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Polymergebundenes D- und L-NorephedrinEin Weg zu chiralen Polymeren.

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Polymergebundenes D- und L-Norephedrin
Polymergebundenes D- und L-Norephedrin: Ein Weg zu chiralen Polymeren
Hermann J . Roth* und Georg Kallmeyer ')
Pharmazeutisches Institut der Universitat Tiibingen,
Auf der Morgenstelle 8,7400 Tubingen
Eingegangen am 21. September 1987
Die kovalente Bindung von D- und L-Norephedrin an Eudragita L 100
gelingt mit Carbonyldiimidazol (CDI) nach Acylierung der Enantiomere
mit BOC-geschiitzter E-Aminocapronsaure und anschliel3ender Abspaltung der BOC-Gruppe rnit Trifluoressigsaure. Die quantitative Bestimmung von gebundenem D- und L-Norephedrin wird UV-spektroskopisch
vorgenommen. Es resultieren chirale Polymere, die als Depotformen und
als HPLC-Saulenmaterial zur Enantiomerentrennung in Frage kommen.
Durch kovalente Bindung von Arzneistoffen an polymere Trager versucht man neben Depoteffekten und verringerter Toxizitat auch eine zielgerichtete Applikation eines Pharmakons, sowie eine Beeinflussung der
Verteilung im Korper und eine schwachere allergene Wirkung von Arzneistoffen und anderen Haptenen zu erreichen. Zahlreiche flbersichtsartikel
in den letzten Jahren2).3)'4)*5)
sind ein Beweis fur die Anstrengungen, die in
dieser Richtung unternommen werden. Makromolekule sind jedoch auch
in anderer Hinsicht interessant, man benutzt sie in der HPLC oder in der
Affinitatschromatographie als Saulenmaterial.
Die kovalente Fixierung von antiphlogistisch wirksamen
Arzneistoffen wie Mefenaminsaure, Flufenaminsaure und
Indometacin an Eudragits L 100, ein Copolymer aus Methacrylsaure und Methacrylsauremethylester mit M R135 000,
ist nach Derivatisierung dieser Arzneistoffe mit einem Spacer (Abstandshalter) und anschlieljender Amidbildung zwischen Polymer und freier Aminogruppe des Spacers mittels
Carbonyldiimidazol (CDI) moglich?
Wir iibertrugen diese erfolgreiche Synthesestrategie auf
die als Appetitziigler verwendeten Arzneistoffe D- und LNorephedrin, die als reine Enantiomere zum Einsatz kamen.
Neben dem zu erwartenden Depoteffekt der polymergebundenen Phenylalkylamine ist ein weiterer Aspekt von Interesse. Durch Umsetzung eines optisch inaktiven Polymers rnit
einer niedermolekularen asymmetrischen Verbindung gelangt man namlich zu optisch aktiven Polymeren, die in der
Chromatographie zur Trennung von Enantiomeren eingesetzt werden konnen7)')'.
So berichteten Grubhofer und Schleith7)iiber ein vernetztes Polyacrylsaurepolymer, das durch Veresterung rnit Chinin in ein optisch aktives Polymer umgewandelt wurde, mit dem die Spaltung von racemischer Mandelsaure in reine Enantiomere durch selektive Adsorption vollstandig gelang. Weiner et aL9)stellten bereits polymergebundene Phenylalkylamine
dar. Die polymeren Arzneistoffe zeigten eine verlangerte Wirkung und
eine geringere Toxizitat.
Als Spacer zur Derivatisierung von D- und L-Norephedrin verwenden wir 8-Aminocapronsaure, die nach Moroder
et al. lo) rnit di-tert.-Butyl-dicarbonat am N-terminalen Ende
BOCgeschiitzt wird (1). Ausgehend von den Enantiomeren
D- und L-Norephedrin und N-BOC-E-Aminocapronsaure
(N-BOC-E-Acap, 1) erhalt man durch Reaktion rnit Carbonyldiimidazol (CDI) iiber das Carbonsaureimidazolid eine
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,277-279 (1988)
Polymerbound D- and L-norephedrine: A route to chiral polymers
Covalent binding of D- and L-norephedrine to EudragitB L 100 succeeds
with carbonyldiimidazol (CDI) after acylating the enantiomers with BOCprotected E-aminocaproic acid followed by deprotection of the BOCgroup with trifluoroacetic acid. Quantitative determination of D- and Lnorephedrine bound to the polymer is carried out by UV-spectroscopy.
