weg 6,
D-3550 MarburglLahn
Eingegangen am 14. Januar 1983
Die elektronenreichen C=N-Doppelbindungen in den Oxazolinen 5a-b und 10, im Thiazolin 7 sowie
im Pyrazolin 13zeigen gegeniiber dem in den Tetrazinen 1n-b s-cis-fixierten Azinsystem ausgepragte
dienophile Eigenschaften und fiihren nach [4+2]-Cycloaddition und Stickstoffeliminierung zu den
neuen, anellierten Triazinderivaten 6, 8 und 15.
Oxnzoliies, Thiazoliie and PyrPzoliie as Heterodienophiies in [4+2] Cycloadditions with
Inverse Electron Demand
The electron rich C=N bonds in the oxazolines 5a-b and 10, in the thiazoline 7 and in the pyrazoline l3
are effective dienophiles towards the s-cis-azine system in the tetrazines la-b. Through [4+2]
cycloaddition and elimination of nitrogen novel fused derivatives of triazine, such as 6,8 and U,are
formed.
Donorsubstituierte CN-Mehrfachbindungen stellen in der Dieh-Alder-Cycloadditionmit inversem
Elektronenbedarf” hochreaktive Heterodienophile dar und fiihren mit akzeptorsubstituierten
Tetrazinen 1zu neuen Triazinderivaten mit interessanten pharmakologischen Eigenxhaften*-’). Bei
Umsetzungen mit cyclischen h i d - bzw. Thioimidsaureestern 2a,b reagiert iiberraschendenveise
nicht die C=N-Doppelbindung als Dienophil, sondern das dazu tautomere Ketenacetalsystem 3 mit
seiner aktivierten C=C-Doppelbindung6’. Mit l a erhielten wir demzufolge Pyridazinderivate des
Typs 4.
Bei Oxazolinen 57) bzw. Thiazolin 77), deren dienophile Eigenschaften bisher nicht
untersucht wurden, ist ein vorgelagertes Gleichgewicht analog 2 3 nicht moglich, so da13
hier ausschlieOlich die elektronenreiche C=N-Doppelbindung als Dienophil fungieren
kann. In der Tat reagieren la, b mit 5a schon bei Raumtemperatur, mit 5b bei leicht
erhohter Temperatur miteinander; unter spontaner N,-Entwicklung entstehen die
chiralen, nicht sehr stabilen Triazinderivate 6 als Racemformen in wechselnden
*
**) Meinem akademischen Lehrer, Herm Prof.Dr.Dr.h.c.mult.
Dankbarkeit zum 75. Geburtstag gewidmet.
03656233/84/0303-0237$ 02.5010
0 Verlag Chernie GmbH. Weinheim 1984
H. Bohrne in Verehrung und
238
Arch. Pharm.
Seitz, Dhar, Mohr und Overheu
1
a: Z = CO,CH,
2
a : X = O ,
b: 2
b:X=S
=
CF,
3
4
Z
Z
R
a: C 0 2 C H 3 H
6
5
b: C F 3
C : COZCH,
H
d: C F 3
CH3
CH3
a: R = II
10
12
11
E
la
+
7r 7-1
N.N
I
HN,N
I
CH3
CH3
13
14
1)[4+21
N+
2)-N2
N\
Y
N-N
hH3
15
Ausbeuten. Analog bildet l b mit Thiazolin 7 das ebenfalls unbestandige Triazinderivat 8,
wihrend das aus l a und 7 entstandene Primarprodukt wahrend der chromatographischen
Aufarbeitung Wasser addiert, vermutlich zu 9.
Im Gegensatz zu 5 oder 7 stellen das Oxazolin 10 und das Pyrazolin l3 analog 2
tautomeriefahige Systeme dar, so daB nicht a priori voraussagbar war, ob die C=N- oder
die C=C-Doppelbindung des Zweikomponentensystems produktbestimmend ist. Das
Experiment zeigt, daB in beiden Fallen das C=N-Dienophil dominiert; aus 10 erhalt man
nach Behandlung des olig anfallenden Primarproduktes mit Methanol eine kristalline
Verbindung, wahrscheinlich mit Konstitution 12, wahrend aus 13 in fast quantitativer
Ausbeute das Triazinderivat 15 entsteht.
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir vielmals fiir grof3riigigefinanzielleUnterstutzung,
den Farbwerken Hoechst AG und der Bayer AG fur Chemikalienspenden.
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Oxazoline, Thiazolin und Pyrazolin als Heterodienophile
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Experimenteller Teil
2 H ,3H,7aH-Oxazolo[2,3-d]1,2,4-triazin-4,7-dicarbonsauredimethylester
(6a)
Zu einer Suspension von 2 g (10 mmol) 1 in 50 ml trockenem Dichlormethan tropft man bei 0" eine
Losung von 0,7g (10mmol) 5a. Anschlielknd laOt man bei Raumtemp. solange reagieren, bis die
Stickstoffentwicklungbeendet und die karminrote Farbe von 1 nicht mehr sichtbar ist (ca. 3-4 h).
