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Photoreaktionen des Phthalimids.

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58
Roth und Hundeshagen
Arch. Pharm.
N - ( M e t h o x y - m e t h y l ) - 3 ~ ( 2 - t e t r o h y d r o f u r y l / h t h a l i m i d i n (6)
pie 6 enthaltende, bei der voranstehend beschriebenen Bestrahlung erhaltene Fraktion wird
eingeengt und in 20 ml Ather gelost. Nach 2 Tagcn sind 0,3 g 6 auskristallisiert. Ausbeute:
15 %. WeSe Kristalle, loslich in Methanol, Aceton, Chloroform, schwer loslich in Ather, unloslich in Ligroin und Wasser. Schmp.: 149' (Ather).
C14HI7NO2 (263,3) Ber.: C 63,86 H 6,51 N 5,32;Gef.: C 63,58 H 6,45 N 5,08.
3-(3-Hy droxyph thalimidino)-glutarimid) ( 7 )
2,O g Thalidomid werden in Suspension in 100 mi frisch destilliertem THF und 100 ml Aceton
10 Std. bestrahlt. Die entstandene Losung wird bei lOO'/i. Vak. eingeengt und in 20 ml Chloroform gelost. Es kristallisieren 0,37 g 7, die bei 120' i. Vak. getrocknet werden. Ausbeute: 19 %.
Weii3e Kristalle, laslidh in DMSO, unloslich in Methanol, Wasser, Aceton und Ligroin. Schmp.:
iiber 300' (Zers.; DMSO/Aceton/Ligroin).
C13H12N204 (260,2). Ber.: C 59,99 H 4,65 N 10,77;Gef.: C 59,96 H 4,63 N 9,95.
M.G.: 280.
Anschrift: Prof. Dr. H.J. Roth, 53 Bonn-Endenich, An der Immenburg 4.
[Ph 5501
Hermann J. Roth und Gerlinde Hundeshagen
Photoreaktionen des Phthalimids
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 21. Februar 1975)
Die Bestrahlung von Phthalimid in einem Gemisch von Dioxan und Aceton fuhrt zu den Photoprodukten 1 bis 4; in Isopropanol entstehen 2 bis 4; in Athano1 2 , 3 und 5; in Methanol 2 und 3.
Photoreactions of Phthalimide
Irradiation of phthalitnide in a mixture of dioxane and acetone leads t o the photo compounds
1 , 2 , 3 and 4; in isopropanol2,3 and 4, in ethanol 2,3 and 5, in methanol 2 and 3 are produced.
In einer vorangehenden Mitteilung' ) beschrieben wir das photochemische Verhalten
von Phthalimid in Gegenwart von Tetrahydrofuran als Losungsmittel. Dabei konnte
beobachtet werden, daB das Imidcarbonyl des Phthalimids sich photochemisch wie
die Carbonylgruppe eines Ketons verhalt. Es traten namlich Photoreduktion, Photoaddition des Losungsmittels und Photopinakolisierung ein.
1 H.J.Roth und D. Schwarz, Arch. Pharmaz. 308,631 (1975).
Photoreaktionen
309176
59
Um festzustellen, ob die hier mitgeteilten Reaktionen keine zufalligen Ergebnisse
sind, sollte Phthalimid in verschiedenen Losungsmitteln bestrahlt werden. N a ~ h ’ - ~ )
hatte es den Anschein, dai3 sich die Imidcarbonyl-Gruppe gegenuber Methylengruppen, die in Nachbarschaft zu einem Sauerstoff stehen und einer photochemischen
Anregung zuganglich sind, so verhalt wie es unter’) allgemein fur Carbonylgruppen
formuliert ist:
O=C(
+
H
y
h
I I
H-C- -% HO-C-C0-
*-_--/
’
‘&
Inzwischen haben Kanaoka und Hatanaka6) uber die photochemische Addition von
Tetrahydrofuran, Dioxan und Diathylather an N-Methylphthalimid berichtet. Ihre
Ergebnisse sprechen eindeutig fur die oben gemachte Vermutung.
In der vorliegenden Arbeit werden als Losungsmittel eingesetzt:
Dioxan : Aceton = 1 : 1, Isopropanol, Athanol, Methanol.
Die Auswahl der Losungsmittel geschieht aus folgendem Grund:
Dioxan sollte als cyclischer Xther analog Tetrahydrofuran reagieren. Der Zusatz von
Aceton dient der photochemischen Sensibilisierung (s. ’)).