We obtain chiral polymers, which could probably be used to provokeprolonged action of the drugs or as column materials in HPLC for separation
of enantiomers.
selektive Acylierung am Stickstoff. Es entstehen die optisch
aktiven N-Acyl-Norephedrine 2 und 3. Eine Acylierung der
OH-Gruppe wird mit CDI nicht beobachtet. Diese erschwerte Esterbildung steht im Einklang rnit den Ergebnissen von
Staab und Mannschreck"! denen eine Veresterung von Carbonsauren in befriedigender Ausbeute nur unter Katalyse
von Na-Imidazol gelang. Die Verbindungen 2 und 3 sind optisch aktiv, der Drehsinn des polarisierten Lichtes entspricht
dem jeweiligen Norephedrin-Enantiomer (Tabelle 2, spezifische Drehung). Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe von
2 und 3 wird rnit Trifluoressigsaure (TFA) vorgenommen
und fiihrt zu den Trifluoracetaten 4a und 5a, die direkt zur
Basenfreisetzung rnit 5 %iger Kalilauge behandelt werden,
wobei die weiljen, kristallinen Norephedrinderivate 4b und
5b entstehen. Auch diese Substanzen sind optisch aktiv, die
spezifische Drehung zeigt Tabelle 2.
q
'
NH2
+
O H
HOOC- (CH2 I5-N -BOC
OH
CN,,/G
a
+
-cot
1
-2
q
U
0 - bzw.
L-Norephedrin
O\J\HNB(CH2)5-N-BOC H
OH
2
:
0-Form
H
3 . L - Form
OH
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, 0-6940 Weinheim, 1988
4a
. 0-Form . TFA
5a
D-Form ( B a s e )
L-Form TFA
5b
L-Form
4b
(Base)
036S-62337/88lOSOS-0277 $02.5010
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Roth und Kallmeyer
Nach der Darstellung von kupplungsfahigen optisch aktiven Norephedrinderivaten 4b und 5b fiihrt die Reaktion zwischen diesen Substanzen und Eudragits L 100 mittels Carbonyldiimidazol uber das Carbonsaureimidazolid zu den optisch aktiven Polymeren 6 und 7.
Experimenteller Teil
Schmp.: Gallenkamp Schmelzpunktapparat (unkorrigiert). - FT-IRSpektren: Perkin-Elmer FT-IR-Spektrometer 1750. - 'H-NMR-Spektren: Bruker AC 80, TMS als int. Standard. - UV-Spektren: BeckmanDU-50-Spektrometer. - Drehwerte: Perkin-Elmer Prazisionspolarimeter
24 1 (Kiivettenlange 10 cm). - Elementaranalysen: Chemisches Institut
der Universitat Tiibingen, Abteilung Elementaranalyse.
N-tert.Butyloxycarbonyl-6-Amino-capronsaure,BOC-E-Acap (1)
Nach Moroder et aI.lo)aus 7.87 g (60 mmol) BOC-c-Aminocapronsaure
und 14.5 g (66 mmol) di-tert. Butyl-dicarbonat (BOC),O. Weilje Kristalle,
Ausb. 11.35 g (81.8 % d. Th.). Schmp. 37 OC (Hexan). - C,,H,,NO,
(231.3) Ber. C 57.1 H 9.15 N 6.1 Gef. C 57.7 H 9.24 N 6.1. - IR (KBr):
3500 (COOH), 3300 (NH), 2940-2980 (CH,, CH,), 1725 (COOR, Amid
I), 1540 (Amid 11) cm-I. - 'H-NMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 1.37 (br. m,
15H, CH3-BOC, 3 CH,), 2.18 (t, 2H, CH,-CO), 2.88 (q, 2H, CH,-N),
6.71 (br. s, IH, NH, austauschbar), 11.85 (br. s, lH, COOH, austauschbar).