Nach Entfernen des Usungsmittels erhalt man hellgelbe Kristalle, die, sorgfatig mit Ether
gewaschen, in analysenreiner Form anfallen. Beim Versuch, 6umzukristallisieren, trat Zersetzung
ein. Ausb. 2.3g (95 %), Schmp. 112". IR (KBr): 3020,2960,2910 (CH), 1745, 1725 (CO), 1583,
1512cm-' (CN).-'H-NMR: 6 (ppm) = 3.4-4.4 (m, 4H, CH2-CHi), 3.90 (s, 3H, OCH,), 3.93 (s, 3H,
OCH3),5.50(s, lH,OCH).-MS(70eV): m/e= 241 (7.7%,M+),98(100%).-C9HllN3O5(24l.21)
Ber. C 44.8 H 4.60 N 17.4 Gef. C 44.4 H 4.61 N 17.3.
-
2 H , 3H,7aH-4,7-Bis(trifZuormethyl~)-oxazolo[2,3-d]l,2,4-triatin
(6b)
Zu einer Losung von 0,55 g (2,5 mmol) l b in 20 ml trockenem n-Hexan tropft man langsam eine
Losung von 0,18g (2,s mmol) 5s in lOml trockenem n-Hexan. Unter spontaner NrEntwicklung
entfarbt sich die Losung, und es bildet sich ein farbloser Niederschlag. Nach Abfiltrieren wird die
Mutterlauge eingeengt und der nach Entfernen des Losungsmittels erhaltene Riickstand mit 10 ml
n-Hexan heil3 extrahiert . Der nach Entfernen des n-Hexans gewonnene kristalline Riickstand und die
zuerst abfiltrierten Kristalle werden vereinigt und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhat farblose
Kristalle vom Schmp. 8 7 , die sich innerhalb von 2 d zersetzen. Ausb. 230 mg (35 %). IR (KBr): 2970,
2910, 1610, 1555, 1470, 1350, 1300, 1210, 1125, 1050, 970, 885, 815, 760, 725cm-I. - 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 3.5-4.3 (m, 4H, CH,), 5.4 (s, lH, CH). - MS (70 eV): m/e = 261 (10 %, M+), 41
(100%). - C+H,F,N,O (216.13) Ber. C 32.2 H 1.93 N 16.1 Gef. C 32.3 H 1.91 N 16.1.
2H,3 H , 7aH-~3,3-Dimethyl-oxazolo[2,3-d]I
,2,4-tria~in-4,7-dicarbonsauredimethylester
(6e)
Zu einer Suspension von 1.0 g (5 mmol) l a in 20 ml trockenem Benzol fiigt man 0.5 g ( 5 mmol) 5b
hinzu und erhitzt unter Ruckflu6 und FeuchtigkeitsausschluS,bis die rote Farbe von l a nicht mehr
sichtbar ist (etwa 17h). Nach Entfernen des Losungsmittels kristallisiert der Riickstand nach
Anreiben mit wenig Essigsaureethylester.Nach Filtration durch Kieselgel (Saule 20cm x 2cm 0 )mit
Essigsaureethylester als Laufmittel erhalt man 400mg (30 %) gelbe Kristalle vom Schmp. 125"
(Essigsaureethylestedn-Pentan1:l). IR (KBr): 2990, 2970, 2890 (CH) 1750, 1720 (CO), 1575,
1515cm-' (CN). - UV (CH2C12):Amax (Ige) = 334 (3.7). 'H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 1.37 (s, 3H,
CH3),1.55(~,3H,CH3),3.33(dc,lH,CH2,JAB=8Hz),3.82(dc,lH,CH,,J,=8Hz),3.~(~,3H,
OCH,), 3.97 (s, 3H, OCH,), 5.63 (s, l H, OCH).-MS (70eV): m/e = 269 (2,2 %, M+), 55 (100 %).
CllH15N305 (269.26) Ber. C 49.1 H 5.62 N 15.6 Gef. C 49.1 H 5.61 N 15.7.
