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Peroxide Als Pflanzeninhaltsstoffe 8. Mitt.Guaianolid-Peroxide Aus Der Schafgarbe Achillea Millefolium L. Auslser Der Schafgarbendermatitis

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979
Guaianolid-Peroxide aus der Schafgarbe, Achillea mlllefolium L.
Peroxide als Pflanzeninhaltsstoffe, 8. Mitt. I ):
Guaianolid-Peroxide aus der Schafgarbe, Achillea millefolium L_,
Ausloser der Schafgarbendermatltlsf
Gerhard Rucker", DetlefManns und Judith Breuer 2)
Phannazeutisches Institutder Universitat Bonn.Kreuzbergweg 26, 0-5300 Bonn I
Eingegangen am 6. November 1990
Aus dem Ether-Extrakt der Bltltenkopfchen der Schafgarbe (Achilleamillefolium L.) wurden zweiGuaianolide (1, 2) miteiner Peroxid-Brucke im Cyclopentan-Ring und einer a-Methylen-y.butyrolacton-Struktur isoliert. Es werden die Bezeichnungen a-Peroxyachifolid (1) und p-Peroxyisoachifolid (2)
vorgeschlagen. 1 ist u.a. verantwonJich flir die Schafgarbendermatitis.
Peroxides as Plant Constituents, VillI):
Gualanolide-peroxides from Yarrow, Achillea millefoUum L, Causing
Die Blutenkopfchen der Sehafgarbe (Achillea millefo/ium
L.) werden u.a, als Antiphlogistikum, Spasmolytikum, Karminativum und Cholagogum verwendet und sind Bestandteil einer Reihe von Pertigarzneimitteln'", Peroxidische 0.Methylen-Y-bu~rolactonewurden bisher in A. millefolium
nicht gefunden ). Durch mehrfaehe SC konnten aus dem
Ether-Extrakt der frischen Bliltenkopfchen lwei kristalline
Verbindungen (1, 2) isoliert werden, die im DC mit Peroxid-Reagenzien positive Reaktionen gaben. Gestiitzt wird
das Vorliegen von Peroxiden durch die (M - 02)-Signale in
den Massenspektren.
Die kristalline Verbindung 1 (C2oH2407), fur welche die
Bezeichnung a.-Peroxyachifolid vorgeschlagen wird, zeigt
im IR-Spektrum Banden fUr ein a.-Methr,len-y-butyrolacton
(1740 em", 1650 em"), die durch das H-NMR-Spektrum
(Tab, 1) (0 = 5,42, 6,14 ppm, d) und das 13C-NMR-Spektrum (Tab. 2) bestatigt wird. Banden bei 1710 und 1260
em" sind einer a,j3-ungesattigten Ester-Gruppierung zuzuordnen. AuBerdem enthiilt 1 eine OH-Gruppe, deren Proton
im 1H-NMR-Spektrum mit D20 austauscht. Die restlichen
beiden Sauerstoff-Atome aus der Summenformel sollten, da
im IH-NMR-Spektrurn kein mit 020 austausehbares Signal
Allergic Contact Dermatitis
From the ether extract of the blossoms of yarrow, Achillea mil/efolium L.,
two guaianolides (1, 2) with a peroxide bridged cyclopentane ring and an
a-rnethylene-y.butyrolactone structure have been isolated. For these compounds the names a-peroxyachifolid (1) and p-peroxyisoachifolid (2) are
proposed. 1 is responsible for the allergic contactdermatltis caused by yarrow.
Tab.l: IH-NMR-Oaten. H,H-Korrelation und Differenz-NOE der Verbindung 1 (300 MHz. CDC13)
H
2
3
5
6
7
6.41
6.35
2.64
3.79
3.44
d (br)
dd
d (hrl
t d)
ddddd
811
2.35
1.97
5.07
5.42
6.14
t.32
t.69
2.60
6.97
1.8:!
t.86
ddd
ddd
ddd
d
d
a
a
d
8~
9
13
t3'
14 -CJl3
IS -CH 3
9 -OH .)
3'
4' -C1I3
5' -CH3
J [Hz)
I [ppm)
qq
dq
dq
JJ:zJ
3 - 5.5 (ABI
2:.,J 3 .s
<I
b)
5 •6 - 10
J6 , 7 "10
J 7 .11.. - 7.5; J 7 .111 -10;
J 7 , )3 " 1" t 3· - 3 .5
J h • II . - 14 ; J II .. ,9- 9
JIII ,9 ' 7.5
knrrellert mIt
Dlfferent-NOE mit
H-3, IS-CH? b)
H-2, H-5 b
H-3 b), H-6
H-5. H-7
H-6, H-8C1, H-8~, H-13, H-13'
H-6, 11-7
H-2, H-3, H-5, H-7, H-9
H-5, H-6. H-8C1
J9 •O H -1.5
H-7. H-8~, H-9
H-7. H-8ll, H-9
H-BCI, 11-8~,9-0H
II- 7
H-7
J3 · , .