Allgemeine VorschriftA zur Amidbildung rnit CDI
R
0-Norephedrin
Polymer 6
R = L-Norephedrin
Polymer 7
I
Die Reinigung der Polymere und erfolgt durch mehrUrnfallen
geeigneten Losungsmitteln in Ether
und verdiinnte Salzsaure, wie wir es bei der Darstellung von
polymergebundenen Antiphlogistika beschrieben hahen?
Der Gewichtsanteil des gebundenen Norephedrins wird UVspektroskopisch bestimmt (Tabelle l)6)3'2)Ti3).
15 mmol E-Aminocapronsaure werden in 15 ml absol. THF gelost und
16.5 mmol Carbonyldiimidazol (10 % UberschuR) hinzugegeben (C0,Entwicklung). Man riihrt noch 15 min bei Raumtemp., dann wird eine Losung von 15 mmol des Norephedrinenantiomers in 40 ml absol. THF hinzugetropft und iiber Nacht bei Raumtemp. geriihrt. Man entfernt das Losungsmittel i. Vak., lost den harzartigen, gelben Riickstand in Ether und
schiittelt zweimal mit je 30 ml NHLl aus. Die org. Phase wird dreimal mit
j e 50 ml Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. abgezogen. Nach Versetzen mit 50 ml n.Hexan:
absol. Ether = 2:1 krista]lisiert der zahe Riickstand nach Stehen im Kiihl.
schrank; das reine Produkt kann abgesaugt werden.
6-N-tert.
Butyloxycarbonyl-6-amino-capronsaure-(l'R.2'S)(I'-methyl2'-hydroxy-2'-phenylethyl)-amid(2)
Tab. 1: Norephedringehalt der Polymere 6 und 7
Anteil der Norephedrinderivate in Gew. % bezogen auf das Gesamtpolymer
n:m
Polymer 6
(D-Norephedrin)
24.4 Yo
0.98 : 1
Polymer 7
(L-Norephedrin)
25.1 %
0.89 : 1
Die spezifischen Drehungen dieser Makromolekiile entsprechen im Drehsinn den eingesetzten D- und L-Norephedrinenantiomeren (Tabelle 2).
Tab. 2: SpezifischeDrehung der optisch aktiven Polymere und der jeweiligen Norephedrinderivate
Verb. Nr.
2
3
4b
Sb
Polymer 6
Polymer 7
spez. Drehung
Iu13
+ 13.05 (C = 2, Methanol)
-13.45 (c = 2, Methanol)
+ 18.20 (c = 2, Methanol)
-17.50 (c = 2, Methanol)
6.50 (c = 1, Methanol)
- 6.70 (c = 1, Methanol)
+
Nach Vorschrift A aus 3.0 g (13 mmol) BOC-6-Acap und 1.97 g (13
mmol) D-Norephedrin. WeiRe Kristalle, Ausb. 4.1 g (86.5 % d. Th.).
(364.5). Ber. C 65.9
Schmp. 92 OC. - lu128 = +13.05. - C20H32N204
H 8.84 N 7.7 Gef. C 66.3 H 9.01 N 7.7. - IR (KBr): 3500-3250 (OH),
3350 (NH), 3070 (Aromat), 2930-2980 (CH,, CH,), 1690(Ester, Carbamat), 1630 (Amid I), 1530 (Amid LI), 1215, 1250 (tert. Butyl) cm-I. - 'HNMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 0.92 (d, 3H, CH,-Norephedrin), 1.08-1.56
(m, 15H, BOC-CH,, 3CH,), 1.94 (m, 2H, CH,-CO), 2.85 (m, 2H, CH,N), 3.94 (m, lH, CH-N Norephedrin), 4.53 (m, lH, C H - 0 Norephedrin),
5.33 (d, lH, OH, austauschbar), 6.7 (br. s, lH, NH Urethan, austauschbar), 7.28 (s, 5H, Aromat), 7.63 (d, lH, NH, austauschbar).
6-N-tert.
But~lox~carbon~l-6-amino-ca~ronsa~re-(I'S,2'R)-(l~-meth~l2'-hydroxy-2'-pheny1ethyl)-amid (3)
Gemm Vorschrift A aus 3.0 g (13 mmol) BOC-E-Acap und 1.97 g (13
mmol) L-Norephedrin. WeiRe Kristalle, Ausb. 3.8 g (80.2 % d. Th.).
