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Photochemische Studien am Sulfanilamid Sulfacetamid und 4-Amino-benzoesure-thylester.

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305172
Photochemische Studien
135
J. Reisch und D.H. Niemeyer
Photochemische Studien am Sulfanilamid, Sulfacetamid und
4Amino-benzoesiiure-iithylestet*)**)
Aus dem Institut f~ Pharmazeutische Chemie der Universitat Munster
(Eingegangen am 4. Mkrz 1971)
W-Bestrahlung athanolischer Sulfanilamid-Losungen fuhrt zu 4-Nitro-benzol-sulfonsaure-amid,
(4-Sulfamoyl-phenyl)-urethan,Azobenzol-4.4'disulfonsaurediamid und 2-Methyl-chinolin-sulfondure-(6)-amid. 4-Amino-benzoesaure-athylester ergibt unter gleichen Bedingungen Oxalsauredianiliddicarbonsaure-(4.4')diathylester und 2-Methyl-chinolin-carbonsaure-(6)-athylester.Wie am
Beispiel athanolischer Anilin-Losungen gezeigt werden konnte, kommt der Photo-Dobner-v.MiilerChinolin-Synthese eine allgemeinere Bedeutung zu. 4-Acetamino-3-acetyl-benzol-sulfonsaureamid unterliegt der Photo-Fries-Umlagerung zum 4-Amino-3-acetyl-benzol-sulfonsaure-amid.
Photochemical Studies on Sulfanilamide and Similar Substances
UV-Irradiation of ethanolic solutions of sulfanilamide gives 4-nitrobenzene-sulfonamide,Ncarbethoxy-sulfanilamide, azobenzene44'disulfonamide and 2-methyl-6sulfamoylquinoline.
Undcr
the same conditions 4-aminebenzoic acid ethyl ester yields 4.4'-(oxalyldiimino)-dibenzoic acid
ethyl ester and 2-methylquinoline-6-carboxylic
acid ethyl ester. The general significance of the
Photo-Dobner-v.Millerquinoline-synthesis
was demonstrated on the example of ethanolic aniline
solutions. 4'-Sulfamoyl-ace tanilide undergoes the Photo-Fries-reaction to give 2-acetyl-sulfanilam ide .
Aromatische Amine sind als Grundkorper oder Teilstrukturen in zahlreichen Arzneistoffen enthalten. Die bekannte lnstabilitat des Anilins gegeniiber Licht- und Sauerstoffeinflussen findet
sich daher bei vielen dieser Arzneistoffe wieder. Bei den meisten in der Chemotherapie verwendeten Sulfonamiden ist sie offensichtlich und war friihzeitig AnlaD fur Untersuchungen. So wurde
bereits 1940 beobachtet, dal3 lichtgeschiitzte wiiDrige Llisungen des Sulfanilamids 1 selbst nach
einjahriger Lagerung keine Verf&bung zeigen, wahrend Sonnsnlicht oder UV-Bestrahlung rasch
die Bildung farbiger Substanzen und Abscheidung eines dunklen Niederschlages hervorrufen1V293).
Widerspriichliche Angaben liegen iiber den pH-Wert der belichteten Losungen vor, der einmal neutral, andererseits zum sauren hin verschoben sein solll~z).
Nach alteren Befunden wird aus I photochemisch die Amid- und die Sulfonsaure-Cruppe abgespalten2). Spater konnte pc ein nicht naher identifiiiertes Zersetzungsprodukt nachgewiesen
werden, das als ,,Sulfabraun"bezeichnet wurde4). Kiirzlich konnte nun gezeigt werden, daO 'Sulf-
*
XIV. MG.: Photo- und strahlenchemische Studien XIII. Mitt.: J. Reisch u. R. Schildgen,
Arch. Pharmaz.305. 49 (1972)
** Aus der Dissertation D. H.Niemeyer, Munster 1971
1 H. W. Tomski, Pharmaz. J. 146, 101 (1941)
2 S. M. Rosenthal u. H. Bauer, Science (New York) 91, 509 (1940)
3 C. L. Fox jr., J. E. Cline u. R. Ottenberg, J. Pharmacol. exp. Therapeut. 66, 99 (1939)
4 S. Naito u. S. Mizoguchi, Yakuzaigaku 1 8 , 4 8 (1958) ref. C. A. 53, 6533 (1959)
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Reisch und Niemeyer
Arch. Pharmaz.
acetamid-Na 2 photolytisch in einer Reaktion 0-ter Ordnung zu 1 hydrolysied und dann zu Azobenzo14.4'disulfons;iurediamid3 und der entsprechenden Azoxy-Verbindung 4 oxidiert wird.