H-2 b)
H-9
H-4', H-S'
H-3'
H-3'
·-
7;
J.·. 5 , -1.2
J 3 •••• - t.2
eI
H-7, 1I-8~. H-t3
H-6, H-8ll, H 9, H-13
H-2, H-6, H-B~
11-2, H-9, 9- OH
H-3. H-5. H-6
a) mit 02 0 austauschbar b) longe-range-Kopplung bzw. "w-Kopplung" c) 400 MHzd) "Pseudobipletl"
+)
Herro Prof.Or.E.Mutschler mit den bestenWUnschen zum 60. Geburtstag gewidmet.
Arch. PlUJrm. (Weinheim) 324. 979.981 (/991)
~VCH
Verlagsgesellschaft mbH, 0-6940 Weinheim, 1991
0365-6233/91/1212-0979 S 3.50 + .2510
980
RUcker, Manns und Breuer
Tab. 2: J3C-NMR-Daten, APT und C,H-Korrelation der Verbindung J (75
MHz. CDCJ3)
C
I [ppm]
APT
I
2
3
4
93.5 .1
133.3
137.3
98.4 _I
CH
CH
5
6
69.5
7
8
9
10
II
12
13
14
IS
I'
2'
3'
4'
5'
41.6
78.4
30.2
71.8
74.1
139.0
169.3
119.8
21.7
13.7
166.8
127,8
138.8
14.6
12.2
HETeOR
korrellert mit
C
H-2
H-3
C
CH
CH
CH
CHZ
CH
C
C
C
CH:!
CH3
CH3
C
C
CH
CH3
CH3
H-S
H-6
H-7
H-811, H-811
H-9
a
rakteristischen Werten von = 93.5 und 98.4 ppm. Diese
Anordnung fiihrt zu der Konstitution eines fiinfgliedrigen
Endoperoxids in einem Guaian-Grundgeriist. Dies bestatigt
sich durch Zuordnung der NMR-Signale mit Hilfe der CaSY- und HETCOR-Diagramme (Tab. 1,2) und durch VergIeich mit den spektroskopisehen Daten einiger von Bohlmann und Mitarb. 6 ,7) aus Athanasia-Arten isolierter Angelicasaure-Ester, des an C-9 acetylierten Apressins aus Achillea depressd", und insbesondere des an ColO veresterten
lsoapressins'" aus Achillea ligustica. Die nicht veresterte
OH-Gruppe an C-9 ergibt sich aus einem dreifachen Dublett
fllr H-9(3 (Tab. I), das sich durch D20-Austausch unter
Wegfall von J = 1.5 Hz zu einem Dublett vom Dublett
vereinfacht. Die Kopplungskonstanten J5,6 J6,7
10 Hz
(Tab, 1) zeigen die rrans-Anordnung des Lacton-Ringes.
Die a-Stellung der Peroxid-Briieke in 1 konnte durch Aufnahme von NOE-Differenzspektren (Tab. 1) abgeleitet werden, die signifikante NOE zwischen folgenden Protonen
zeigen: 14-CHYH-2,OH; 15-CHYH-3, H-5; H-5tH-7 sowie
H-6tH-9, H-2, H-3, Aus diesen Ergebnissen mull auch die
a-SteUung von 9-0H und lO-0-Acyl gefolgert werden. Offensichtlich handelt es sich bei 1 urn eine Verbindung vom
Typ des Isoapressins (3)9), jedoch mit einem TiglinsaureRest statt eines Acetyl-Restes.
Verbindung 2 mit der gleichen Summenformel, die aus
einer polareren Fraktion des Ether-Bxtraktes isoliert wurde,
=
H-U, H-13'
H-14
H-IS
H-3'
H-4'
H-S'
a) Zuordnung austauschbar
filr eine Hydroperoxid-Gruppe vorliegt, einer Peroxid-Briikke zuzuordnen sein, Als Ester-Komponente laBt sieh aus
dem IH-NMR-Spektrum (Tab. 1) und dem 13C-NMR-Spektrum (Tab, 2) Tiglinsaure ableiten", Die verbleibenden 15
C-Atome sprechen fur das Grundgenlst eines Sesquiterpens.
