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Quantitative Debromierung des Benzodiazepins Metaclazepapam durch H2Raney-Ni unter milden Bedingungen.

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Debromierung von Metaclazepam
23 1
Quantitative Debromierung des Benzodiazepins Metaclazepam*’
durch Hz/Raney-Ni unter milden Bedingungen’.’
Herbert Oelschlager* und Moustafa M. Ellaithy
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat, Georg-Voigt-StraOe 14, D-6000 Frankfurt a. M.
Eingegangen am 19. August 1987
Metaclazepam (1) wird durch H,/PtO, an der C=N-Doppelbindung hydrogenisiert und an C-7 debromiert. Mit Raney-Ni bleibt dagegen die
Irninstruktur intakt, wahrend C-7 ebenfalls debromiert wird. DieseReaktionen werden mit dem elektrochemischen Verhalten von 1 (DME, CPE)
und dem von Brotizolam ( 5 ) verglichen.
Vor kurzem erschien in der Schweiz als neues Benzodiazepin Metaclazepam (1) unter dem Warenzeichen Talk@ auf dem Markt, das nicht die
fur die iiberwiegende Mehrzahl der 1,4-Benzodiazepine typische Laktamstruktur im Heterocyclus aufweist. Pharmakologische Untersuchungen
ergaben, daO die Substanz geringere Nebenwirkungen auf das HerzKreislauf- und das Atmungssystem ausubt als Diazepam und BromazePam. AuOerdem sind die zentral-muskelrelaxierenden Wirkungen geringer
als bei diesen beiden Verbindungen’).
Im Biotransformationsschema von 1 fallt auf, daO bei praktisch allen
bedeutsamen Metaboliten die Methylengruppe der Seitenkette am C-2 erhalten geblieben ist. Sie schutzt augenscheinlich das C-2 des Heterocyclus
weitgehend vor metabolischem Angriff. Demzufolge wird im Gesamtspektrum der Metabolite nur eine sehr geringe Menge der 2-0x0-Verbindung, also des korrespondierenden Lactams, beobachtet2).Hauptmetabolit im Urin ist das N,O-Bisdesmethyl-Metaclazepam.
Im Zuge unserer elektrochemischen Studien an Tranquilizern vom Typ
der 1,4- und 2,3-Benzodiazepine haben wir auch das elektrochemische
Verhalten von 1 untersucht und konnten rnit Hilfe der differentiellen Pulspolarographie (DPP) eine empfindliche Methode zur Bestimmung von
Metaclazepam in den Talk-Tabletten zu 5 und 10 mg ausarbeiten (Content-Uniformity-Test USP XXI)3).Die Nachweisgrenze bei der D P P liegt
fur 1 bei 5 x lo-’ mol/L. Die relative Standardabweichung bei der Analyse der 5 mg-Tabletten betragt 1.66 % und bei den 10 mg-Tabletten
1.68 96.
Wie wir weiter fanden, wird 1 an der DME in Britton-Robinson-Puffern vom pH-Wert 2- 1 1 in einer Stufe unter Verbrauch von 2 e und 2 H@reduziert.Zum Beweis fur den ReYH3 /CH2-O-CH3
Br
6”‘
4
Abb. 1: Mechanismus der polarographischen Reduktion von 1 (DME)
*)
**)
Hersteller in der Bundesrepublik Deutschland: Kali-Chemie Pharma,
Hannover.
Herrn Prof. Dr. J. Yoke, J . Heyrovsky-Institut fur Physikalische Chemie und Elektrochemie der Tschechoslowakischen Akademie der Wissenschaften, Prag, anlaRlich seines 60. Geburtstages in Freundschaft
gewidmet.