Ein ihnlicher Abbau diirfte bei Gantrisina-5-Augentropfeneintretena), da hier nach UV-Bestrahlung 4 (nicht jedoch 3) nachgewiesen werden konnte. Es ist jedoch nicht auszuschliehn,
dal3 in diesen beiden F a e n ein anderer Reaktionsmechanismus als bei der Photolyse des freien
Sulfanilamids vorliegt, da nicht zu entscheiden ist, o b die UV-Anregung, die zur oxidativen Verinderung des Molekiils fuhrt, VOI oder nach der Hydrolyse dieser Verbindungen zu 1 erfolgt.
Um einen qualitativen Einblick in die lichtinduzierten Veranderungen von kristallinem
1 zu erhalten, wurden 50pg 1 an einer DC-Platte adsorbiert und 50 Std. UV-belichtet9). Nach dem Entwickeln waren neben unverandertem 1 mindestens zwei Abbauprodukte dieser Verbindung deutlich zu erkennen.
Eine gesattigte, wurige 1-Losung, die in einer ungefarbten Glasschliffflasche unter
normalen Laborbedingungen etwa 2 Jahre aufbewahrt worden war, hatte sich dunkelbraun gefarbt; eine geringe Menge eines braunen, flockigen Niederschlages war ebenfalls vorhanden. Die Losung reagierte neutral; Sulfat-Ionen konnten nicht nachgewiesen werden. Dc lie6 sich nur 1 erkennen, allerdings zeigte der Fleck eine deutliche
Schwanzbildung. Nach Abziehen des Wassers lag das Schmelzintervall des Ruckstandes bei 148 - 64".
Somit diirfte erwiesen sein, da0 durch Tageslicht 1-Losungen zwar betrachtlich
verfkbt werden, die Umsetzungsrate jedoch sehr gering ist. Um zur Analytik ausreichende Mengen an Photoprodukten zu gewinnen, wurde eine wafirige 1-Losung mit
einem HgBrenner bestrahlt. Schon nach kurzer Zeit schied sich ein dunkelbrauner
Niederschlag, vor allem an der Oberflache des Brenners ab. Nach Abfdtrieren des
Sediments verblieb eine braungefkbte Losung, deren DC aul3er 1 nur einen schwachen weiteren Fleck aufwies.
5 1. C. C.Tschaperoff, Radiology, 41, 477 (1959)
6 F.Hutchinson u. D. A. Ross, Radiation Res. 10,477 (1959)
7 E. Pandula, 1. Rdcz u. Z. Pajor, Pharmazie 24, 155 (1969)
8 D. Schittenhelm u. K. Herrmann, Dtsch. Apotheker-Ztg. 110, 1441 (1970)
9 J. Reisch u. R. Schildgen, Arch. Pharmaz. 305,49 (1972).
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Photochembche Studien
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Eine grohre Ausbeute an Reaktionsprodukten wurde beim Bestrahlen einer alkoholischen 1-lijsung erhalten. Durch sc Auftrennen des Reaktionsgemisches lieBen
sich neben 1 vier Verbindungen ( 3 , 6 , 7 u. 8) isolieren, deren Struktur sich aus der
Elementaranalyse und spektroskopischen Daten ergab.
Wird der 1 chemisch verwandte 4-Amino-benzoesaiure-athylester
9 UV-Licht ausgesetzt, so f i h t dies zu den Photoprodukten 10 und 11.
9
11
Durch die Versuche wird deutlich gemacht, daf3 unter den gegebenen Bedingungen
1 und 9 nur an der aromatischen Aminogruppe photochemisch reaktionsfhig sind.