Zwei Dubletts bei l) = 6.41 und 6.35 ppm mit einer vieinalen
Kopplungskonstanten von 5.5 Hz (Tab, 1) entsprechen einer
cis-konflgurierten Doppelbindung in einem FunfringS). Da
naeh den spektroskopischen Daten keine weiteren Doppelbindungen im MolekUl vorliegen, soUte es sich aufgrund der
Zahl der Doppelbindungsaqulvalente und der Spektren urn
das 5-7-Grundgeriist eines Guaianolids oder Pseudoguaianolids handeln, Offensichtlich sind den beiden olefinischen
C-Atomen im Ftlnfring zwei nieht mit Wasserstoff verkniipfte Kohlenstoffatome benachbart. Deren Signale liegen
im 13C-NMR-Spektrum (Tab. 2) bei den filr Peroxide cha-
=
'J
.1 :
R.
,1:
R.
~.
1.
Ac
Tab. 3: IH-NMR-Oaten der Verbindung 2 (300 MHz.CDC13)
H
I [ppm]
2
3
5
6
I>.7t
1>.41
2.43
'.28
3.31
7
811
811
9
13
13'
14- CH3
15- CH3
10-0H
3'
4'- C H3
5' -CH 3
d
J
[Hz]
J:!.3 -
5.5 lAB)
d
d
t bl
ddddd
2.H ddd
2.14 ddd
5.30 dd
5,45 d
6.18 d
1.42 •
1.72 •
2.83 •• 1
1>.94 qq
1.83 dq
1.86 dq
J S •6 · 10
J6 . 7 -10
J7
·7, J 7 .• II - 10 .S:
J
1I. 13 , J.... 9 · 9
J 8I ,9 - 7.S
J7.13·J7.13··3.S
J 3 , .6•• 7 : J 3 ' . 5 ' .1.2
J 6 ,.s' .1.2
a) mit ~O austauschbar b) "Pseudotriplett"
Arch. Pharm. (W~inh~im) 324, 979-981 (/99/J
981
Guaianolid-Peroxide ausderSchafgarbe, Achilleamillefolium L.
Tab. 4: 13C.NMR-Daten und APT der Verbindung2 (75 MHz,CDCI3)
hat ahnliche spektroskopisehe Eigensehaften wie 1 (Tab. 3.
4). Jedoch zeigt im IH-NMR-Spektrum das Signal des Protons H-9 nur die Kopplungen mit H-8a und H-8~ (9 bzw.
7.5 Hz) (Tab. 3). Eine Kopplung zurn Proton einer OHGruppe liegt nieht vor. Offensiehtlich ist die OH-Gruppe an
C-9 verestert und die an C-IO frei. Weiterhin unterseheidet
sieh 2 in der Versehiebung von H-6, das bei gleieher Multiplizitiit und Kopplungskonstanten urn ca. 0.5 ppm zurn tieferen Feld versehoben ist. Daher sollte in 2 die PeroxidBriicke in ~-Stellung angeordnet sein, was zu einer Entsehirmung des Protons H-6 ft.ihrt. Fur 2 wird, ausgehend
von I, die Bezeiehnung ~-Peroxyisoachifolid vorgesehlagen.
FUr 1 konnte keine Hemmwirkung gegenUber versehiedenen gram-positiven und gram-negativen Keimen ermittelt
werden. In einem in-vitro Modell besitzt sie bei einer ICso
von ca. I ~g ml" eine Hemmwirkung gegenilber Plasmodi-
Wir danken Herrn Priv.-Doz, Dr. R.D. Walter, Bemhard-Nocht-Institut
fUr Schiffs- und Tropenkrankheiten. Abl. Biochemie und Protozoelogie,
Hamburg fUr die DurchfUhrung der Untersuchungen auf Antimalariawirkung.HerrnProf.Dr. Breitmaier, Organisch-chemisches InstilUt. Universillit Bonn. danken wir fUr die Messung der NOE-Differenzspektren. Dem
Fondsder Chemischen Industrie dankenwirfUr Sachbeihilfen,
2'
3'
4'
5'
APT
e
CH
CH
C
CH
CH
CH
CH%
CH
C
c
c
eH ..
CHi
eH3
c
c
CH
CH 3
CH3
a) Zuordnung austauschbar
gester(40-60°C) (3+l) lieferte 238 mg 1 (Rf 0.2). SC der vierten Fraktion
(Rf 0.4-0.2) gab 10mg2 (Rf 0.19).
a·Peroxyachifolid (1)
Farblose Nadeln; Schmp. 1S4°C (Ethanol).- C:zoH24o, Ber. 376.152.