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,231-233 (1988)
Quantitative Debromination of the Benzodiazepine Metaclazepam over
HJRanev-Ni under Mild Conditions
Over PtO, metaclazepam (1) is hydrogenated at the C=N-double bond
and debrominated at C-7. On the other hand, Raney-Ni also debrominates C-7 but does not attack the imine moiety. These reactions of 1 are
compared with its behaviour under the conditions of electrochemical reduction (DME, CPE) and with that of brotizolam (5).
duktionsmechanismus (s. Abb. 1) benotigten wir das 4,5-Dihydroderivat 4 von 1, das polarographisch inaktiv sein muljte.
Wir hatten 4 bereits durch elektrochemische Reduktion
(CPE) bei -1.2 V in einem Acetatpuffer vom pH 4.0 in 70 %
Ausbeute d. Th. erhalten3! Es zeigte den Schmp. 227-229O,
entsprach in seinen spektroskopischen Daten der Formel
und verbrauchte an der D M E keine Elektronen. Als wir nun
dasselbe Derivat durch katalytische Hydrierung mit PtO,
bzw. Raney-Ni in EtOH unter Atmospharendruck synthetisieren wollten, beobachteten wir uber Pt einen stark erhohten
Wasserstoffverbrauch, der mehr als das Doppelte des berechneten H,-Volumens betrug. Im Filtrat vom Katalysator
lief3 sich rnit Agf Halogenid nachweisen. Das Rohprodukt
zeigte in der DC mehrere Flecken und war in einem Acetatpuffer vom pH 4.0 an der D M E nicht mehr reduzierbar. Dieser Befund stimmt grundsatzlich rnit fruheren Beobachtungen von Oelschlager und Volke4’uberein, die Diazepam mit
H,/PtO, zu seiner 4,5-Dihydroverbindung reduzieren konnten und dabei eine geringfugige Chlorabspaltung von ca. 5 %
d. Th. beobachteten. Auljerdem hatten wir seinerzeit festgestellt, dalj die -N=CR-Doppelbindung des Diazepam unter
milden Bedingungen nicht rnit Raney-Ni hydriert werden
konnte. Als wir jetzt einen entsprechenden Versuch mit Metaclazepam wiederholten, trat eine kontinuierliche Wasserstoffaufnahme ein. Unter Atmospharendruck kam die Hydrierung bei 20 “C nach einem Verbrauch von 1 mol Hz in
ca. 4 h zum Stillstand. Im Katalysatorfiltrat entstand rnit
Ag’ ein gelblicher Niederschlag, der sich auf Zusatz von
verd. Ammoniak nur teilweise aufloste. Somit muljten bei der
Hydrierung uber Raney-Ni trotz der milden Bedingungen sowohl das Bromatom in Position 7 als auch das Chloratom in
2’-Stellung in unbekannter Menge hydrogenolysiert worden
sein. Nach dem Abdampfen des Losungsmittels hinterblieb
ein gelbliches 01, das durch prap. Dickschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. Von mitgeschleppter Essigsaure wurde es durch Versetzen rnit 0.1 N-NaOH und
Extrahieren rnit Ether befreit. Das gelbe 012 war dc einheitlich und zeigte als M ” m/z = 314 und m/z = 316 (rel. Int.
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, 0-6940 Weinheim. 1988 036s-6233l88l0404-0231
8 02.SOlO
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Oelschlager und Ellaithy
3: I). Damit war bewiesen, daI3 das Bromatom wahrend der
katalytischen Hydrierung quantitativ abgespalten, dagegen
das Chloratom in diesem Hauptprodukt nicht entfernt worden ist. Nach dem IR-Spektrum wurde die -N=CR-Doppelbindung (4,5)nicht hydrogenisiert. Daher erwies sich 2 bei
der polarographischen Analyse als aktiv. 2 verbrauchte an
der DME in Britton-Robinson-Puffern vom pH-Wert
2.0- 12.0 2 e und 2 H ‘(s. Abb. 2). Die CPE in einem Acetatpuffer (pH 4.0) benotigte ebenfalls 2 e und 2 H ? Der Fortgang der Elektrolyse, die fur 250 mg (0.8 mmol) 2.5-3 h
dauerte, lie0 sich gut durch die Entfarbung der ursprunglich
gelben Losung verfolgen. Die Aufarbeitung des Katholyten
ergab ein farbloses 0 1 3, das nach Reinigung durch prap.