Da die Bestrahlungen nicht unter Inertgas-Atmosphare durchgefiihrt wurden, kann
die Bildung der Oxidationsprodukte zum Teil durch die Einwirkung von Sauerstoff
erklart werden. Andererseits entstehen auch bei der Photolyse des Xthanols Acetaldehyd und Formaldehydlo),weiterhin konnen Amine photochemisch Wasserstoff
abgeben"). Daher ist nicht ohne weiteres zu entscheiden, ob ein Amin-Radikal das
reagierende Agens ist oder Sauerstoff bzw. Photolyseprodukte des Xthanols an der
Aminogruppe angreifen. Wahrend 3 und 6 einfache Oxidationsprodukte darstellen,
mu5 an der Entstehung von 7 und 10 Alkohol bzw. eines seiner Oxidationsprodukte
beteiligt sein.Zu diskutieren wke folgender Reaktionsmechanismus: aus 1 bzw. 9
und Formaldehyd bildet sich das Radikal 12. Vom Carbamoyl-Radikal z.B. ist bekannt ,da5 es dimerisieren oder zur Isocyansaiure photodehydriert werden kann '*).
Analog ergabe sich aus 12 durch Kombination 10, durch Dehydrierung ein Isocyanat,
welches Athanol zu 7 addiert.
10 A. J . Harrison u. J. S. Lake, J. physic. Chem. 63, 1489 (1959)
11 D. Bertrand, Bull. SOC.chim. France 12, 1010 (1945)
12 H. Grossmann, Z. Natwforsch. 2Ob. 209 (1965)
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Arch. Pharmaz.
10
12
Die Bildung der 2-Methyl-chinolin-Derivate 6 und 11 laat sich durch Reaktion des
aus dem Xthanol entstandenen Acetaldehyds mit dem Amin deuten und entspricht
der Dobner - ~.MillerChinolin-Synthese'~).
Dieser photochemischen Ringschlui3reaktion aromatischer Amine scheint eine allgemeinere Bedeutung zuzukommen, denn in
belichteten athanolischen Anilin-Losungen lai3t sich 2-Methylchinolin gc nachweisen.
Fiir diese Reaktion ist die Anwesenheit von Sauerstoff keine Voraussetzung, doch
konnte die Ausbeute durch Bestrahlung in einer Sauerstoffatmosphslreum den Faktor 4 erhoht werden. Im Zusammenhang damit steht die Beobachtung, daO bei Einwirkung von Sonnedicht auf Nitrobenzol in Athanol2-Methylchinolin entsteht 14).
Da simtliche Photoprodukte von 1 durch Umsetzungen an der aromatischen Aminogruppe entstanden sind, erschien es von Interesse, ein an dieser Gruppe substituiertes Derivat, das 4-Acetamino-benzolsulfonsiiure-amid
13 der Photolyse zu unterwerfen. Erwartungsgemafi geht diese Substanz - analog anderen kernsubstituierten Acetaniliden"
- die Photo-Fries-Verschiebungzum 4-Amino-3-acetyl-benzolsulfonlure-amid 14 ein.
soz-Iw*
SO~-NH~
13
14
14 ist durch die AIClj katalysierte Fries-Verschiebung nicht aus 13 zuganglich, denn
die S02NH2-Gruppierungwird unter diesen Bedingungen gespaltenl'). Die erfolgreiche Photo-Fries-Umlagerungvon 13 stellt somit eine weitere Anwendungsmoghchkeit
diem Methode dar.