-
-
-
2H,3H,7aH-3,3-Dimethyl-4,7-bis(mjluormethyl)-oxazolo[2,3-d]l,2,4-triazin
(a)
Z u einer Usung von 1.1g (5 mmol) l b in 20 ml trockenem Dichlormethan fiigt man 0.5 g (5 mmol) Sb
und erhitzt unter Ruckflu6 und FeuchtigkeitsausschluS bis N I Entfarbung der roten Losung. Dies
erfordert etwa 30 h. AnschlieSend wird wie unter 6c beschrieben aufgearbeitet, als Laufmittel dient
Chloroform. Ausb. 650mg (45 %) farblose Kristalle, Schmp. 58'(n-Hexan). IR (KBr): 3020,3000,
2960.2890 (CH), 1600,1520cm-' (CN). - 'H-NMR (CCI,): 6 (ppm) = 1.43 (s,3H, CH,), 1.60 (s, 3H,
CH3), 3.47 (dc, l H , C H 2 , J, = 8 Hz),3.93 (dc, lH, CH2, J, = 8 Hz),5.28 (s, l H , OCH). - MS
(70eV): m/e = 289(2,6 %, M+),43 (100 %). -G&F6N3O (289.18) Ber. C37.4H3.14N 14.5 Gef. C
37.5 H 3.38 N 14.4.
240
Seitz, Dhar, Mohr und Overheu
Arch. Pharm.
2H,3H,7aH-4,7-Bis(trifluormethyl)-thiazolo[2,3-d]1,2,4-triazin
(8)
Zu einer Losung von 0.55 g (2,5 mmol)l b in 20 ml trockenem Dichlormethan tropft man eine Losung
von 0.22g (2.5 mmol) 7 in 10ml trockenem Dichlormethan. Unter spontaner N,-Entwicklung
entfarbt sich die Losung. Nach Entfernen des Losungsmittels wird der Riickstand an einer
Kieselgelsaule (30cm, 0 2cm) chromatographiert, zunachst mit n-Hexan, anschlieBend mit
BenzoUEssigester9:l. Man eluiert 320mg (46%) farblose Kristalle, die sich innerhalb Id zersetzen;
Schmp. 85" (n-Hexan). - IR (KBr): 2980 (CH), 1610, 1550cm-' (CN). - 'H-NMR (CDCI3): 6
(ppm) = 2.5-3.6 (m, 3H, CH,-CH), 4.2-4.6 (m,l H, CH,-CHJ, 5.32 (s, lH, SCH). - MS (70 eV):
m/e = 277 (1.7 %, M*), 60(100%).-c&F6N3S (277.19) Ber. C30.3 H 1.82N 15.2Gef. 30.4H 1.73
N 15.1.
2H,3H,7aH-Thiazolo[2,3-d]l,2,4-triazin-4,7-dicarbonsaure-dimethylester-hydrat
(9)
Z u einer Suspension von l g (5mmol) 1 in 50ml trockenem Dichlormethan tropft man unter
FeuchtigkeitsausschluB bei etwa 0" eine Lasung von 0.44g (5mmol) 7 in lOml trockenem
Dichlormethan und IaBt bei Raumtemp. reagieren bis die karminrote Farbe von 1nicht mehr sichtbar
ist (ca. 2 h). Nach Entfernen des Losungsmittelswird der Ruckstand an einer Kieselgelsaule (30 cm, 0
2 em) chromatographiert, zunachst mit Benzol. anschlieknd mit BenzoUEssigsaureethylester 1)
90:10,2) 8515, 3) 80:20,4) 5050. Mit 3) eluiert man 500mg des Dihydrotetrazin-4,7-dicarbonsauredimethylesters, mit 4) erhalt man ein hellgelbes 61,das langsam kristallisiert. Ausb. 150mg (21 %),
Schmp. 171" (Essigsaureethylester). -1R (KBr): 3338,3312,3292 (NH), 2952 (CH), 172&1700 (CO),
1595, 1495cm-' (CN). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.6-3.2 (m, 3H, CH,-CH), 3.6-4.0 (m, 2H,
NH und CH,-CH), 3.86 (s, 3H, OCH,), 3.96 (s, 3H, OCH,), 5.90 (s, lH, SCH), 14.6 (breites s, lH,
OH).-MS(70eV): m/e = 275 (36.3%,M+), 113(100%).-~Hl,N3O5S(275.29)Ber.C39.3H4.76
N 15.2 Gef. C 39.6 H 4.61 N 15.1.
2,3,3a,6,7,7a-Hexahydro-7-methoxy-7a-methyl-oxazolo[2,3-d]1,2,4-triazin-4,7-dicarbonsauredimethylester (U)
Zu einer Suspension von 1.98g (10 mmol) l a in 50 ml trockenem Dichlormethan gibt man 851 mg
(10mmol) 10 und riihrt bei Raumtemp. unter FeuchtigkeitsausschluBsolange, bis die rote Farbe von
l a nicht mehr sichtbar ist. Das nach Entfernen des Losungsmittels erhaltene schwarzbraune c)I wird
nach Zusatz von 10ml wasserfreiem Methanol 2 h zum Sieden erhitzt und die nach dem Erkalten
ausfallenden farblosen Nadeln aus Methanol umkristallisiert. Ausb. 1.Og (35 %), Schmp. 160". IR
(KBr): 3300, 1740, 1726, 1616, 1453, 1280, 1232, 1111, 1088, 1048, 1010, 939, 826, 778cm-'. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 1.18 (s, 3H, CH,), 3.10 (s, 3H, OCH,), 3.88 (mc, 4H, CH,), 3.90 (s,
3H, OCH,), 3.93 (s, 3H, OCH,), 6.78 (breit, IH, NH). MS (70 eV): m/e = 287 (6,6 %, M+), 111
(100 %). C,1H1,N306 (287,27) Ber. c 46,O H 5.96 N 14.6 Gef. C 46.3 H 5.80 N 14.7.