Dickschichtchromatographie und Befreiung von begleitender Essigsaure als M+’
m/z = 3 16 und m/z = 3 18 zeigte, wobei das Chlorisotopen-Verhaltnis 3: 1 gewahrt blieb. Im IRSpektrum von 3 war die charakteristische -N=CR-Frequenz von 2 bei 1600cm-’ verschwunden, dafur trat die
N-H-Valenzschwingung bei 3400 cm-’ auf.
Der Erkenntniswert vorliegender Studie liegt darin, daI3
unter milden Bedingungen einerseits die katalytische Hydrierung von 1 mit PtO, bzw. Raney-Ni mit der elektrochemischen Reduktion andererseits verglichen werden kann (vgl.
Abb. 3). Wahrend uber die Effekte der verschiedenen Kata~ H ~ 1 2 . 0 ,10,0 ,8,0
/f.O,
,4,0
2,O
lysatoren bei der heterogenen Hydrierung sehr umfangreiches empirisches Material vorliegt, ist dagegen die elektrochemische Enthalogenierung aromatischer Verbindungen
mehr vom physikalisch-chemischen als vom praparativ-chemischen Standpunkt untersucht worden. Der Literatur ist zu
entnehmen, dal3 die Ca,,i-Br-Bindung an Quecksilber hydrogenolysiert wird. So erhalt man aus Brombenzol 100 %
d. Th. Benzol, aus 2-Brompyridin 60 % d. Th. Pyridin, und
10-Brom-9-methylphenanthren liefert 9-Methylphenanthren
I(-1.8 V vs Ag/AgI/DMF), DMF/NaCIO,]’). AuI3erdem
wird die Reduktion einer C-Hal-Bindung meistens begleitet
von Dimerisierung bzw. Cyclisierung, die auf einen radikalischen Mechanismus zuruckzufuhren sind. Am Beispiel des
Metaclazepam zeigte sich aber, daI3 die C ,,i-Br-Bindung
auch aufierordentlich stabil sein kann, wahrend wir umge-d,sv
kehrt bei einem anderen Benzodiazepin (Brotizolam, 5) fan-l,lv
-o,9v -o,7v -o,6v
den, daI3 das Bromatom unter den Bedingungen der polaroAbb. 2: Polarographisches Verhalten von 2 (l.lP4M) in Britton-Robingraphischen Reduktion auch (DME, Acetatpuffer pH 4)
son-Puffern von verschiedenen pH (10 % DMF)
quantitativ zu 6 eliminiert werden kann? Ferner haben unse-
,
a:‘“’
yH3
Pt02/H2,
I
CPE
Br
6”‘
4
6”‘
\
CH2-O-CH,
>
C-NH
6”‘
1
verunreinigt
Ni/H2
yH3
CH2-0-CH3
a;::[
/
fH3
/
CH2-0-CH,
DME
%F-
6”‘
6”‘
6”‘
6”’
3
6
Abb. 3: Elektrochemische Reduktion und katalytische Hydrierung von 1
und 5
2
5
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,231-233 (1988)
233
Debromierung von Metaclazepam
re Versuche mit 1 und Raney-Ni uberraschenderweise gezeigt, da13 fur die Debromierung von l kein Zusatz von Alkali erforderlich ist, wie dies Kammerer, Horner und Beck”
empfohlen haben. Vermutlich dienen bei der Dehalogenierung von 1 die beiden Stickstoffatome seines Heterocyclus
als Akzeptoren fur den gebildeten Halogenwasserstoff.
Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Bonn-Bad Godesberg, und dem Fonds der Chemischen Industrie, Frankfurt a. M., fur
finanzielle Unterstutzung; M. M. Ellaithy, Univ. of Cairo, dankt der Alexander von Humboldt-Stiftung fur ein zweijahriges Forschungsstipendium
im Institut fur Pharmaz. Chemie der Universitat Frankfurt am Main.