Beschreibung der Vemche
Die Schmp. sind unkomgiert und wurden mit dem KoflerHeiztisch-Mikroskop bestimmt. Die
Identitat der Photoprodukte wurde durch Mischschmp. und IRSpektren (Vergleich mit authentischem Material, KBr) gesichert. - NMRSpektren: Varian A60, TMS auhrer Standard. - MS:
Hitachi-Perkin-Elmer, RMU 6D, 7 0 eV
13 s. u. a. 0. Schindler u. W.Michaelis, Helv. chim. Acta 53, 776 (1970)
14 G. Giamician u. P. Silber, Ber. dtsch. chem. Ges. 39,4343 (1906)
15 D.Elad, D. V. Rao, u. V. J. Stenberg, J. org. Chemistry 30,3252 (1965)
16 J. Reisch u. W.Kobberling unverijffentlicht; Dissertation W.Kobberling, Miinster 1971
17 D. Klamann u. C. Hofbauer, Liebigs Ann. Chem. 581, 182 (1953)
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Photochemisehe Studien
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Bestrahlung von Sulfanilamid 1
a) in w a r . Losung: 1 g 1 in 500 ml H2O. Brenner: Hg-Niederdruckbrenner der Fa. A. Grantzel,
Karlsruhe. Der Versuch wurde nach einigen Std. abgebrochen.
b) in athanol. Liisung: gesattigte Losung mit Bodensatz $20g I in 500 ml khanol). Brenner:
Hg-Hochdruckbrenner TQ 120 K der Firma Original Hanau, Quarzlampen GmbH, Hanau. Bestrahlungsdauer: 360 Std.
Nach Einengen des Photolysates auf 100 ml schieden sich 1 1 g 1 ab. Die verbleibende, dunkelbraun gefbbte Liisung wurde sc (Kieselgel Merck, 0,OS - 0,2 mm) aufgetrennt.
eNitro.benzol-suIfon~ure-amid6
Elutionmittel: Ather; Ausbeute: 0,18g = 2 % d. Th.;Schmp. 176 - 80' (H20)")
C&,N204S
(202,1)
Ber.: C35,65
Gef.: C 35,79
H 2,99
H 3,11
N 13,86
N 13,36
(4-Sulfamoyl-phenyl)-urethan7
Elutionmittel: h e r ; Ausbeute 0,12 g = 1 % d. Th.;Schmp. 235 - 40' ( ~ ~ 0 ) ' ~ )
C&H,~N~O
(244,2)
~S
Ber.: C44,30
Gef.: C44.37
H 4,96
H4,81
N 11,48
N 12,36
Azobenzol-4,4'-dislrlfon~ure-diamid
3
Elutionmittel: Ather; Ausbeute 2,3g = 28 % d. Th.;Schmp. 310 - 12" (H20)P)
Ber.: C42,36
H 3,56
N 18,86
Gef.: C41,85
H 3,70
N 18,31
2-Methyl-ehinolin-sulfon~ure-(6)-ami~
8
Elutionmittel: Ather; Ausbeute 1,8 g = 22 % d. Th.;Schmp. 210" (H20)
c1oH1oN202s (222.2)
Ber.: C 54,05
H 434
N 12,61
Gef.: C 53,94
H4,46
N 12,71
S 14,40
S 14,26
NMR-Spektrum [(CD3)2S0]:2,57 ppm s (CH3), 7,4,8,0und 8,3 ppm ( 5 mom. H.)
Gegensynthese von 8:8,6 g (0,OS Mol) 1, 15 g konz. HCI und 6,6 g (0,05 Mol) Paraldehyd wurden
2 Std. auf dem Wasserbad erhitzt, bis zur siruposen Konsistenz i. Vak. eingeengt, rnit NaHC03
neutralisiert und getrocknet. Der Riickstand wurde mit der gleichen Menge Kieselgel Merck
(0,OS - 0.2 mm) verrieben und im Soxhlet rnit Ather extrahiert. Nach Abziehen des Athers wurde aus Wasser urnkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g 8 = 17 % d. Th.;Schmp. 210" (H2O)
Gef.: C54,18
H 432
N 12,73
Elution mit &her fuhrte zu Mischfraktionen aus 1 und 8,die durch fraktionierte Kristallisation
aus Wasser getrennt werden konnten. Weitere Elution mit Chloroform, dem steigende Mengen
18 Tables for Identification of Organic Compounds, herausgeg. v. Ch.D. Hodgman, Chemical
Rubber Publishing Company, Cleveland 1960
19 Amer. Pat. 2411495 ref. C. A. 41, 4809 (1947)
20 M. K.Seikel, J . Amer. chem. SOC. 62, 1214 (1940)
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Reisch und Niemeyer
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Aceton zugesetzt waren, ergaben Mischfrnktionen aus 3 und 8. Die darauf folgende Elution mit
Aceton und Trichlorathylen f u M e zu harzartigen Produkten, die nicht zur Kristallisation gebracht werden konnten. Insgesamt hatten sich 8,2 g l umgesetzt.