Die aliphatischen Alkohole Isopropanol, A thanol und Methanol enthalten eine
dem Sauerstoff benachbarte Methin- bzw. Methylengruppe und sollten uber diese
Gruppe aldolartig mit dem Imidcarbonyl des Phthalimids verknupft werden.
Die Bestrahlungen werden mit einer Quecksilberhochdrucklampe in einer Pyrex.
glasapparatur durchgefuhrt. Dabei kann der n-n*-Ubergang des Phthalimids (295 nm)
gerade noch angeregt werden’). Mafigebend fur die Photoreaktion ist jedoch trotz
des kleinen Extinktionskoeffizienten (e= 20) der n-n*-tfbergang, der bei etwa 360
nm liegt4). Durch geeignete Filterlosungen, die im Bereich von 282 bis 320 nm absorbieren, kann die Ausbeute der Hauptprodukte gesteigert werden. Das Ergebnis
der Bestrahlungen geht aus folgendem Formelschema hervor:
Bei der Bestrahlung in Uioxan/Aceton entsteht als Nebenprodukt 2,2- bis -1,Cdioxan, das anhand authentischer Substanz identifiziert werden kann’). Die photochemische Bildung von 4 ist so zu erklaren, dai3 Aceton photochemisch zu Isopropanol
reduziert wird und dieses aldolartig mit dem Phthalimid reagiert. In iibereinstimmung mit dieser Annahme stehen auch die Ausbeuten von etwa 5 % bei Einsatz von
Aceton und etwa 45 % bei Einsatz von Isopropanol als Losungsmittel.
H.J. Roth und D. Schwarz, Arch. Pharmaz.,308,218 (1975).
H.J. Roth, D. Schwarz und G . Hundeshagen, Arch. Pharmaz.,309, 48 (1976).
H.J. Roth und D. Schwarz, Arch. Pharmaz.,309, 5 2 (1976).
A. Schonberg, “Preparative Organic Photochemistry”, S. 198, 2. Aufl., Springer-Verlag,
Berlin, Heidelberg, New York 1968.
Y. Kanaoka und Y. Hatanaka, Chem. Pharmac. Bull. (Tokyo) 22, 2205 (1974).
W.R. Roderick und Fr.G. Brown, J. Amer. chem. SOC.,79, 5196 (1957).
K. Pforte, Liebigs Ann. Chem. 625, 30 (1959).
60
Roth und Hundeshagen
Arch. Pharm.
308175
Pho toreaktionen
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Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur Sachbeihilfen.
Beschreibung der Versuche
Allgemeine Vorschrift. Eine 1 bis 2 proz. Phthalimidlosung wird in einer Pyrexglasapparatur
24 bis 48 Std. unter Stickstoffbegasung bestrahlt. Die Quecksilberhochdrucklampe (125 W)
sitzt in einem doppelwandigen Pyrexfinger. In diesem Finger dient eine Filterlosung zudeich
als Kuhlung. Filterlosung: 29,6 g NaBr, 187,5 g CaC12, 0,025 g Pb(NO3)2,0,05 g Hg(NQ)2
und 0,15 g AgZSO4 werden mit Wasser zu 500 ml gelost.
Bestrahlung in Dioxan fAceton
1,0 g Phthalimid wird in einem Gemisch von 100 mll,4-Dioxan und 100 ml Aceton gelost
und 36 Std. bestrahlt. Das Losungsmittel wird i. Vak. abgezogen, der Ruckstand in 5 ml Chloroform : dthanol = 9 : 1 gelost und iiber eine Kieselgelsaule(Merck Kieselgel60; 0,06 bis 0,2 mm)
getrennt.
3-(2-Dioxanyl)-3-hydroxyphthalimidin
(1)
Die 1 enthaltenden Fraktionen werden eingeengt und mit wenig Aceton versetzt. Beim Stehen
im Kuhlschrank kristallisieren 350 mg 1 (20 %) aus. Weii3e Kristalle, loslich in Pyridin, DMSO,
Alkalilaugen, wenig loslich in Benzol, Chloroform, Methanol und Aceton, unloslich in Tetrachlorkohlenstoff und Wasser. Schmp.: 203O.
C12HUN04 (235,15) Ber.: C 61,3 H 5 3 5 N 5,95;Gef.: C 61,16 H 5,76 N 5,74.