2. Controlled Potential Elctrolysis (CPE) von 2
Zu 250 mg (0.8 mmol) 2 in 10 ml EtOH wurden 15 ml eines 1 M-Acetatpuffers (pH 4.0) hinzugefiigt. Die Losung wurde bei -1.2 V vs/AgCl elektrolysiert. Nach ca. 2 h warder Strom auf < 1 mA abgefallen. Der Katholyt wurde zur Trockene eingedampft, rnit Ethanol extrahiert und filtriert.
Das konzentrierte ethanolische Filtrat wurde durch Dickschichtchromatographie (s. 1.) gereinigt. Nach Reinigung uber das Na-Salz fie1 5-(2Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-(methoxymethyl)-I methyl- 1H- 1,4benzodiazepin (3) olig an und war dc einheitlich. Ausbeute 60 % d. Th.
C,,H,,CIN,O (316.8) Ber. C 68.2 H 6.68 CI 11.2 N 8.8 0 5.1 Gef.
C 68.0 H 6.70 C1 10.8 N 8.6 0 4.9.
3. DC Polarogruphie
Beschreibung der Versuche
1 . Kutalytische Hydrierung von 1 mit H,lRuney-Ni
300 mg (0.76 mmol) 1 wurden in 30 ml EtOH gelost und der Losung eine
Suspension von 300 mg Raney-Ni (feucht gewogen) in 20 ml EtOH zugefiigt. Die Hydrierung wurde bei Raumtemp. unter Normaldruck durchgefuhrt. Die Aufnahme von 0.76 mmol H, dauerte 5 h. Danach wurde vom
Katalysator abfiltriert und das Losungsmittel abgedampft. Von wenig unverandertem Ausgangsmaterial wurde der Ruckstand durch Dickschichtchromatographie getrennt (Kieselgel 6 0 F254,2 mm Dicke); FlieDmittel:
Toluol/Methanol/Essigsaure (8 + 2 + 1) und das erhaltene gelbe bl
durch Behandeln mit 0.1 N-NaOH und Extraktion mit Ether von mitgeschleppter Essigsaure befreit.
l-methylAusb. 56 % 5-(2-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxymethyl)lH-1,4-benzodiazepin (2) als gelbes bl, das dc einheitlich war.
C,,H,,CIN,O (314.8) Ber. C68.6 H6.08 CI11.3 N 8 . 9 0 5 . 1 Gef.
C 68.5 H 6.05 CI 11.1 N 8.8 0 5.0. - MS (70 eV): m/z 316 (7 % M+*),
314 (20 % M+.), 279 (36), 269 (100).
Arch. Pharm. (Weinheim)321,231-233 (1988)
Die DCP-Untersuchungen wurden mit einem Polarecord E 261, Fa. Metrohm, Herisau/Schweiz, durchgefiihrt. Wir benutzten ein 2-Elektrodensystem (DME als Arbeitselektrode und eine Ag/AgCl-Elektrode als Referenzelektrode).
Literatur
G. Buschmann, U. G. Kuhl und 0. Rohte, Arzneim.-Forsch. 35, 1643
(1985).
F. Borchers, G. Achtert, H. J. Hausleiter und H. Zeugner, Eur. J. Drug
Metab. Pharmacokinet. 9. 325 (1984).
H. Oelschlager und M. M. Ellaithy, Arch. Pharm. (Weinheim)320,711
(1987).
H. Oelschlager, J. Volke und H. Hoffmann, Collect. Czech. Chem.
Commun. 31, 1264 (1966).
J. Bracht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.
Aufl., Bd. 4/ld, S . 623, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981.
H. Oelschlager, J. Volke und I. Fedai, Arch. Pharm. (Weinheim) 320,
761 (1987).
H. Kammerer, L. Horner und H. Beck, Chem. Ber. 91, 1376 (1958).
[Ph 3801
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