Bestmhlung von 4-Amino-benroesdltreithyhylester9
5 g 9 in 200 ml Xthanol. Brenner: s. lb. Bestrahlungsdauer: 200 Std. Wiihrend der Bestrahlung
und nach Einengen des Xthanols i. Vak. schieden sich schwach gelbe Kristalle ab, die aus DMSO
umkristallisiert wurden. Ausbeute: 0,21 g = 4 % d. Th. 10; Schmp. 280 - 85"
CaoHZoN206 (384,4)
Ber.: C62,39
Gef.: C62,37
H 5,25
H 5,25
N 7,30
N 7,50
Gegensynthese von 10:8,25 g (0.05 Mol) 9 und 3,62 g (0,025 Mol) Oxalsiiurediathylester wurden
in 200 ml Diphenylather 11 Std. auf 200" erhitzt. Die nach dem Erkalten ausfallenden Kristalle
wurden 2mal aus DMSO umkristallisiert. Ausbeute: 1,95 g = 20 % d. Th. 10; Schmp. 281 - 84"
Nach Abtrennung von 10 ergab sich sc (Elutionsmittel: Xther) als Hauptkomponente eine o l e
Verbindung, in der IR-spektroskopisch eine Estergruppierung festgestellt wurde. Zur Charakterisierung wurde der Ester mit wiiDrigem Ammoniak in das Amid 1la iiberfuhrt. Nach mehrtiigigem Stehen schieden sich Kristalle ab, die aus Wasser umkristallisiert wurden. Ausbeute: 0,25 g =
5 % d. Th. llr; Schmp. 222 - 25"
CllHloNzO (186.2)
Ber.: C 70,95
Cef.: C69,55
H 5,93
H 5,41
N 14.78
N 15,OS
NMR-Spektrum: 2,25 ppm (s, CHJ) 7,O - 8,3 ppm (arom. H), 7,55 ppm (NH)
IR-Spektrum: ~ ~ 1 6 cm-1,
8 0 ~ ~ ~ 3 u.13300
0 0cm-1
Bestrahlung von 4-Acetamino-benzol-su~ons&ure-amid
13
3 g 13 in 600 ml bhanol. Brenner: s. la. Bestrahlungsdauer: 60 Std. N2AtmosphB;re. Der Alkohol wurde i. Vak. abgezogen, der Ruckstand mit Aceton eluiert. Eindampfen des Losungsmittels
ergab Kristalle, die aus Alkohol/Wasser umkristallisiert wurden. Ausbeute: 170 mg = 5 % d. Th. 14;
Schmp. 168 - 70"
C8HioNdhS (2142)
Ber.: C44,86
Gef.: C44,45
H4,71
H4,80
N 13,08
N 13,24
NMR-Spektrum: 2ppm (s, CH3), 6,35 ppm (d, Ha), 7,lO ppm (Quartett, Hb),7,78 ppm (d, Hc)
IR-Spektrum: ~ ~ 1 6 cm-1
4 5
Bestrahlung von Anilin
20 ml frisch dest. Anilin in 600 ml Xthanol. Brenner: s. la. Bestrahlungsdauer: 48 Std., N2 bzw.
02-Atrnosphiire. Die bestrahlten Losungen wurden iiber eine Vigreux-Kolonne auf 100 ml eingeengt. GC:Aerograph, Autoprep, Model1 A 700. Saule SE 30,lO % Temperatur: 50 - 240".
Ausbeuten: N2-Begasung: 5 % d. Th., 02-Begasung: 22 % d. Th., DC-Angaben:
-Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fb Sachbeihilfen
21 J. Reisch, H.Bornfleth u. J. Rheinbay, Pharmaz. Ztg. 107, 920 (1962)
Anschrift: Prof. Dr. J. Reisch, 44 Miinster/W., Hittorfstr. 5 8 - 62
[Ph 22)
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