-
-
1,2,3,3a,
7a-Pentahydro-1-methyl-pyrazolo[4,5-b]l,2,4-triazin-4,7-dicarbomauredimethylester
(15)
Herstellungsvorschrift analog 6a. Ausb. 2.3 g (90 %), Schrnp. 120" (Essigsaureethylester). - IR
(KBr): 2970,2920 (CH), 1750 (breit, CO), 1525cm-' (CN). 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.1-3.3
(m.4H, CH,), 2.56 (s, 3H, NCH,), 3.93 (s, 6H, OCH,), 4.50 (tc, lH , CH). - MS (70 eV): m/e = 254
(30 %, M+), 84 (100 %). CloH14N404(254.25) Ber. C 47.2 H 5.55 N 22.0 Gef. C 47.3 H 5.53 N
21.9.
-
-
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Pyrimidine Derivatives
241
Literatur
Neue Zusammenfassungen: E.G. Kovalev, I.Ya. Postovskii, G.L. Rusinov und I.L. Shegal,
Khim. Geterosikl. Soedin. 1981,1462; J. Sauer und R. Sustmann, Angew.Chem. 92,773 (1980);
S.M. Weinreb und J.I. Levin, Heterocycles 12, 949 (1979); S.M. Weinreb und R.R. Staib,
Tetrahedron 38, 3087 (1982).
G. Seitz und W. Overheu, Arch.Pharm. (Weinheim) 312, 452 (1979); 314, 376 (1981).
G. Seitz und W. Overheu, Chem. Ztg. 103,230 (1979).
P. Imming, R. Mohr, E. Muller, W. Overheu und G. Seitz, Angew.Chem. 94, 291 (1982).
G. Seitz, R. Dhar und W. Hiihnermann, Chem. Ztg. 106, 100 (1982) und dort zit. Schrifttum.
G. Seitz und W. Overheu, Arch.Pharm. (Weinheim) 310,936 (1977).
Y. Ito, Y. Inubushi, M. Zenbayashi, S.Tomita und T. Saegusa, J.Am.Chem.Soc. 9S, 4447
(1973).
[Ph 7271
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 241-245 (1984)
Pyrimidine Derivatives and Related Compounds: Synthesis of
new 3-(2,3-Dimethyl-5-oxo-l-phenyl-pyrazolin-4-yl)azopyrazolo [1$a] pyrimidines
Aboul-fetouh E. Mourad, Kamal U. Sadek, Nadia Shehata
Chemistry Department, Faculty of Science, Minia University, Minia, Egypt
and Mohamed H. Elnagdi’
Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, Egypt
Eingegangen am 17. Januar 1983
Several 3-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)-azopyr~oio[
1,5-a]pyrimidineswere obtained by reacting the 5-substituted 3-amino-4-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-phenyl-3-pyrazo~n~-yl)hydrazonopyrazoles la, b with p-bifunctional reagents and a,&unsaturated nitriles.
Pyrimdin-Derivate und verwandte Verbiidungea: Spthese von neuen
J - ( 2 J - D i m e t h y l - l - p h e n y l - ~ x ~ 3 - p y r r z o l i n
Einige 3 - ( 2 , 3 - D i m e t h y l - l - p h e n y l - 5 - o x o - 3 - p y r a z o l o l o [ 1 , 5 - a ] p ~ m i d i n e wurden
durch Reaktion der 3-Amino-5-substituierten 4-(2,3-Dimethyl-l-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin4yl)-hydrazonopyrazole la, b mit p-bifunktionellen Reagenzien und a$-ungeslttigten Nitrilen
hergestellt.
Pyrazolo[l,5-a]pyrimidine derivatives have become of recent importance due to their ability to
inhibit 3’,5’-cyclic AMP phosphodiesterase and their interesting cardiotropic propertieslJ).
Moreover, antipyretic, antiinflammatory and anticancer activities have been reported for many
pyrazolo[1,5-~]pyrimidinederivative^'^^).
0365-6233/&2/0303-0241S OZ.JO/O
0 Vedag Chcmie GmbH, Weinheim 1984
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