(364.5). Ber. C 65.9
Schmp. 92OC. - la13 = -13.45. - C,,H,,N,O,
H 8.s4 N 7.7 Gef. c 66.2 H 8.9 I N 7.7. - IR. und I H - N M R - D ent~~~~
sprechen dem D-Enantiomer 2.
6-Amino-capronsaure-(l'R,2'S)-(I'-methyl-2'-hydroxy-2'-phenylethyl)-
amid (4b)
3.5 g (9.6 mmol) 2 werden in 20 ml Trifluoressigsaure gelost und 10 rnin
bei Raumtemp. geriihrt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die
TFA i. Vak. entfernt. Man lost den oligen Riickstand in 15 ml Wasser und
versetzt mit 25 ml 5 %-iger KOH. Wahrend des Riihrens fiillt ein weiRer
Niederschlag aus. Er wird abgesaugt und mit vie1 Wasser gewaschen, daArch. Pharm. (Weinheim) 321,277-279 (1988)
279
Polymergebundenes D- und L-Norephedrin
nach trocknet man im Vakuumexsiccator: Weilje Kristalle, Ausb. 1.4 g
(55.2 % d. Th.). Schmp. 142 OC. - [a]%= + 18.20. - C,,H,,N,O, (264.4).
Ber. C 68.1 H 9.15 N 10.6 Gef. C 67.8 H 9.24 N 10.5. - IR (KBr): 3400
(OH), 3330 (NH, Amid), 3300, 3200 (NH,), 2940, 2920 (CH,, CH,),
1640 (Amid I), 1540 (Amid I!) cm-l. - IH-NMR (d,-DMSO): 6 (ppm) =
0.92 (d, 3H, CH,), 1.25 (m, 6H, 3 CH,), 2.0 (t, 2H, CH,-CO), 2.5 (m. 2H,
CH,-N), 3.07 (br. s, 3H, NH,, OH, austauschbar), 3.94 (m. lH, CH-N
Norephedrin), 4.55 (d, lH, C H - 0 Norephedrin), 7.29 (s, 5H, Aromat),
7.65 (d, IH, NH). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 5.75 (d, OH).
6-Amino-capronsaure-(I 'S,2'R)-(I '-methyl-2'-hydroxy-2'-phenylethyl)amid (5b)
Analog 4b aus 3.5 g (9.6 mmol) 3. WeiDe Kristalle, Ausb. 1.5 g (59.3 % d.
Th.). Schmp. 142OC. - [a]? = -17.50. - C,,H,,N,O, (264.4). Ber.
C 68.1 H 9.15 N 10.6 Gef. C 67.6 H 9.22 N 10.5. IR- und 'H-NMR-Daten entsprechen dem D-Enantiomer 4b.
IR (KBr): 3420 (OH), 2990,2945 (CH,, CH,), 1730 (COOCH,), 1640
(Amid I), 1530 (Amid 11) cm-l. - 'H-NMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 0.92
(d, CH, Nor.), 0.38-1.63 (br. m, CH, Polymer, CH, Polymer, CH, Spacer), 1.95 (m, CH,-CO Spacer), 2.95 (m, CH,-N Spacer), 3.52 (s,
COOCH, Polymer), 3.90 (m, CH-N Nor.), 4.55 (CH-0 Nor.), 5.38 (rn,
OH Nor.), 7.01 (s, NH, Amid Polymer), 7.29 (s, Aromat), 7.6 (d, NH,
Amid Nor.), 12.24 (COOH) (Nor. = Norephedrin).
Polymer I
Herstellung und Reinigung analog Polymer 6 mit dem L-Norephedrinderivat 5b als Aminkomponente. WeiSes Pulver, loslich in Methanol, Alkali
~ -6.70
und DMSO; unloslich in Wasser und Ether. Ausb. 0.85 g. - l a l =
(c = 1, Methanol). - Quantitative UV-Spektroskopie: Eichgerade L-Norephedrin in Methanol, La,= 259 nm. L-Norephedringehalt von Polymer
7: 25.1 Gewichtsprozente, d. h. es haben 52.9 % der Carboxylgruppen des
Ausgangspolymers reagiert (n = 0.89).