Hydroxyph thaiimidin ( 2 )
Die nachsten Fraktionen, die Hydroxyphthalimidin enthalten, werden eingeengt. Den Riickstand
kristallisiert man aus Benzol urn. Die physikalischen Daten der auf diese Weise erhaltenen Substanz stimmen mit der nach Literatwangaben') hergestellten Referenzsubstanz uberein.
Bi-3,3'-hydroxyphthalimidinyl(3)
Nach Einengen der nachsten Fraktionen und Aufnehmen des Ruckstandes in Aceton kristallisieren 0,16 g 3 (8 7%) aus. Die Substanz ist identisch mit authentischem Material nach3).
2-(3-Hydroxyphthalimidinyl-3)-propanol-(2)
(4)
Die 4 enthaltenden Fraktionen werden eingeengt, wobei 80 mg 4 (5 %) auskristallisieren. We@e
Kristalle, loslich in Methanol, Athanol, DMSO, schwer loslich in Wasser, unloslich in Chloroform
und Tetrachlorkohlenstoff. Schmp. 185'.
CllHBN03 (207,22). Ber.: C 63,79 H 6,32 N 6,76; Gef.: C 63,51 H 6,31 N 6,90.
Bestrahlung in Isopropanol
Eine Losung von 2,O g Phthalimid in 200 ml Isopropanol wird, wie oben angegeben, bestrahlt
und aufgetrennt. Man erhdt 2 % 2,40 % 3 und 45 7% 4. Wird ohne Filterlosung bestrahlt, so
erhalt man 50 % 3, jedoch nur 20 % 4.
9 A. Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 46, 1488 (1913).
62
Pischek und Koch
Arch. Pharm.
Bestrahlung in A'thanol
Eine Losung von 1,0g Phthalimid in 200 ml Xthanol wird in analoger Weise 48 Std. bestrahlt
und sc aufgetrennt. Losungsmittelgemisch: Chloroform : Aceton : Xthanol = 50 : 60 : 10. Es
werden erhalten: 8 % 2, 13 % 3 und 21 % 5.
2-(3-Hydroxyphthalimidinyl-3)lthanol-(2)( 5 )
Weae Kristalle, loslich in DMSO, schwer loslich in Chloroform und Wasser. Schmp. 156O.
CloHlIN03 (193,20).Ber.: C 62J6 H 5,74 N 7,25;Gef.: C 62,07H 5,69 N 7,15.
Bestrahlung in Methanol
Eine Losung von 2,O g Phthaliiid in 200 ml Methanol wird, wie ohen angegeben, hehandelt.
Es resultieren 1 % 2 und 10 % 3.
Anschrift: Prof. Dr. H.J. Roth, 53 Bonn-Endenich, An der Imrnenburg 4.
Gertrude Pischek") und Heinrich Koch **)
[ Ph 551 ]
***)
Thalidomid-Analoga, 7. Mitt.:')
Metabolisierung und Elimination der Thalidomid-ahnlichen Verbindungen
K-2004 bei der Ratte
Aus dem Pharmazeutisch-ChemischenInstitut**) und dem Medizinisch-Chemischen Institut*)
der Universitat Wien
(Eingegangen am 4. Miirz 1973,
Nach order Applikation der 3H-markierten Testsubstanz K-2004,einem nicht-teratogenen Thalidomid-Abkommling, wurden im Rattenham 10 Metabolite mit definierter Struktur nachgewiesen; davon erwiesen sich 9 als einfache hydrolytische Spaltprodukte der Ausgangsverbindung
und einer als Glucuronsaure-Konjugat. Nur etwa 10 % der verabreichten Dosis wurden unverindert ausgeschieden. Die biologischen Halhwertszeiten der unveranderten Testsubstanz (2,84h)
und ihres Hauptmetaboliten (339 h) wurden aus den Harnausscheidungsdaten berechnet.
***)Hem Prof. Dr. H. Auterhoff zum 60. Geburtstag gewidmet.
1 1.-6. Mitt.: H.Koch und J. Kotlan, Mh. Chem. 97, 1648 (1966);H. Koch, J. Kotlan und
H. Braun. Mh. Chem. 98,702 (1967);H. Koch, J. Kotlan, E. Farkouh und M. Lindner,
Mh. Chem. 102,609 (1971);H. Koch, J. Kotlan, E. Farkouh und G. Pischek, Liebigs Ann.
Chem. 755,51 (1971);G.Pischek, E. Kaiser und H. Koch, Mh. Chem. 105, 74 (1974);
G. Pischek und H. Koch, Arch. Pharmaz., 308,863(1975).
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