Oef. 376.153.- IR: v max (KBr): 3430; 1740; 1710; 1660; 1650; 1380;
1260; lI50; 1000; 730 em·I .- I H_NMR: Tab. I. 13C-NMR: Tab. 2.- MS:
mlz (%) • 376 (W'. 0.1); 361 «M - CH3)+. 0.1); 358 «M - H20)+-. 0.5);
344 «M - 02)+-, 1.6); 326 «344 - H20)+-. 0.6); 261 «344-83t. 3.7); III
(82).83 (100).55 (58),43 (42).
13-Peroxyisoachifolid(2)
C:zoH24O,. 10 mg. farblose Nadeln (Ethano!).- I H-NMR: Tab. 3. 13C_
NMR:Tab.4.
Literatur
Schmp. unkorr- IR: Perkin-Elmer 298.- NMR: VarianXL 300.-EI-MS:
Kratos MS 50.-DC:Fertigplatten Kieselgel 60 F2S4• Schichtdicke 0.25mm
(Merck).
3
4
Arch. Pharm. (Weinheim) 324. 979·981 (1991)
92.0 al
136.8
139.6
96.9 .1
69.1
76.9
41.1
29.7
73.7
74.9
139.2
169.6
119.8
24.4
13.5
166.9
128.3
138.5
14.6
12.%
I'
2
8.9 kg frische BlUten von wildwachsender Schafgarbe (Achillea millefalium L.) gesammelt im Juni/Juli 1989 im Kreis Olpe(NRW) (Herbarexemplar im Pharmazeutischen Institut, Bonn). wurden tiefgefroren, zerklelnert
und mit Etherextrahiert. Der Rohextrakt 000 g. 1.1 %) wurde zur Abtrennung von Upiden mit Chlorofonn/Acetonitril ((+10) behandell. Der 16sllche Anteil(45 g) wurde sc mit Chloroform/Esslgester (3+1) in fUnf Fraktionen aufgeteilt, SC der dritten Fraktion (Rf 0.7-0.4)mit PetroletherlEssl-
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
15
Experimenteller Teil
Pflanzenmaterial undExtraklionen
.. [ppm]
14
umfalciparum.
FUr die durch A. millefolium L. verursaehte Sehafgarbendermatitis konnte bisher noch kein Inhaltsstoff verantwortlich gemacht werden3l. Die aufgrund der o-Methylen-j-lacton-Struktur zu erwartende allergene Potenz von 1 wurde in
Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Hausen, Abteilung Experimentelle Allergologie, Universitats-Hautklinlk, Hamburg,
im Epicutantest an Meerschweinchen experimentell bestatigtlOl. Dazu wurden die Tiere zunachst durch Autbringen
eines GesamtblUten-Etherextraktes auf die Ruckenhaut sensibilisiert. Die Auslosung des allergisehen Kontaktekzems
erfolgte 2 Wochen sparer durch Aufbringen von 1 an einer
anderen Hautstelle der sensibilisierten Tiere. Die Tatsache,
daB noch 50 ~l einer O.Ol-proz. Losung von 1 in Aceton/Wasser eine deutliche Hautreaktion auslosten, belegt
das starke Sensibilisierungsverrnogen von 1.
C
5
6
7
8
9
10
7. Min.:O. RUcker. S. Luo und A. Olbrich. Arch.Pharm. (Weinheim)
323.171 (990).
Aus der geplanten Dissertation J. Breuer. Bonn;Vortrag an1li8lich der
Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschafl.
10.9.1990; Arch.Pharm. (Weinheim) 323.678 (1990).
M. Wichtl (Hrsg.), Teedrogen, Wiss.Veri.Ges••Stuttgart 1983.
P. Joseph-Nathan, J.R. Wescner und H. GUnther. Org. Mag. Res. 22.
190(1984).
M. Hesse.H. Meier und B. Zeeh. Spektroskopische Methoden in der
organischen Chemie, GeorgThleme-Verlag, Stuttgart 1984.
F. Bohlmann undK.H. Knoll. PhytOChemistry 18.995 (1979).
MJ. Begley. M.J. Hewlettund D.W. Knight, Phytochemistry 28. 940
(1989).
E. Tsankova, U. Jacobsson Kempe. T. Norin und I. Ognyanov, Phytochemistry 20.1436 (981).
M. BrunoundW. Hen, Phytochemistry 27.1871 (1988).
B.M.Hausen, J. Breuer. J. Weglewsld undG. RUcker. ContactDennatitis24.274 (1991).
[Ph882]
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