IR- und 'H-NMR-Daten entsprechen Polymer 6.
Allgemeine Vorschrift B zur polymeranalogen Reaktion
1.0 g Eudragits L 100 (5.38 mmol Carboxylgruppen) werden in 20 ml
wasserfreiem Pyridin gelost und mit 0.96 g (5.38 mmol + 10 % Uberschul3) Carbonyldiimidazol versetzt (C0,-Entwicklung). Die Losung wird
noch 2 h bei Raumtemp. geruhrt. Man tropft eine Suspension der N-AcylNorephedrine 4b oder 5b in 30 ml wasserfreiem Pyridin zu und ruhrt 5 h
bei 40 OC. Anschlieljend wird 15 h bei Raumtemp. geriihrt. Das Polymer
wird durch Eintropfen der Losung in 1-1.5 1 Diethylether gefallt, mit vie1
Ether gewaschen und i. Vak. getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt
Fallt man zur Abtrennung niedermolekularer Verunreinigungen mehrmals
um. Die jeweiligen Losungs- und Fallungsmittel sind bei den einzelnen Polymeren angegeben. Die Reinheit der Polymere wird dc kontrolliert, Laufmittel und Detektion sind bei den einzelnen Polymeren zu finden. Nach
der Reinigung werden die polymeren Substanzen i. Vak. bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Polymer 6
Nach Vorschrift B aus 0.78 g Eudragits L 100 (4.16 mmol Carboxylgruppen), 1.1 g (4.16 mmol) 4b (Aminkomponente D-Norephedrinderivat,
Suspension in Pyridin) und 0.74 g (4.16 mmol + 10 %) CDI. Das Rohprodukt wird durch Urnfallen aus Methanol in Ether und zweimal aus Methanol in 0.2-N HCI von niedermolekularen Bestandteilen gereinigt (DCReinheitskontrolle mit Dich1ormethan:Aceton:Triethylamin 8: 1:1, Detektion UV-Loschung und Iod-Dampf). WeiDes Pulver, loslich in Methanol, Alkali, DMSO; unloslich in Wasser und Ether. Ausb. 0.8 g. - [a]%=
+6.50 (c = 1, Methanol). - Quantitative UV-Spektroskopie: Eichgerade
= 259 nm. D-Norephedringehalt von
D-Norephedrin in Methanol, La,,,
Polymer 8: 24.4 Gewichtsprozente, d. h. es haben 50.5 % der Carboxylgruppen im Eudragits L 100 reagiert (n = 0.98).
Arch. Pharrn. (Weinheim) 321,277-279 (1988)
Herrn Dr. K. Lehmann, Rohm GrnbH Darmstadt, danken wir fur die
Uberlassung von Eudragits L 100.
Literatur
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2
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5
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8
9
10
11
12
13
Teil der Dissertation G. Kallmeyer, Tiibingen 1987, Ref. H. J. Roth.
H. Ringsdorf, J. Polym. Sci. Polym. Symp. 51, 135 (1975).
H. G. Batz, Adv. Polym. Sci. 23, 25 (1975).
L. Gros, H. Ringsdorfund H. Schupp, Angew. Chem. 93,3 11 (1975).
R. Duncan und J. Kopecek, Adv. Polym. Sci. 57, 51 (1984).
H. J. Roth und G . Kallmeyer, Arch. Pharm. (Weinheim), vorstehend.
N. Grubhofer und L. Schleith, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 296,
262 (1954).
G. Blaschke, W. Broker und W. Fraenkel, Angew. Chem. 98, 808
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B.-Z. Weiner, M.TahanundA.Zilkha,J.Med.Chem. 15,410(1975).
L. Moroder, A. Hallett, E. Wiinsch, 0. Keller und G. Wersin, HoppeSeyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976).
H. A. Staab und A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, 1284 (1962).
B. Pfeifer, Dissertation Universitat Tubingen 1986, Ref. H. J. Roth.
G. Seidel, Dissertation Universitat Bonn 1981, Ref. H. J. Roth.
[Ph 3951
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